2024年欧洲先天性和遗传性疾病参考网关于新生儿坏死性小肠结肠炎手术方面的循证指南解读

2024年欧洲先天性和遗传性疾病参考网关于新生儿坏死性小肠结肠炎手术方面的循证指南解读【摘要】新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC）是一种严重的肠道疾病，主要影响早产儿，具有高发病率、高病死率等特点。为回答NEC患儿手术治疗和临床管理方面的问题，2024年欧洲先天性和遗传性疾病参考网发布了最新的NEC手术管理循证指南。该指南从手术指征、腹腔引流、手术方式等6个临床模块，提出7项推荐意见和3项良好实践声明，为临床团队对早产儿NEC进行外科治疗和管理提供决策依据。本文对该指南展开解读，为国内医疗团队提供重要参考。【关键词】小肠结肠炎，坏死性；新生儿；手术治疗；早产儿；指南新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizingenteroco⁃litis，NEC）是一种累及回肠和（或）结肠的肠管坏死性炎症，主要影响早产儿，尤其是极低出生体重（＜1500g）的婴儿[1]。NEC不仅具有高发病率和高病死率，患儿还容易伴发神经发育异常和肠衰竭[2⁃4]。因此，防治NEC对提高新生儿存活率和生存质量有重大意义。最近，欧洲先天性和遗传性疾病参考网（EuropeanReferenceNetworkforInheritedandCongenitalAnomalies，ERNICA）发布了最新的NEC治疗循证指南（以下简称“指南”）[5]。该指南由欧洲多个临床中心与患者代表合作制订，采用证据推荐分级的评估、制订与评价（gradingofrecommen⁃dations，assessment，developmentandevaluations，GRADE）方法，共提出7项推荐意见和3项良好实践声明，涵盖了手术指征、腹腔引流、手术技术、广泛性NEC的处理、肠内喂养以及早产儿NEC的神经发育结局等方面的内容。相较于具有明确证据分级的推荐意见，良好实践声明是基于间接证据的指导性声明，无证据分级[6]。现结合我国实际情况对该指南展开解读，比较该指南与我国现状的差异，为国内临床应用提供参考[5]。一、手术指征推荐意见1：固定肠袢不是绝对手术指征，应结合其他临床因素综合评估（证据等级：极低；推荐等级：弱）。目前，我国《新生儿坏死性小肠结肠炎临床诊疗指南（2020）》[7]和《新生儿坏死性小肠结肠炎外科手术治疗专家共识》[8]均认为肠穿孔为NEC的绝对手术指征，而固定肠袢是指在短期连续X线检查中孤立扩张的肠袢位置固定时间超过24h的病理征象，被视为NEC的相对手术指征。一项关于38例NEC患儿固定肠袢患病率的回顾性研究探讨了其与是否采取手术治疗和死亡率的关系，结果发现有无固定肠袢患儿之间差异没有统计学意义，并且证据质量评为“非常低”[9]。现有证据表明手术治疗和保守治疗疗效相似，但考虑到手术造成的创伤和副作用更大，指南的专家组认为保守治疗更为合适[5]。现临床中将门静脉积气或治疗期间病情恶化作为手术指征，但尚无符合随机对照研究标准的研究。由于临床经验差异并且缺少高质量证据支持，指南暂时无法提出明确建议。手术指征的判断仍将是NEC治疗中临床研究的热点和争议。二、腹腔引流或剖腹手术推荐意见2：在治疗NEC导致的肠穿孔时，治疗中心可根据自身经验和偏好选择开腹手术或腹腔引流术作为初始治疗方法（证据等级：低；推荐等级：弱）。推荐意见3：在患儿不耐受或不宜手术的情况下，可以采用腹腔引流术作为过渡性治疗手段。如果首先选择腹腔引流术，需要充分告知家属，患儿病情无法缓解或加重，后续需要进一步手术治疗（证据等级：低；推荐等级：弱）。良好实践声明1：由于选择腹腔引流后，多数患儿仍需进行开腹手术，此时必须咨询新生儿外科专科医生，并及时将患儿转移到更专业的临床治疗中心进一步救治。两项随机对照试验纳入212例样本，研究结果显示剖腹手术可能降低病死率，但差异无统计学意义；在并发症和神经发育结局方面，两者差异无统计学意义[10⁃11]。但由于两项研究存在选择偏倚和结果精确度不足的问题，病死率相关证据等级被评为“低”，其他结局证据评级则为“中等”[10⁃11]。在患儿生存率方面，选择腹腔引流或开腹手术作为初始治疗方法似乎疗效相当，而一项由于同时包括NEC与自发性肠穿孔患儿而被排除的研究也表明两者差异无统计学意义[12]。尽管如此，相较于开腹手术，腹腔引流术具有创伤小、可以快速减压、避免部分患儿全身麻醉风险等优势，但多数患儿后续仍需要进行开腹手术。该指南并未纳入针对腹腔引流作为过渡性治疗手段的相关研究，但两者在死亡率方面差异无统计学意义可以支持选择腹腔引流作为过渡性治疗的方案，尤其适用于治疗中心缺乏新生儿外科的情况。对于新生儿外科专业医疗团队，则需要结合治疗中心的经验实施个体化治疗方案。另外，该指南强调必须向患儿家属充分沟通腹腔引流术有较高的二次手术风险。值得注意的是，现有临床研究只基于影像学指征进行讨论，对临床和（或）生化指标恶化患儿的治疗选择仍缺乏相关证据。三、手术方式推荐意见4：对于病情稳定且残余肠管血运良好的患儿，尤其是存在短肠综合征风险者，可以考虑一期肠吻合术（证据等级：极低；推荐等级：弱）。有4项共239例样本的研究表明，NEC肠切除后行肠造口术与一期肠吻合术在死亡率和NEC复发率方面的差异无统计学意义，但肠造口组患儿在6~13岁智力发育评分显著降低[13⁃16]。一期肠吻合术可有效规避与肠造口术二期还纳相关的不良事件和重复麻醉风险，减少住院时间。术式的选择需在剖腹探查中根据患儿状态、肠管活力、感染程度及切除范围综合评估决定，同时手术团队的经验也是影响决策的重要因素。部分NEC患儿不适合一期肠吻合术，但如果患儿病情稳定且残余肠管血运良好，尤其是短肠综合征风险高的情况下，一期肠吻合术非常有价值（如果可行）。四、广泛性NEC良好实践声明2：治疗团队不应仅仅依靠剩余肠管长度决定继续手术治疗或姑息处理，需要综合评估所有临床因素。目前缺乏相关研究资料可供分析，指南的专家组难以根据肠管受累程度明确终止治疗的时机[5]。对于广泛型（累及全肠或近全肠）和剩余肠管长度＜30cm的病例[17⁃19]，需要考虑相关伦理问题。目前仍不明确剩余肠管长度与患儿预后之间的相关性，但越来越多的研究证明，剩余肠管长度＜30cm的患儿多数可以摆脱肠外营养，NEC患儿比其他原因导致的短肠综合征患儿具有更强的肠适应能力[20]。因此，指南建议，剩余肠管长度不能单独作为决定是否继续治疗的因素[5]。五、肠内营养推荐意见5：对于术后没有出现疾病活跃进展状态或肠梗阻的患儿，建议7d内开始肠内营养（证据等级：极低；推荐等级：弱）。我国提倡NEC患儿术后尽早开始肠内营养以促进肠道适应[21]，但目前对于NEC术后早期恢复肠内营养的时间没有统一标准。有学者认为，当患儿胃肠减压无胆汁、腹部柔软且不再呕吐时，应恢复肠内营养[22]。该指南建议术后疾病无进展或出现肠梗阻等并发症的患儿，7d内恢复肠内营养[5]。我国指南建议首选人乳，其次为标准配方奶，并根据患儿耐受性、喂养速度采取个体化方案进行积极加量喂养[7]。包含187例病例的2项研究发现，早期恢复肠内营养与延后恢复的两组患儿在病死率、复发率或狭窄方面差异没有统计学意义，但是早期肠内营养可以减少患儿对肠外营养的依赖并且缩短住院时间[23⁃24]。指南专家组认为早期肠内营养可促进肠管发育，改善喂养困难，节省住院成本等[25⁃27]。指南建议，在保证安全性的情况下，推广早期肠内营养可以让更多患儿受益，提高医疗可及性和公平性[5]。六、神经发育结局推荐意见6：超低出生体重（＜1000g）和（或）手术干预可能增加患儿神经发育障碍和生活质量受损的风险，在评估神经发育预后时需要考虑这些因素（证据等级：低；推荐等级：强）。推荐意见7：向患儿家属提供早产儿NEC手术等治疗决策咨询时，应提供神经发育预后等相关信息（证据等级：低；推荐等级：强）。良好实践声明3：指南专家组建议密切随访患儿的神经发育情况。有6项研究将手术治疗的NEC患儿与内科治疗的NEC患儿以及无NEC病史的早产儿进行对照分析，并对出生体重＜750g的患儿进行亚组分析，结果显示手术组患儿在18~24月龄时智力与运动发育测试中得分更低，学龄期认知功能也相对落后；其中，出生体重＜750g且术后存活的患儿出现中重度神经发育障碍的风险更高；但手术组NEC与内科治疗组患儿之间的差异尚不明确[28⁃32]。尽管目前证据混杂因素校正不足导致质量较低，该指南专家组仍建议向患儿家属提供神经发育预后信息。由于个人经历、文化、社会、宗教等因素的影响，家属和医生对神经发育结局重视程度因人而异，所以专家组并未根据神经发育预后因素提供临床建议，而强调在医患沟通中重视该因素。综上所述，该指南针对手术指征、腹腔引流、手术方式等6个临床模块，提出的7项推荐意见和3项良好实践声明填补了我国指南关于医患共同决策与患儿远期神经发育预后的空白，可为国内临床团队制定治疗决策提供参考，对提高NEC早产儿外科治疗及管理水平具有重要意义。该指南也存在相对局限性，整体证据质量偏低，仅聚焦于外科治疗，缺少详细喂养指导，在临床实践应用中需结合我国诊疗指南与实际情况合理参考，审慎实施。参考文献[1]HorbarJD,CarpenterJH,BadgerGJ,etal.Mortalityandneonatalmorbidityamonginfants501to1500gramsfrom2000to2009[J].Pediatrics,2012,129(6):1019-1026.DOI:10.1542/peds.2011-3028.[2]HolmanRC,StollBJ,CurnsAT,etal.NecrotisingenterocolitishospitalisationsamongneonatesintheUnitedStates[J].PaediatrPerinatEpidemiol,2006,20(6):498-506.DOI:10.1111/j.1365-3016.2006.00756.x.[3]SchulzkeSM,DeshpandeGC,PatoleSK.Neurodevelopmentaloutcomesofverylow-birth-weightinfantswithnecrotizingenterocolitis:asystematicreviewofobservationalstudies[J].ArchPediatrAdolescMed,2007,161(6):583-590.DOI:10.1001/archpedi.161.6.583.[4]SquiresRH,DugganC,TeitelbaumDH,etal.Naturalhistoryofpediatricintestinalfailure:initialreportfromthePediatricIntestinalFailureConsortium[J].JPediatr,2012,161(4):723-728.DOI:10.1016/j.jpeds.2012.03.062.[5]HulscherJ,IrvineW,ConfortiA,etal.EuropeanReferenceNetworkforInheritedandCongenitalAnomaliesevidence-basedguidelineonsurgicalaspectsofnecrotizingenterocolitisinprematureneonates[J].Neonatology,2025,122(3):376-384.DOI:10.1159/000542540.[6]陈耀龙，罗旭飞，王吉耀,等.如何区分临床实践指南与专家共识[J].协和医学杂志,2019,10(4):403-408.DOI:10.3969/j.issn.1674-9081.2019.04.018.ChenYL,LuoXF,WangJY,etal.Howtodistinguishbetweenclinicalpracticeguidelinesandexpertconsensus[J].MedJPekingUnionMedCollHosp,2019,10(4):403-408.DOI:10.3969/j.issn.1674-9081.2019.04.018.[7]中国医师协会新生儿科医师分会循证专业委员会.新生儿坏死性小肠结肠炎临床诊疗指南(2020)[J].中国当代儿科杂志,2021,23(1):1-11.DOI:10.7499/j.issn.1008-8830.2011145.Evidence-BasedMedicineGroup.Clinicalguidelinesforthediagnosisandtreatmentofneonatalnecrotizingenterocolitis(2020)[J].ChinJContempPediatr,2021,23(1):1-11.DOI:10.7499/j.issn.1008-8830.2011145.[8]中华医学会小儿外科分会新生儿外科学组.新生儿坏死性小肠结肠炎外科手术治疗专家共识[J].中华小儿外科杂志,2016,37(10):724-728.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2016.10.002.Groupofneonatalsurgery,pediatricsurgerybranchofChineseMedicalAssociation.Expertconsensusonsurgicaltreatmentofneonatalnecrotizingenterocolitis[J].ChinJPediatrSurg,2016,37(10):724-728.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2016.10.002.[9]MullerA,SchurinkM,BosAF,etal.Clinicalimportanceofafixedbowelloopinthetreatmentofnecrotizingenterocolitis[J].Neonatology,2014,105(1):33-38.DOI:10.1159/000355064.[10]BlakelyML,TysonJE,LallyKP,etal.Initiallaparotomyversusperitonealdrainageinextremelylowbirthweightinfantswithsurgicalnecrotizingenterocolitisorisolatedintestinalperforation:amulticenterrandomizedclinicaltrial[J].AnnSurg,2021,274(4):e370-e380.DOI:10.1097/SLA.0000000000005099.[11]MossRL,DimmittRA,BarnhartDC,etal.Laparotomyversusperitonealdrainagefornecrotizingenterocolitisandperforation[J].NEnglJMed,2006,354(21):2225-2234.DOI:10.1056/nejmoa054605.[12]ReesCM,EatonS,KielyEM,etal.PeritonealdrainageorlaparotomyforneonatalbowelperforationArandomizedcontrolledtrial[J].AnnSurg,2008,248(1):44-51.DOI:10.1097/SLA.0b013e318176bf81.[13]HallNJ,CurryJ,DrakeDP,etal.Resectionandprimaryanastomosisisavalidsurgicaloptionforinfantswithnecrotizingenterocolitiswhoweighlessthan1000g[J].ArchSurg,2005,140(12):1149-1151.DOI:10.1001/archsurg.140.12.1149.[14]HofmanFN,BaxNM,vanderZeeDC,etal.Surgeryfornecrotisingenterocolitis:primaryanastomosisorenterostomy[J].PediatrSurgInt,2004,20(7):481-483.DOI:10.1007/s00383-004-1207-6.[15]KarilaK,AnttilaA,IberT,etal.OutcomesofsurgeryfornecrotizingenterocolitisandspontaneousintestinalperforationinFinlandduring1986-2014[J].JPediatrSurg,2018,53(10):1928-1932.DOI:10.1016/j.jpedsurg.2018.07.020.[16]TaBD,RozeE,vanBraeckelKN,etal.Long-termneurodevelopmentalimpairmentinneonatessurgicallytreatedfornecrotizingenterocolitis:enterostomyassociatedwithaworseoutcome[J].EurJPediatrSurg,2011,21(1):58-64.DOI:10.1055/s[17]ShoS,NealMD,SperryJ,etal.Anovelscoringsystemtopredictthedevelopmentofnecrotizingenterocolitistotalisinprematureinfants[J].JPediatrSurg,2014,49(7):1053-1056.DOI:10.1016/j.jpedsurg.2013.10.023.[18]PenningtonEC,JavidPJ,SullinsV,etal.Ethicaldilemmasinthemanagementofinfantswithnecrotizingenterocolitistotalis[J].JPediatrSurg,2022,57(3):329-334.DOI:10.1016/j.jpedsurg.2021.08.026.[19]PetGC,McAdamsRM,MelzerL,etal.Attitudessurroundingthemanagementofneonateswithseverenecrotizingenterocolitis[J].JPediatr,2018,199:186-193.DOI:10.1016/j.jpeds.2018.03.074.[20]NorsaL,GouletO,AlbertiD,etal.Nutritionandintestinalrehabilitationofchildrenwithshortbowelsyndrome:apositionpaperoftheESPGHANcommitteeonnutrition.Part2:long-termfollow-uponhomeparenteralnutrition[J].JPediatrGastroenterolNutr,2023,77(2):298-314.DOI:10.1097/MPG.0000000000003850.[21]赖登明，金静宜，钭金法.新生儿坏死性小肠结肠炎手术后的营养管理[J].中国实用儿科杂志,2024,39(5):325-330.DOI:10.19538/j.ek2024050602.LaiDM,JinJY,TouJF.Nutritionalmanagementaftersurgeryforneonatalnecrotizingenterocolitis[J].ChinJPractPediatr,2024,39(5):325-330.DOI:10.19538/j.ek2024050602.[22]ChannabasappaN,GirouardS,NguyenV,etal.Enteralnutritioninpediatricshort-bowelsyndrome[J].NutClinPrac,2020,35(5):848-854.DOI:10.1002/ncp.10565.[23]BohnhorstB,MüllerS,DördelmannM,etal.Earlyfeedingafternecrotizingenterocolitisinpreterminfants[J].JPediatr,2003,143(4):484-487.DOI:10.1067/S0022-3476(03)00443-8.[24]BurdallO,AllinB,FordK,etal.Associationbetweentimingofre-introductionofenteralfeedingandshort-termoutcomesfollowinglaparotomyfornecrotisingenterocolitis[J].JPediatrSurg,2022,57(7):1331-1335.DOI:10.1016/j.jpedsurg.2021.09.006.[25]BarrettM,DemehriFR,TeitelbaumDH.Intestine,immunity,andparenteralnutritioninaneraofpreferredenteralfeeding[J].CurrOpinClinNutrMetabCare,2015,18(5):496-500.DOI:10.1097/MCO.0000000000000208.[26]AlFalehK,AnabreesJ.Probioticsforpreventionofnecrotizingenterocolitisinpreterminfants[J].CochraneDatabaseSystRev,2014,10(4):CD005496.DOI:10.1002/14651858.cd005496.pub4.[27]HopkinsJ,CermakSA,MerrittRJ.Oralfeedingdifficultiesinchildrenwithshortbowelsyndrome:anarrativereview[J].NutClinPrac,2018,33(1):99-106.DOI:10.1177/0884533617707493.[28]AllendorfA,DewitzR,WeberJ,etal.Necro