CN119451942A 用于制备双胍盐和三嗪的方法 （安道麦阿甘有限公司）

2024.12.30PCT/IL2023/0506752023.06.29WO2024/003913EN2024.01.04一种用于制备具有式(I)的双胍化合物和具自独立地是氢或可选取代的C1_C4烷基，其中可2_2是CH2所述方法包括使1氰基胍与具有式(II)的胺或其4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应的6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在当在的介电常数的所述极性非质子溶剂与所述不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率在8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，32a)根据前述权利要求中任一项所述的制备具有式(I)的双胍化合物或其酸加成盐的第b)将碱和具有式(III)的羧酸衍生物添加到步骤a)中获得的所述具有式(I)的双胍化11.根据权利要求9至10中任一项所述的方法，其中，所述具有式(IV)的化合物是N一[(1R,2S)2,6二甲基2,3二氢1H茚基]6[(1R)1氟乙基]1,3,5三嗪2,4二胺，2,6二甲基茚满单盐酸盐，并且所述具有式(II)的化合物是(1R,2S)1氨基2,6二甲基茚满或(1R,2S)1氨基2,6二甲基茚满单盐酸盐。具有高于12.0的介电常数的所述极性非质子溶剂与所述不可与水混溶的溶剂之间的按重45[0003]现有技术在EP1592674A1、EP2231679A1或EP3347342A1中披露了用于制备6[0011]根据EP1592674A1中在此披露的合成的具有式(IV)的化合物的这种合成显示出在具有式(I)的双胍中间体或其酸加成盐的制备[0012]在EP2231679A1中描述了现有技术中描述的额外方法。该文献提及在第一步骤环并分离这些溶剂中的每一种时也是一种操[0013]在EP3347342A1中披露了现有技术中已知的用于制备茚嗪氟草胺的第三种方体并且反应优选在140℃至148℃的温度下进行时，根据EP1592674A1的上文披露的茚嗪式(I)的双胍中间体到茚嗪氟草胺的第二步骤涉及添加相转移催化剂和作为碱的碳酸钾。[0015]本发明的第一方面是一种用于制备具有式(I)的双胍化合物或其酸加成盐的方72_2_8[0030]b)将碱和具有式(III)的羧酸衍生物添加到步骤a)中获得的具有式(I)的双胍化 成”允许包括额外的未列举的要素或步骤，这些要素或步骤不会实质上影响所考虑的组合物或方法的必要或基本和新颖的特征。9[0036]在详细阐述本发明主题之前，提供本文使用的某些术语的定义可能是有帮助乏酸性质子并且具有在25℃下测量的12或更高的介电常数的任何可与水混一个数值参数至少应该按照报告的有效数字的数量以及通过应用普通的舍入技术来解释。2_当在25℃下测量时具有高于12.0的介电常数的极性非质子溶剂和不可与水混溶的溶剂的[0061]现有技术文献EP3347342A1提到了具有式(II)的胺化合物与氰基胍在极性非质合物可以是(1R,2S)1氨基2,6二甲基茚满或(1R,2S)1氨基2,6二甲基茚满单盐酸[0063]具有式(I)的双胍或具有式(II)的胺的酸加成盐可以是例如像以下的酸的盐：氯知的任何常规方法通过具有式(II)的胺与该25℃下测量时具有高于12.0的介电常数的极性非质子溶剂和不可与水混溶的溶剂的混合物可以具有至少105℃的沸点。本发明方法中的反应的温度可以是当在25℃下测量时具有介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率可以在1:1至1:剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率可以在1:1至1:5、或1:1.5至1:3的范围电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率可以在1:1至1:5、可以将其与1氰基胍一起滴加到具有式(II)的胺和不可与水混溶的[0067]当在25℃下测量时具有高于12.0的介电常数的极性非质子溶剂可以具有高于[0068]当在25℃下测量时具有高于12.0的介电常数的极性非质子溶剂可以选自由以下[0069]当在25℃下测量时具有高于12.0的介电常数的极性非质子溶剂可以选自由以下的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率可以在1:1至的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率可以在1:1至1:5、或1:剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率可以在1:1至1:5、或1:1.5至1:3的范围子溶剂可以是N甲基吡咯烷酮。电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率可以在1:1至1:5、混合物可以具有至少105℃的沸点。不可与水混溶的溶剂可以选自由以下组成的组：邻氯于20.0的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率可以下测量时具有高于25.0的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重在当在25℃下测量时具有高于12.0的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂具有高于15.0的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率可以在1:1至1:5、或1:1.5至1:3的范围内，并且此溶剂混合物可以具有至少105℃的沸下测量时具有高于20.0的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重苯，当在25℃下测量时具有高于25.0的介电常数的极性非质子溶剂可以是N一甲基吡咯烷2[0085]b)将碱和具有式(III)的羧酸衍生物添加到步骤a)中获得的具有式(I)的双胍化3可以是(R)2氟丙酸甲酯。在本发明方法中的具有式(IV)的化合物可以是N[(1R,2S)2,6二甲基2,3二氢1H茚基]6[(1R)1氟乙基]1,3,5三嗪2,4二胺，具有式(I)的化合物可以是(1R,2S)1(双胍基)2,6二甲基茚满或(1R,2S)1(双胍基)2,6二甲基茚满单盐酸盐，并且具有式(II氨基2,6二甲基茚满或(1R,2S)1氨基2,6二甲基茚满单盐酸盐。[0090]本发明方法的步骤b)中具有式(III)的羧酸衍生物的量可以在具有式(I)的双胍[0091]步骤a)中的具有式(I)的双胍或具有式(II)的胺的酸加成盐可以是例如像以下的术人员已知的任何常规方法通过具有式(II)的胺与该[0093]本发明方法的步骤b)中碱的量可以在具有式(I)的双胍化合物的按摩尔计1至5摩[0094]本发明方法的步骤b)中碱的量可以在具有式(I)的双胍化合物的按摩尔计1至5摩物。本发明方法的步骤b)中碱的量可以在具有式(I)的双胍化合物的按摩尔计1至4摩尔的不可与水混溶的溶剂的混合物可以具有至少105℃的沸点。本发明方法的步骤a)中的反应的温度可以是当在25℃下测量时具有高于12.0的介电常数的极性非质子溶剂和不可与水高于12.0的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率可极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率可以在1:1至1:5、或1:1.5测量时具有高于12.0的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量时具有高于12.0的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的以将其一次性添加到1一氰基胍与具有式(II)的胺和步骤a)中的不可与水混溶的溶剂的混[0099]步骤a)中的当在25℃下测量时具有高于12.0的介电常数的极性非质子溶剂可以当在25℃下测量时具有高于15.0的介电常数的极性非质子溶剂可以选自由以下组成的组：25℃下测量时具有高于12.0的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的当在25℃下测量时具有高于25.0的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之测量时具有高于12.0的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量高于15.0的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率可电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率可以在1:1至1:5、有高于25.0的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率步骤a)的此反应可以在大气压或高于大气压的压高于20.0的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重量计的比率可下测量时具有高于25.0的介电常数的极性非质子溶剂与不可与水混溶的溶剂之间的按重[0107]在一个实施例中，具有式(I)的双胍化合物或其酸加成盐可以通过本领域技术人员已知的任何常规方法或通过结晶具有式(I)的双胍化合物或其酸加成盐分离，该常规方法包括但不限于过滤、用溶剂或溶剂混合物洗涤反应产物以便溶解具有式(I)的双胍化合