CN119454701A 一种含西维美林的眼用制剂及其制备方法和应用 （苏州普乐康医药科技有限公司）

202310067259.72023.01.18一种含西维美林的眼用制剂及其制备方法本发明提供一种西维美林及其药学上可接受盐或立体异构体的眼用制剂及其制备方法和体异构体0.1_10份和维生素或类维生素物质0_过对老年猴和青年猴的试验结果显示对年龄具2美林或其盐或其立体异构体0.1_10份和维生素或类维9.根据权利要求7_8任一项所述的眼用制剂，其特征在于，pH值调节通过pH调节剂完13.权利要求3_12任一项所述的眼用制剂在制备预防或治疗眼部疾病的药物中的应3(1)将西维美林或其盐或其立体异构体加入部分溶剂中，混旋或再加入维生素类或类4接受盐或西维美林立体异构体的眼用制剂的制备方法光眼)患者虽然无前房角狭窄和闭塞情况，但是由于小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或[0005]老花眼是一种屈光状态，晶状体随着年龄增长逐渐丧失胆碱受体激动剂还能用于治疗比如头颈癌化疗引起的5[0009]M胆碱受体激动剂被广泛用作缩瞳和降低眼内压药物，例如毛果芸香碱作为缩瞳药被收录在中国药典和美国药典收录中。然而M胆碱受体激动剂在制备预防及治疗老花眼毛果芸香碱)的作用机制主要是通过针孔效应来治疗或改善老花眼的视近情况。然而毛果的使用说明书和专利WO2019209955显示Allergan专有的pHast技术使用了辅料硼酸、柠檬[0011]另外一款进展较快的是2022月5月兆科眼科引进的美国VisusTherapeutics公司治疗老花眼的BRIMOCHOLTMPF及CARBACHOLPF，该药物是以卡巴胆碱为活性成分的药物及[0012]还有一款进展较快的是2022月4月箕星药业引进美国LENZTherapeutics公司的[0013]西维美林已经获FDA批准治疗一种自身免疫性疾病干燥综合征，作为M3胆碱受体6[0016]本发明的眼用制剂可以仅包含西维美林(Cevimeline)活性成分、氯离子和钠离剂。动物实验结果显示西维美林滴眼液在预防或治疗老花眼的疗效和安全性方面表现优[0018]一方面，本发明公开了西维美林或其盐或其立体异构体在制备眼用制剂中的应[0019]具体地，按重量份数计，所述的眼用制剂包含西维美林或其盐或其立体异构体7[0028]优选地，按重量百份数计，所述西维美林眼用制剂中西维美林的浓度为0.1％_剂包含含量为0.1_10％w/w的西维美林或其盐或西维美[0043]优选地，所述渗透压调节剂调节西维美林滴眼液的渗透压值至260_350mOsmol/8[0057](1)将西维美林或其盐或其立体异构体加入部分溶剂中，混旋或再加入维生素类[0067](5)经微孔滤膜过滤、除菌，在A级风淋的无菌保护下进行吹灌封(Blow/Fill/9[0072](4)本发明中的西维美林眼用制剂稳定性优于目前在研老花眼药物，温度和pH值等对药物的影响小于在研老花眼药物，且本发明采用BFS灌装技术，按需灌装成单剂量包[0087]图13：制剂配方24与25给药前后年轻食蟹猴和中老年食蟹猴的晶状体变化对比[0091]以下实施例中所选用的年轻食蟹猴的年龄范围约为3_4岁，来源于防城港康路生[0098]按实施例1的操作步骤，配置2.5％西维美林滴眼液，其pH＝6.0；渗透压：[0100]按实施例1的操作步骤，配置1.25％西维美林滴眼液，其pH＝5.9；渗透压：[0104]按实施例1的操作步骤，配置1％硝酸毛果芸香碱滴眼液，pH＝5.3；渗透压：速度进行溶解每隔15min观察一次外观，观察是否溶解；待其全部溶解后测其pH以及渗透压，用pH调节剂和渗透压调节剂，调节其pH以及渗透压至设计值pH＝6.0；渗透压：[0114]向配料瓶中加入维生素B12适量，再加入部分水用旋转仪以60rpm的速度进行溶[0120]按对比例3的操作步骤，将烟酰胺代[0133]从表1可以看出，pH为5和6.5的西维美林溶液保存在5℃,25℃[0142]实验前准备：新鲜配置的滴眼剂配方1(方5组在动物给药后缩瞳效果明显，两组配方组动物的缩瞳作用最强时间点和缩瞳强度基配方4组在动物给药后缩瞳效果明显，两组配方组动物的缩瞳作用最强时间点和缩瞳强度独维生素或类维生素化合物并不能起到缩瞳效果，结合图5分析显示维生素或类维生素化单独维生素或类维生素化合物并不能引起晶状体的变化，结合图6分析显示维生素或类维[0170]以下实施例中，所选用的pH调节剂采用盐酸或氢氧化钠将滴眼剂调节至所需的[0175]参照实施例11的操作步骤，配制2.0％西维美林滴眼液，其pH＝6.0；渗透压：[0177]参照实施例11的操作步骤，配制2.25％西维美林滴眼液，其[0179]参照实施例11的操作步骤，配制2.25％西维美林滴眼液，其[0181]参照实施例11的操作步骤，配制2.25％西维美林滴眼液，其[0183]参照实施例11的操作步骤，配制2.25％西维美林滴眼液，其[0185]参照实施例11的操作步骤，配制2.25％西维美林滴眼液，其[0189]参照对比例7的操作步骤，配制1.25％西维美林滴眼液，其pH＝6.5；渗透压：[0191]参照对比例7的操作步骤，配制3％西维美林滴眼液，其pH＝6.5；渗透压：[0197]参照对比例7的操作步骤，将柠檬酸和磷酸氢二钠代替硼酸和柠檬酸钠，配置[0199]参照实施例11的操作步骤，配制4％西维美林滴眼液，其pH＝6.5；渗透压：解后使用注射用水定容至处方量，并测其pH和渗透压且记录测量值，pH＝7.1，渗透压[0208]制剂配方17_23给药前后的晶状体厚度变化对中老年猴不明显，变化约5％左[0214]制剂配方21与配方25_29给药前后的瞳孔直径变化对比结果见图12，由此图分析缩瞳时间长达8小时。不同缓冲体系对缩瞳作用有着不同的影响，选择人眼最舒适的pH[0222]制剂配方24与25给药前后年轻食蟹猴和中老年食蟹猴的晶状体变化对比结果见年猴晶状体的作用时间更长。西维美林对年轻猴和中老年猴晶状体的调节强度略有差异，药时间的所有其他眼部发现均视为与该种属的年龄和品系一致的常见背[0239]视觉电生理(ERG)：在给药前和解剖前对所有动物的双眼各进行一次暗视和明视从清醒兔子的耳中央动脉采集大约0.75组实验动物西维美林达峰时间平均值出现在第一次给药后15min；所有剂量组的系统暴露