儿童炎症性肠病治疗研究进展

儿童炎症性肠病治疗研究进展【摘要】儿童炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）的全球负担呈上升趋势。随着诊断率提高与病例积累，传统“升阶梯”治疗在疾病持续缓解、安全性等方面的局限日益凸显。通过应用生物制剂、小分子药物或联合应用，靶向阻断一条或多条炎症信号通路，已成为儿童IBD精准、个体化管理的前沿策略，尤其适用于难治性病例或合并肠外表现的复杂表型。该文就儿童IBD的治疗进展进行综述，以期为儿童IBD的治疗提供参考。【关键词】儿童；炎症性肠病；靶向治疗；联合治疗炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一种慢性、反复发作的免疫介导的炎性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn'sdisease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）［1］。IBD确切病因尚未阐明，目前认为是遗传易感性、环境因素、免疫应答紊乱及肠道菌群异常共同作用的结果［2］。IBD常在儿童或青少年期起病，25%的患者于18岁前确诊［3］。与成人相比，儿童期起病者病情更具侵袭性、病变范围更广、病程时间更长、出现远期并发症的风险更高；但其炎性表型对早期抗炎症治疗反应较好，因而干预窗口更大［2］。本文将对儿童IBD的治疗进展进行综述，包括循证靶向治疗策略的出现、新型生物制剂的开发以及联合治疗，通过治疗优化个体方案，规范治疗及疾病监测，旨在实现IBD患儿的疾病控制，避免远期并发症的发生，提高患儿生活质量。1传统治疗方法的局限性近年来，关于儿童IBD的治疗已不断更新。传统治疗策略以“升阶梯”模式为核心，依赖5-氨基水杨酸、糖皮质激素、甲氨蝶呤或巯嘌呤类免疫抑制剂（immunosuppressant，IMM）等作为诱导与维持方法，联合营养治疗，随后序贯生物制剂治疗。但在临床治疗中，“升阶梯”治疗常常在上一种治疗无效后进行，容易延误时机。且传统方法不良反应发生率高，如长期糖皮质激素暴露可抑制生长发育轴，引起生长发育迟缓，也可能诱发骨质疏松、高血压等；巯嘌呤类药物代谢遗传多态性导致6-硫鸟嘌呤核苷酸浓度个体差异大，存在骨髓抑制、肝毒性及肿瘤发生等风险［4］。2生物制剂和小分子药物的发展生物制剂在儿童IBD治疗中越来越重要。一项荟萃分析表明，与晚期或常规治疗相比，早期使用生物制剂可显著提高临床缓解率、降低复发率，并促进黏膜愈合，尤其对于合并高危因素的IBD患儿，推荐早期使用生物制剂治疗［5］。但IBD患儿生物制剂治疗的最佳启动时机仍有待研究，重点关注疾病并发症与治疗持续至成年期的持久性问题。2.1抗肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α单抗儿童IBD最常用的生物制剂为抗TNF-α单抗，TNF-α是IBD中常见的促炎细胞因子，抗TNF-α单抗通过与其结合，抑制肠道和全身炎症反应，发挥抗炎作用。目前普遍使用且获批用于儿童IBD的单抗包括人鼠源嵌合性英夫利西单抗（infliximab，IFX）和人源性阿达木单抗（adalimumab，ADA）。目前IFX是儿童IBD较常用的治疗药物，多数IBD患儿能从中受益，可有效改善患儿相关临床症状、促进内镜下黏膜修复、降低住院率及手术率，其安全性已在多项临床研究中得到证实。但一些患儿在IFX治疗中出现失应答情况，核心分子耐药机制为抗药抗体的形成，故ADA被开发用于转换治疗。为了监测治疗的有效性，中华医学会儿科学分会消化学组发布了《儿童炎症性肠病治疗药物监测实践指南（2025）》［6］，建议在应用IFX及ADA时进行治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM），尤其是主动TDM有助于及早进行科学合理的治疗调整，提升患儿的长期临床及内镜缓解率。然而，有研究表明，大约三分之一的IBD患儿对抗TNF治疗存在原发性失应答［7］；另有20%~30%的患者出现继发性失应答，随着治疗时间延长，其失应答比率会增高［8］。英国前瞻性多中心PANTS队列研究指出，抗TNF治疗3年内失应答率为60%至68%［9］。对于儿科患者来说，发病时间早、病程持续时间长，医生须考虑生物制剂治疗的持久性。目前针对IBD已开发出多种作用于不同炎症信号通路的新型生物制剂及靶向小分子药物。然而，由于初始临床试验普遍排除儿科人群，儿童IBD领域尚缺乏大规模的疗效与安全性数据，目前通常用于儿童的为超适应证用药，但已在儿科中显示出较大的潜力。2.2抗整合素单抗2.2.1维得利珠单抗（vedolizumab，VDZ）VDZ靶向α4β7整合素，阻断其与MAdCAM-1的结合，其能抑制淋巴细胞从血管迁移到肠道黏膜，从而减少局部炎症；因其不干扰全身免疫，故系统性感染风险较低［10］。VEDOKIDS是一项儿科多中心前瞻性队列研究，纳入6个国家的17个中心共142例IBD患儿，评估VDZ在儿童IBD中的安全性、有效性以及诱导缓解的剂量。Atia等［11］报道了VEDOKIDS队列项目第14周的随访结果：42%UC或未定型IBD（undifferentiatedIBD，IBDU）患儿及32%CD患儿达到无糖皮质激素和无全肠内营养缓解。23%病例报告不良事件，较常见的为头痛、肌痛和发热，无严重不良事件。在第54周随访，完全缓解（临床缓解且CRP或红细胞沉降率正常，且无需糖皮质激素、全肠内营养或手术）率分别为CD25%、UC/IBDU47%，UC显著优于CD（OR=2.41，95%CI：1.15~5.05）［12］。安全性方面，54周内共记录197次不良事件，其中29例（21%）被判定与VDZ相关，均为轻至中度，其中头痛、肌痛、发热较常见。此研究表明VDZ在儿童IBD中具有较好的安全性和有效性，不良反应少，对于UC疗效优于CD。2.2.2依曲利珠单抗依曲利珠单抗是一种抗β7单克隆抗体，可同时靶向α4β7和αEβ7整合素。在一项纳入24例中重度CD或UC患儿的Ⅰ期随机对照试验中，给予依曲利珠单抗1.5mg/kg皮下注射，每4周一次；第8周时60%患儿出现临床应答，但CRP和粪钙卫蛋白水平未见显著变化［13］。2.3抗白介素（interleukin，IL）单抗2.3.1乌司奴单抗（ustekinumab，UST）UST是抗IL-12和IL-23的全人源化单抗［14］。一项系统综述显示，在儿童CD（基于3项研究、共96例患者）以及UC/IBDU（基于2项研究共35例患者）中，约45%的患儿在接受UST治疗第1年时实现了无糖皮质激素临床缓解［15］。有研究聚焦于UST在儿童中重度CD中的应用，第16周的临床缓解率为29%，第48周仍维持缓解的患者比例为41.2%，但尚需进一步研究以明确不同儿童CD表型中生物制剂的序贯应用策略［16-17］。2.3.2抗IL-23单抗IL-23通过Janus激酶（Januskinases，JAK）2-STAT3通路驱动Th17细胞致病性分化，上调IL-17A/IL-22的表达，破坏肠道屏障，以瑞莎珠单抗、米利奇珠单抗及古塞奇尤单抗为代表的IL-23p19抑制剂可精准阻断该通路［18］。这三种药在儿科仍处于临床试验中，目前有研究证明其对于传统治疗和生物制剂不耐受的成人患者具有显著疗效，暂未发现显著不良反应。2.4小分子药物2.4.1JAK抑制剂JAK抑制剂主要通过抑制JAKSTAT信号通路来抑制疾病的发生发展，代表药物如托法替布（tofacitinib，TOF）、乌帕替尼（upadacitinib，UPA），均具有良好的应用前景。2.4.1.1TOFTOF是一种抑制JAK1和JAK3活性的非选择性JAK抑制剂，已被证明对中重度成人UC患者和一些难治性儿童IBD患者有效［19］。Moore等［20］单中心回顾性研究纳入21例IBD患儿，均有至少应用1种生物制剂失败病史，发现第12周无糖皮质激素缓解率为33.3%；第52周维持缓解（无激素依赖）率为41.2%。未见血栓、带状疱疹或显著血脂升高等不良反应。Ledder等［21］进行国际多中心回顾性研究，纳入16个中心共101例UC患儿，75%患儿有曾应用至少2种生物制剂治疗失败病史，评估TOF疗效：第8周无糖皮质激素临床缓解率为16%，第24周为23%。2.4.1.2UPAUPA是一种可逆的小分子JAK抑制剂，对JAK1的选择性显著优于其他亚型，可下调多种参与IBD发病的促炎细胞因子，免疫调节特性更精准［19］。UPA目前已被证实对成人中重度活动期IBD以及难治性儿童CD患者有效。有研究纳入30个国际中心的100例儿童（90例UC，10例IBDU）口服UPA治疗8周，临床缓解率为62%，无激素临床缓解率为56%，粪钙卫蛋白<150μg/g率为50%，不良事件发生率为37%；常见不良反应为高脂血症、痤疮、感染［22］。Spencer等［23］研究纳入单中心的20例青少年（9例CD，10例UC，1例IBDU）口服UPA治疗12周，无激素临床缓解率为75%，CRP正常化率为80%；不良事件发生2例，为巨细胞病毒结肠炎和高胆固醇血症各1例。2.4.2鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）调节剂S1P通路在IBD中具有双重作用，既通过S1P1/S1P3受体介导淋巴细胞迁出和炎症级联反应参与疾病进展，又通过S1P2受体激活促进上皮屏障修复和血管生成；基于此通路开发的选择性S1P受体调节剂奥扎尼莫德和依曲莫德已在成人UC中证实疗效，目前在儿科领域仍处于早期探索阶段，但鉴于青少年IBD发病率的上升趋势和现有生物制剂在儿科应用的局限性，S1P调节剂作为口服小分子靶向药物在儿科IBD治疗中展现出潜在的临床应用前景［19］。3高级联合疗法（advancedcombinationtherapy，ACT）的个体化应用虽然生物制剂和小分子药物不断革新，但仍有相当比例患儿对单药治疗无效，传统的联合治疗多采用先IMM后TNF-α单抗或两者同步的策略；如IFX联合硫唑嘌呤，以调节药物代谢并减少抗药抗体生成，但难治性IBD病例逐渐增多。难治性IBD定义为符合以下至少一项标准：（1）对两种及以上不同作用机制的生物制剂及小分子靶向药物治疗失败或失应答；（2）经历过两次及以上肠切除术后CD仍复发（儿童一次及以上）；（3）患有对抗生素治疗无效的慢性回肠储袋炎；（4）存在复杂性肛周CD；（5）或伴有阻碍疾病管理的心理社会并发症［24］。IMM与抗TNF治疗“单靶点”阻断不足以覆盖IL-23/Th17、JAK-STAT等多通路交互网络，提示当前干预效果已接近该类靶向药物的作用极限，即“天花板效应”，需通过机制互补的联合方案才能突破疗效“天花板”［25］。ACT方法理念应运而生，正成为潜在治疗策略［25］。ACT定义为至少两种生物制剂或一种生物制剂与一种小分子药物的联合用药，且二者具有不同的作用机制，即靶向不同的通路［26］。3.1ACT在儿科中的研究进展ESPGHANIBDPorto协作组的研究共纳入14个中心共62例患儿（CD35例、UC27例），所有患儿均曾应用生物制剂治疗失败，其中47例（76%）对至少两种不同机制的生物制剂治疗无应答或失应答［27］。采用方案包括：抗TNF联合VDZ（30例）、抗TNF联合UST（21例）、VDZ联合UST（8例）及TOF联合生物制剂（3例）。第3、6、12个月临床缓解率分别为35%、50%和63%；其中8例（12.9%）发生严重不良事件，包括重度皮肤反应、肝酶显著升高、蜂窝织炎合并皮肤脓肿、深静脉血栓。Kellar等［28］研究纳入美国单中心30例儿童及青少年（70%UC、30%CD）应用ACT治疗难治性IBD，主要终点为首次评估（T1）时临床及生物标志物缓解；研究结果表明：T1缓解率为83%，其中UST联合TOF组缓解率为100%，UST联合UPA组缓解率为80%；末次随访43%患者仍维持ACT治疗，17%患者单药治疗，40%患者停药；不良事件2例：UST联合TOF组1例轻度白细胞减少，VDZ、TOF联合激素组1例化脓性关节炎及静脉血栓。梅天璐等［29］回顾性分析10例难治性儿童IBD进行强化、联合治疗，亦显示出程度不同的疗效，全程未发生严重不良事件。3.2ACT的局限性ACT带来患儿临床受益的同时，其伴随的免疫抑制风险要求临床医师更加关注：（1）精准遴选获益、风险比高的患者；（2）严密监测感染、血栓及肝毒性指标；（3）达成缓解后及时降级至单药维持，以实现长期安全性与疗效的最大化平衡；（4）未来需以前瞻性对照研究进一步验证不同组合的深度愈合优势及远期安全谱［27］。4儿童IBD精准治疗儿童IBD精准治疗指通过整合多组学数据，根据患儿个体特征制定个体化治疗方案，以提高疗效、减少不良反应并改善生长发育及生活质量。4.1基因组学和转录组学近年来随着下一代测序技术的发展，单基因遗传性IBD被诊断，尤其是对于2岁以内起病的极早发型IBD，分子诊断至关重要［25］。通过分子诊断指导特定基因靶向治疗，将成为未来的治疗趋势。造血干细胞移植已成为单基因IBD（如IL-10R缺陷等）的治疗方法，间充质干细胞则通过免疫调节和组织修复机制为难治性病例提供新选择。在开始巯嘌呤类药物治疗之前，建议进行NUDT15和TPMT基因检测指导能否用药和用药方案调整［6］。治疗前检测血清TREM1低水平可预测抗TNF无应答，检测IL-23高信号可指导优先选用IL-12/23或IL-23抑制剂，实现机制匹配的精准分层［30］。4.2蛋白质组学和代谢组学通过监测CRP、粪钙卫蛋白、血清淀粉样蛋白A、IL-6/IL-8等评估炎症活动度。通过蛋白质相互作用网络发现治疗靶点。通过监测胆汁酸、短链脂肪酸（丁酸盐）、色氨酸代谢物等帮助指导饮食干预［30］。4.3微生物组学粪菌移植是指向患儿胃肠道内植入健康人群粪便中的功能菌群，重建受损的肠道微生物环境，通过促进sIgA的分泌、稳定脑-肠轴以达到肠道微生态平衡。目前粪菌移植常用于中重度IBD合并复发性或难治性艰难梭菌感染的患者［31］。4.4人工智能技术人工智能通过深度学习并提取内镜、影像及组织学图像特征，在IBD的精准诊断、疾病活动度量化、治疗反应预测及手术风险评估中展现出应用潜力，未来通过构建诊疗模型将有助于推动儿童IBD精准医疗实践［32］。5总结与展望生物制剂及小分子靶向药物治疗已成为儿童IBD管理的前沿策略，能改善传统疗法失败患者的临床结局，加速临床缓解及黏膜愈合、降低手术率，提高生活质量。目前临床上有些药物属于超适应证用药，仍需大规模对照研究进一步验证其长期安全性与有效性。参考文献[1]中华医学会儿科学分会消化学组，中华医学会儿科学分会临床营养学组.儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识［J］.中华儿科杂志，2019，57（7）：501-507.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2019.07.002.[2]O'DonnellJEM，WaltersTD，BenchimolEI.Advancementsinthemanagementofpediatricinflammatoryboweldisease［J］.ExpertRevGastroenterolHepatol，2024，18（12）：815-827.DOI：10.1080/17474124.2024.2444555.[3]CorselloA，PuglieseD，BracciF，etal.Transitionofinflammatoryboweldiseasepatientsfrompediatrictoadultcare：anobservationalstudyonajoint-visitsapproach［J］.ItalJPediatr，2021，47（1）：18.DOI：10.1186/s13052-021-00977-x.[4]杨惠芳，梁展图.儿童炎症性肠病药物遗传学研究进展［J］.国际儿科学杂志，2025，52（10）：698-702.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2025.10.011.[5]UngaroRC，AggarwalS，TopalogluO，etal.Systematicreviewandmeta-analysis：efficacyandsafetyofearlybiologictreatmentinadultandpaediatricpatientswithCrohn'sdisease［J］.AlimentPharmacolTher，2020，51（9）：831-842.DOI：10.1111/apt.15685.[6]中华医学会儿科学分会消化学组，中华儿科杂志编辑委员会.儿童炎症性肠病治疗药物监测实践指南（2025）［J］.中华儿科杂志，2025，63（7）：705-713.DOI：10.3760/112140-20250326-00250.[7]vanRheenenPF，AloiM，AssaA，etal.ThemedicalmanagementofpaediatricCrohn'sdisease：anECCO-ESPGHANguidelineupdate［J］.JCrohnsColitis，2021，15（2）：jjaa161.DOI：10.1093/ecco-jcc/jjaa161.[8]deBruynJC，JacobsonK，El-MataryW，etal.Long-termoutcomesofinfliximabuseforpediatricCrohndisease：aCanadianmulticenterclinicalpracticeexperience［J］.JPediatrGastroenterolNutr，2018，66（2）：268-273.DOI：10.1097/MPG.0000000000001672.[9]ChanchlaniN，LinS，BewsheaC，etal.Mechanismsandmanagementoflossofresponsetoanti-TNFtherapyforpatientswithCrohn'sdisease：3-yeardatafromtheprospective，multicentrePANTScohortstudy［J］.LancetGastroenterolHepatol，2024，9（6）：521-538.DOI：10.1016/S2468-1253（24）00044-X.[10]VuijkSA，CammanAE，deRidderL.Considerationsinpaediatricandadolescentinflammatoryboweldisease［J］.JCrohnsColitis，2024，18（Supplement_2）：ii31-ii45.DOI：10.1093/ecco-jcc/jjae087.[11]AtiaO，Shavit-BrunschwigZ，MouldDR，etal.Outcomes，dosing，andpredictorsofvedolizumabtreatmentinchildrenwithinflammatoryboweldisease（VEDOKIDS）：aprospective，multicentrecohortstudy［J］.LancetGastroenterolHepatol，2023，8（1）：31-42.DOI：10.1016/S2468-1253（22）00307-7.[12]AtiaO，Shavit-BrunschwigZ，Lev-TzionR，etal.Maintenancetreatmentwithvedolizumabinpaediatricinflammatoryboweldisease（VEDOKIDS）：54-weekoutcomesofamulticentre，prospective，cohortstudy［J］.LancetGastroenterolHepatol，2025，10（3）：234-247.DOI：10.1016/S2468-1253（24）00319-4.[13]ZhangW，ScaloriA，FuhF，etal.Pharmacokinetics，pharmacodynamics，andsafetyofetrolizumabinchildrenwithmoderatelytoseverelyactiveulcerativecolitisorCrohn'sdisease：resultsfromaphase1randomizedtrial［J］.InflammBowelDis，2022，28（9）：1348-1356.DOI：10.1093/ibd/izab275.[14]SamantaA，SrivastavaA.Biologicsinthemanagementofpediatricinflammatoryboweldisease：whenandwhattochoose［J］.WorldJClinPediatr，2025，14（1）：100938.DOI：10.5409/wjcp.v14.i1.100938.[15]FangS，ZhangS，ZhangC，etal.Effectivenessandsafetyofustekinumabforpediatricinflammatoryboweldisease：asystematicreview［J］.PaediatrDrugs，2023，25（5）：499-513.DOI：10.1007/s40272-023-00586-7.[16]RoshJR，TurnerD，GriffithsA，etal.UstekinumabinpaediatricpatientswithmoderatelytoseverelyactiveCrohn'sdisease：pharmacokinetics，safety，andefficacyresultsfromunistar，aphase1study［J］.JCrohn'sColitis，2021，15（11）：1931-1942.DOI：10.1093/ecco-jcc/jjab089.[17]TurnerD，RoshJR，CohenSA，etal.UstekinumabinpaediatricpatientswithmoderatelytoseverelyactiveCrohn'sdisease：unistarstudylong-termextensionresults［J］.JPediatrGastroenterolNutr，2024，79（2）：315-324.DOI：10.1002/jpn3.12252.[18]PoolIA，OttenAT，KosterinkJ，etal.Interleukin-23p19inhibitorsininflammatoryboweldisease：fromcurrentinsightstofuturedirections［J］.JPersMed，2026，16（2）：119.DOI：10.3390/jpm16020119.[19]ChenY，WangY，GuoJ，etal.Small-moleculetherapiesforpediatricinflammatoryboweldisease：towardprecisionmedicine［J］.WorldJPediatr，2026，22（2）：212-224.DOI：10.1007/s12519-025-01001-6.[20]MooreH，DubesL，FusilloS，etal.Tofacitinibtherapyinchildrenandyoungadultswithpediatric-onsetmedicallyrefractoryinflammatoryboweldisease［J］.JPediatrGastroenterolNutr，2021，73（3）：e57-e62.DOI：10.1097/MPG.000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