胃癌生物标志物检测临床应用指南（2026版）解读

CLINICALAPPLICATIONGUIDELINESFORBIOMARKERTESTINGINGASTRICCANCER胃癌生物标志物检测临床应用指南2026版规范检测实践·精准指导治疗决策·提升患者获益精准诊疗生物标志物临床规范目录01概述与背景胃癌流行病学·分子分型演进·指南制定背景02遗传与诊断相关标志物遗传性胃癌·诊断辅助标志物·鉴别诊断03靶向治疗相关标志物HER2·CLDN18.2·NTRK·FGFR2·MET04免疫治疗相关标志物MSI/MMR·PD-L1·EBV·TMB·DKK105检测策略与规范标本选择·检测时机·检测流程06质量控制与总结实验室质控·临床病理沟通·总结展望01概述与背景胃癌流行病学·分子分型演进·指南制定背景与意义胃癌是全球严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一97万2022年全球新发病例数66万2022年全球死亡病例数在所有恶性肿瘤中发病率和死亡率均位居前列，严重危害全球公共卫生安全图：胃部解剖位置示意图数据来源：GLOBOCAN2022·参考文献[1]胃癌分型从组织病理学演进到分子分型TCGA分子分型（四亚型）EBV病毒感染型微卫星不稳定型（MSI）基因组稳定型染色体不稳定型ACRG分子分型（四亚型）MSS/TP53+（上皮间质转化型）MSS/TP53-MSI型MSS/EMT型（肿瘤蛋白53活跃型）两种分型系统是组织病理分型的有效补充，MSI分型患者均预后较好，且与胃癌预后相关，为胃癌的精准治疗提供了重要的分子依据。数据来源：CancerGenomeAtlasResearchGroup·AsianCancerResearchGroup·参考文献[2]指南制定的背景与意义制定背景生物标志物检测已从辅助手段发展为抗肿瘤药物治疗选择的基石，推动胃癌治疗向更精准、个体化方向发展。胃癌相关领域多学科专家联合制定本指南，通过系统检索国内外循证证据，采用GRADE法进行证据分级，并经德尔菲法达成专家共识。核心意义规范胃癌生物标志物检测临床实践，提升检测一致性；梳理HER2、CLDN18.2等分子靶向治疗及微卫星不稳定、PD-L1等免疫治疗核心标志物的检测要点；明确检测的适用人群、检测时机，规范检测方法和检测顺序等关键临床操作。指南注册号：PREPARE-2026CN1485·发表于《中华病理学杂志》2026年9月第55卷第9期GRADE证据分级与推荐强度标准证据质量分级等级描述高进一步研究非常不可能改变效应值的可信度中进一步研究可能对效应值可信度有重要影响低进一步研究很可能对效应值可信度有重要影响极低效应值可信度非常不确定推荐强度分级强度描述强推荐明确显示干预措施利大于弊（或弊大于利）弱推荐利弊不确定，或无论证据高低均显示利弊相当本指南所有推荐意见均采用GRADE系统进行证据分级，并经德尔菲法专家共识确认，确保推荐意见的科学性与权威性。02遗传与诊断相关标志物遗传性胃癌胚系基因检测·诊断辅助标志物·鉴别诊断要点胃癌遗传背景：散发性与遗传性两大类散发性胃癌（绝大多数）由环境因素与随机基因突变共同作用引起：幽门螺杆菌感染饮食结构生活习惯（吸烟、酗酒）随机基因突变遗传性胃癌（5%~10%）约5%~10%胃癌患者存在家族聚集现象，其中3%~5%有明确遗传倾向，包括：遗传性弥漫型胃癌家族性肠型胃癌胃癌伴近端多发息肉关键比例：遗传性弥漫型胃癌多由抑癌基因CDH1胚系突变失活引起；部分与CTNNA1、PALB2或RAD51C基因异常有关。数据来源：胃癌生物标志物检测临床应用指南（2026版）·中华病理学杂志推荐意见1：遗传性胃癌胚系基因检测推荐检测人群考虑遗传性胃癌的患者具有胃癌家族史的个体推荐检测基因CDH1、CTNNA1、APC、林奇综合征相关基因、STK11、PTEN、BRCA等临床应用方向依托检测结果开展个体遗传风险分层家系高危成员的遗传咨询防癌筛查管理MSI-H/dMMR患者需进行林奇综合征胚系遗传评估GRADE证据质量：低推荐强度：弱胃癌诊断相关生物标志物神经内分泌分化常用标志物：突触素（Syn）嗜铬粒素A（CgA）INSM1Ki-67分泌AFP型胃癌常用标志物：甲胎蛋白（AFP）GPC3SALL4胃转移瘤鉴别常用标志物：ER、PR、GATA3、TRPS1TTF-1、NapsinAHMB45、MelanA、S-100GCDFP-15胃癌尚缺乏特异性诊断标志物，普通型胃癌主要依靠形态学诊断。特殊类型胃癌的病理诊断需生物标志物辅助，鉴别胃转移瘤需结合临床病史、组织学形态和免疫组织化学（IHC）综合分析。推荐意见2与3：诊断辅助标志物应用推荐意见2：特殊类型胃癌的标志物选择胃癌缺乏特异性标志物，但特殊类型的胃癌可选择相应的生物标志物检测辅助诊断。原发部位肿瘤典型的标志物有助于鉴别和排除胃部转移性肿瘤。GRADE：中·推荐：强推荐意见3：EMR/ESD标本的IHC辅助诊断对于EMR/ESD标本，建议应用IHC标记辅助诊断。当脉管侵犯、浸润深度、黏液表型或肿瘤生长鉴别存在困难时，可选择性应用上皮细胞标记、血管/淋巴管标记、结蛋白、Ki-67、p53及黏液特殊染色作为辅助。GRADE：中·推荐：强EMR：内镜黏膜切除术·ESD：内镜黏膜下剥离术·IHC：免疫组织化学03靶向治疗相关标志物HER2·CLDN18.2·NTRK·FGFR2·MET·RET·ALK胃癌靶向治疗：从HER2到多靶点时代核心靶点概览HER2：首个被证实可显著改善患者生存的胃癌靶向治疗靶点CLDN18.2：紧密连接蛋白18异构体2，新兴热门治疗靶点NTRK：神经营养因子受体酪氨酸激酶基因融合FGFR2：成纤维细胞生长因子受体2基因扩增MET：间质上皮转化因子基因扩增RET/ALK：基因融合，罕见但靶向性强图：病理实验室检测场景靶向治疗相关生物标志物检测是筛选靶向获益人群的必要前提，检测准确性直接影响治疗决策。HER2：胃癌最重要的靶向治疗靶点HER2检测指征所有经病理诊断证实为胃癌的病例均应进行HER2检测新辅助治疗后及复发转移病灶，建议重新检测HER2检测对患者分层和精准治疗至关重要推荐检测策略首选方法：IHC检测HER2蛋白表达补充方法：IHC2+需进一步行FISH明确基因扩增状态检测策略：IHC与原位杂交相结合推荐意见4：建议所有经病理诊断证实为胃癌的病例均进行HER2检测，对于新辅助治疗后的病灶以及复发或转移病灶，建议重新进行HER2检测。GRADE证据质量：高|推荐强度：强|IHC为检测HER2表达的首选方法，IHC2+需FISH验证HER2判读标准与肿瘤异质性IHC判读判定结果后续处理IHC3+HER2阳性无需FISH，可直接靶向治疗IHC2+交界性需FISH检测确认IHC1+HER2阴性无需FISHIHC0HER2阴性无需FISH肿瘤异质性空间异质性：原发灶不同区域、原发灶与转移灶之间HER2状态可不同时间异质性：治疗后HER2状态可发生变化新辅助治疗后超过40%患者出现HER2状态改变HER2阳性率：国内外胃癌患者HER2阳性率约11%~18%，肠型胃癌（31.8%）显著高于弥漫型（6.1%）。ToGA研究标准：HER2阳性定义为IHC3+或IHC2+且原位杂交阳性；阴性定义为IHC2+且原位杂交阴性或IHC0/1+。CLDN18.2：新兴胃癌靶向治疗靶点靶点概述CLDN18.2（紧密连接蛋白18异构体2）是胃癌靶向治疗新兴靶点：正常状态下仅在胃黏膜已分化上皮细胞中表达胃癌发生时细胞极性和结构破坏，CLDN18.2暴露于癌细胞表面成为理想的治疗靶点，具有重要的临床价值胃癌中过表达的CLDN18.2蛋白定位于细胞膜~38.4%胃癌中CLDN18.2阳性率弥漫型组织学类型患者阳性率高达48.3%显著高于胃食管结合部癌（P=0.0002）推荐意见5：对于拟接受系统治疗的局部晚期不可切除、晚期复发或转移性胃癌，建议采用IHC方法来评估CLDN18.2的表达状态。GRADE证据质量：高|推荐强度：强CLDN18.2检测与判读标准判读关键要素判读的关键是确定IHC染色的强度和着色肿瘤细胞比例。基于两项大型III期临床SPOTLIGHT和GLOW研究，美国国立综合癌症网络指南（2026年第3版）将胃癌CLDN18.2阳性定义为≥75%肿瘤细胞呈中度（2+）至强（3+）的膜染色。检测方法与试剂采用IHC方法检测CLDN18.2蛋白表达不同抗体检测一致性可能受平台影响建议使用循证医学证据充足的IHC检测平台、抗体和二抗检测试剂相关新型疗法CLDN18.2靶向双特异性抗体（佐妥昔单抗）抗CLDN18.2抗体偶联药物嵌合抗原受体T细胞治疗数据来源：SPOTLIGHT/GLOW研究·NCCN指南（2026年第3版）·胃癌Claudin18.2临床检测专家共识（2025版）其他潜在靶向治疗相关生物标志物NTRK胃癌中发生率约0.05%检测方法：IHC初筛→FISH或NGS验证推荐意见6FGFR2基因扩增最常见（72%）检测方法：FISH或NGS推荐意见7、8MET基因扩增发生率4%~7%检测方法：FISH检测塞沃替尼等靶向药物RET/ALK发生率极罕见（<1%）建议在多基因联合检测中一并覆盖不作为单基因检测常规首选推荐意见7：临床如需同步检测胃癌驱动基因及多种变异类型，推荐采用高通量测序；若仅针对FGFR2基因扩增可采用FISH；已知热点评突变可用荧光PCR或Sanger测序。推荐意见8：推荐采用FISH方法检测胃癌MET基因扩增状态（GRADE：低·推荐：强）04免疫治疗相关标志物MSI/MMR·PD-L1·EBV·TMB·DKK1MSI/错配修复：胃癌免疫治疗的核心标志物MSI-H/dMMR的临床意义MSI-H/dMMR约占胃癌的9%，与分期有关无论治疗线数或是否联合化疗，ICI治疗相比化疗均显示出显著获益MSI-H/dMMR是胃癌免疫治疗的核心优势获益人群预后显著优于微卫星稳定患者初治非MSI-H患者复发后可能演变为MSI-H，建议复发灶活检确定MSI状态检测方法与推荐金标准：PCR法+毛细管电泳替代方法：IHC检测MLH1、MSH2、MSH6、PMS2注意：IHC与PCR存在10%~20%不一致率推荐：新诊断胃癌均应检测MSI/错配修复状态推荐意见9：建议对新诊断胃癌，尤其拟接受系统治疗的病例，评估MSI/错配修复状态，以辅助制订免疫治疗相关决策。MSI评估优先采用PCR检测，二代测序可作为备选方案。GRADE：高|推荐：强PD-L1：胃癌免疫治疗的关键预测标志物PD-L1检测方法检测方法：IHC，评估标准需与具体使用的检测抗体保持一致常用评分方法：联合阳性评分（CPS）CPS=PD-L1染色细胞（包括肿瘤细胞、巨噬细胞与淋巴细胞）的总数/肿瘤细胞总数×1002026年CSCO胃癌诊疗指南将PD-L1检测升级为I级推荐PD-L1阳性率（CPS≥1）~60%MSI-H/dMMR型胃癌PD-L1阳性率最高（59.7%）混合型胃癌（62.5%）>肠型（47.16%）>弥漫型（45.31%）推荐意见10：对于拟采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期、复发或转移性胃癌患者，建议在组织标本中采用IHC检测PD-L1表达，并按照具体使用的抗体各自的判读标准进行结果评估。CPS≥10的人群中，总生存期和无进展生存期的获益显著优于未选择人群（所有P<0.0001）。GRADE：高|推荐：强其他免疫治疗相关生物标志物EBV病毒EBV阳性约占全球胃癌5%~16%检出率通常在1.9%~11.9%金标准：EBER原位杂交EBV阳性富集于PD-L1表达显著偏高病例TMB（肿瘤突变负荷）反映肿瘤基因组不稳定性金标准：全外显子测序二代测序panel可作为替代方法TMB越高，ICI治疗反应越好DKK1胃癌细胞分泌的DKK1是关键因素导致巨噬细胞免疫抑制削弱免疫抗肿瘤功能预示患者预后不佳推荐意见11：对于拟行ICI治疗的晚期胃癌患者，建议除检测MSI/错配修复及PD-L1之外，还可进行EBV、TMB及DKK1等标志物检测（GRADE：低·推荐：弱）推荐意见12：推荐采用EBER原位杂交进行EBV病毒检测（GRADE：中·推荐：强）05检测策略与规范标本选择·检测时机·检测顺序·检测流程检测标本选择：组织优先，ctDNA补充组织标本（首选）应优先选用组织标本优先采用手术标本或内镜活检获取的组织标本原发病灶与转移灶均可作为检测材料手术切除标本最适宜进行胃癌生物标志物检测胃镜活检标本取材方便，可多区域、多位点、反复活检ctDNA（补充手段）循环肿瘤DNA（ctDNA）可作为补充手段与组织标本基因变异具有较高一致性能较好反映肿瘤异质性及动态变化用于无法获取组织标本的患者用于疗效监测、微小残留病灶评估、靶向耐药监测推荐意见13：胃癌生物标志物检测应优先选择组织标本；对于无法获取组织标本的患者，也可采取ctDNA检测。原发病灶与转移灶之间HER2阳性率存在1%~14%差异，PD-L1CPS≥1不一致率约40%，CLDN18.2阳性率差异约25%。GRADE：高|推荐：强检测时机与检测顺序检测时机标本量充足时，应同时进行HER2、PD-L1及MSI/错配修复4项检测条件允许可加做NTRK基因融合、MET基因扩增、FGFR2基因扩增等靶点检测进展期胃癌，原发病灶活检标本推荐取材6~8块，以降低肿瘤异质性对检测结果的影响标本量有限时的检测优先级第一优先级：所有胃癌患者均应进行HER2检测及MSI/错配修复状态评估第二优先级：拟针对CLDN18.2靶点治疗的胃癌病例应进行CLDN18.2检测第三优先级：拟采用免疫检查点抑制剂治疗的胃癌病例应评估PD-L1表达水平必要时：多学科团队讨论决定检测项目推荐意见14：手术标本和活检标本均可用于胃癌生物标志物检测；对于进展期胃癌，原发病灶活检标本推荐取材6~8块，以降低肿瘤异质性对检测结果的影响。GRADE：高|推荐：强核心检测项目：四项必检+拓展检测四项核心必检项目HER2PD-L1MSI/错配修复CLDN18.2拓展检测项目（条件允许时加做）NTRK基因融合·MET基因扩增·FGFR2基因扩增·EBV病毒·TMB·DKK1标本量不足以完成4项检测时，建议通过多学科团队讨论，结合临床诊疗需求与患者治疗意愿综合决策推荐意见15：标本量充足时，推荐对HER2、PD-L1、MSI/错配修复、CLDN18.2这4项核心标志物同步检测。GRADE：高|推荐：强胃癌生物标志物检测流程图病理确诊胃癌·获取组织标本四项核心必检：HER2·PD-L1·MSI/错配修复·CLDN18.2HER2+→抗HER2治疗CLDN18.2+→靶向治疗MSI-H/dMMR→ICIPD-L1高表达→ICI条件允许加做：NTRK·FGFR2·MET·EBV·TMB·DKK1多学科团队讨论·个体化治疗决策标本量有限时按优先级检测，进展期胃癌活检标本推荐取材6~8块以降低异质性影响06质量控制与总结实验室质量控制·临床病理沟通·MDT多学科协作·总结展望实验室质量控制要求质量控制核心要求使用NMPA批准的仪器设备和试剂尤其是指导用药的生物标志物检测试剂，须为经临床试验验证的试剂严格规范室内质控与室间质评全过程推进检测标准化、规范化，保证检测结果准确、可靠且具有可比性分子病理实验室的建设和管理应严格依据相关规范依据规范文件分子病理实验室建设管理依据：《医疗机构临床基因扩增管理办法》《分子病理诊断实验室建设指南》检测试剂要求：NMPA批准临床试验验证生物标志物检测的准确性和标准化是胃癌精准诊疗的基石，全程质量控制贯穿标本采集、检测操作、结果报告全流程。临床病理沟通与MDT多学科协作临床病理沟通结合患者具体病情与诊疗实际积极开展多学科团队讨论临床病理沟通作为多学科讨论整合协作的核心环节贯穿胃癌多学科诊疗全流程从整体上提高胃癌诊疗的规范化与精准化水平MDT团队构成病理科消化内科胃肠外科肿瘤内科放疗科影像科多学科协作贯穿胃癌分子分型检测、分子分型与个体化靶向及免疫治疗的深度整合，实现胃癌精准诊疗的全程一体化管理。指南推荐意见汇总（一）：遗传与诊断相关编号推荐内容证据质量推荐强度适用人群意见1遗传性胃癌胚系基因检测（CDH1等）低弱遗传性胃癌/家族史个体意见2特殊类型胃癌选择标志物辅助诊断中强特殊类型胃癌/转移瘤鉴别意见3EMR/ESD建议IHC标记辅助诊断中强EMR/ESD标本意见4所有胃癌病例均应进行HER2检测高强所有确诊胃癌病例意见5局部晚期/复发/转移性胃癌IHC评估CLDN18.2高强拟行系统治疗的