欧盟 Drug-CDx 组合研究安全性指南全解：COMBINE Project 2 政策深度解读与企业合规行动手册

EUCOMBINEPROJECT2·POLICYDEEPDIVE欧盟Drug-CDx组合研究安全性指南全解COMBINEProject2政策深度解读与药企·CDx合作方合规行动手册基于欧盟COMBINEProgramme2026年9月发布的申办方指南整理政策解读·合规实务CONTENTS·目录本次解读的八条主线01背景与监管框架COMBINEProgramme、CTR与IVDR的双重语境02核心变化：CDx不再只是检测服务从实验室偏差到患者安全的两次判断03对药企的影响IVDR属性判断、事件接收与联合治理04对CDx合作方的影响五种法律身份与不可转移的法定责任05三个报告时钟24小时内部初报·7日IVDR·15日CTIS06回顾性桥接研究剩余样本不等于零报告义务07企业行动清单五项优先工作与责任矩阵08总结与展望CDx安全纳入总体获益—风险管理01背景与监管框架COMBINEProgramme是什么·为何Project2在此刻发布·CTR与IVDR如何同时适用01·背景与监管框架COMBINEProgramme：欧盟为药械组合研究设立的跨部门协调项目核心命题当一项研究同时是药物临床试验、又是IVD性能研究时，申办方长期面临监管时间线错位、各国流程碎片化、文档要求不一致等实操难题。COMBINEProgramme正是为系统解决这些根因而设立。两个阶段Project1推进同步授权与伦理审查试点流程Project22026年9月发布申办方安全性报告指南认可机构已获CTAG与MDCG认可，具备明确的监管参考价值FIGURE1·欧盟监管框架示意来源：欧盟委员会健康与食品安全总司COMBINEProgramme公开材料；CTAG/MDCG公开文件0401·背景与监管框架2026年9月11日：Project2把组合研究的安全责任写进同一张表09.112026年·Project2发布日这份指南聚焦药物与伴随诊断协同开发中最容易被忽视的一类监管问题：同一研究同时落入CTR与IVDR的监管框架。指南要回答的四个真问题Q1组合研究中的安全性信息如何识别、归责与报告？Q2实验室偏差、试剂异常、算法错误算不算器械不良事件？Q3药企与IVD/CDx合作方之间的安全信息如何交换？Q4一个事件同时要走几套报告时钟、报给哪些系统？来源：欧盟COMBINEProgrammeProject2《组合研究安全性报告申办方指南》（2026年9月）0501·背景与监管框架同一研究同时落入CTR与IVDR：这正是COMBINE要解决的根问题CTR·临床试验法规(EU)536/2014管什么：研究药物的临床试验·申办方对药物安全性负总责·通过CTIS提交试验与安全信息·SUSAR走EudraVigilance报告·关注受试者与药物相关的AE/SAE·UnexpectedEvent15个工作日通知+IVDR·体外诊断法规(EU)2017/746管什么：IVD的性能研究与上市后安全·性能研究申办方对器械安全负责·向相关成员国主管机关报告SAE·器械缺陷与新发现需定期汇总·关注IVD本身的性能与缺陷·报告时限由MDCG2024-4细化来源：Regulation(EU)No536/2014；Regulation(EU)2017/746；MDCG2024-40601·背景与监管框架指南本身不修改法规，但已获CTAG与MDCG双重背书理解这份指南的法律地位，是决定合规投入的前提。它不是法规文本，也不是空泛的学术建议——它处在"监管参考"与"操作规范"之间的关键位置。它不是什么·不修改CTR或IVDR原文·不具备法规层级的强制法律效力·不能替代成员国本国要求·不能直接废除MDCG2024-4的既有分支它是什么·已获CTAG与MDCG认可·明确的监管参考与操作指导·各国主管机关审查时的事实基准·申办方可据此建立内部SOP对企业的含义·计划前瞻性CDx开发：直接适用·CTA入组筛选场景：直接适用·回顾性桥接研究：参照执行·不照做≠违法，但审查会被追问来源：欧盟COMBINEProject2申办方指南前言；CTAG/MDCG认可状态说明0702核心变化：CDx不再只是检测服务过去四个体系各自为政·现在必须连成一张安全网络·实验室事件要过两道判断02·核心变化过去：与CDx相关的问题分散在四个互不通气的体系里体系各自管理的事项临床安全部门AE、SAE、SUSAR的收集、评价与上报转化医学团队检测策略、biomarker选择与CDx桥接设计中心实验室样本管理、检测执行、结果发放与LIMS系统CDx合作方试剂、仪器、检测偏差、CAPA与内部质量体系问题在于：一个假阴性结果可能同时是临床安全事件、实验室偏差、器械缺陷，却分别停留在三套系统里，没有人跨系统看全貌。来源：COMBINEProject2指南第1节"最重要的变化"0902·核心变化Project2要求把四个体系连成一张跨部门安全网络临床安全部门转化医学团队中心实验室CDx合作方跨体系联合安全治理连接的含义：事件可跨系统升级、信息可跨角色共享、责任可跨组织追溯——而不是各自关起门来写CAPA。来源：COMBINEProject2指南第1节1002·核心变化一项实验室事件必须完成两次独立判断，不能只归一边中心实验室偏差，如假阴性、假阳性、样本错配、结果延迟、算法错误或试剂批次异常——判断一·质量与数据完整性走实验室/CDx合作方内部流程·是否构成实验室Deviation·是否触发CAPA·是否影响数据可接受性·LIMS审计追踪是否完整→判断二·患者安全与法规报告走IVDR与CTIS报告流程·是否已影响患者管理·是否可能导致严重患者后果·是否构成IVDR不良事件/器械缺陷·是否影响整体获益—风险判断关键：左栏通过不等于右栏关闭。即使只是"质量问题"，也要回答它有没有患者安全含义。来源：COMBINEProject2指南第1节"实验室事件需要完成两次判断"1102·核心变化假阴性、样本错配：不再是"实验室内部事"，而是患者安全事件FIGURE2·伴随诊断检测实验室哪些实验室问题必须上升到患者安全层面·假阴性/假阳性导致的错误入组或排除·样本错配导致张冠李戴的治疗分配·结果延迟影响入组筛选或剂量调整决策·算法或软件版本错误引发的系统性偏倚·试剂批次异常导致的整批结果不可靠这些情况若影响患者管理，或在稍差情形下可能导致严重患者后果，即同时构成IVDR下的不良事件或器械缺陷。来源：COMBINEProject2指南第1节1203对药企的影响更早做IVDR属性判断·安全体系接收IVD事件·把合同关系升级为联合安全治理03·对药企的影响方案设计阶段就要回答六个问题，判断CTA是否落入IVDR1该CTA是否具有医学目的（medicalpurpose）？2是否用于入组、排除、治疗分组、剂量调整或安全监测？3是否同时收集分析性能或临床性能证据？4是否在CE标记预期用途范围内使用？5谁是该检测的IVD制造商？6谁是IVDR意义上的性能研究申办方？这六个问题不是立项后再补的合规清单，而是方案设计阶段就必须在Protocol里写清楚的归属判断。答不上来，后续所有安全报告责任都将模糊不清。来源：COMBINEProject2指南第2节"药企在方案设计阶段应明确的问题"1403·对药企的影响贴RUO或IUO标签，并不当然把这项检测排除在IVDR之外常见误解"试剂盒上写着RUO（ResearchUseOnly）或IUO（InvestigationalUseOnly），就不是IVD，不受IVDR管。"指南明确否定如果药企在临床试验方案中赋予其患者筛选或治疗指导用途，该检测在IVDR意义上就是IVD。这意味着什么·检测用途由方案实际赋予的功能决定，不是由试剂盒上的标签决定；·一旦用于入组排除、治疗分组、剂量调整，药企可能被认定为事实上的IVD制造商；·相应地，药企要承担制造商的安全报告与上市后警戒义务，无法靠"我们只是买了RUO试剂"脱责。来源：COMBINEProject2指南第2节；IVDR(EU)2017/746关于IVD制造商身份的认定1503·对药企的影响药物安全体系不能只收药物相关SAE，还必须接收四类IVD事件1IVD或对照检测相关的事件2可能导致SAE的器械缺陷3错误检测结果导致的不适当患者管理4可能影响多个受试者的系统性实验室问题含义：药企药物安全数据库（PV数据库）需要开放IVD事件入口，不能再以"这不是药物SAE"为由拒收。FIGURE3·药物警戒与安全监测大屏同一事件需要分别评价其与研究药物、研究性IVD、对照器械和研究程序的关系。来源：COMBINEProject2指南第2节1603·对药企的影响同一事件必须分别归因四个对象，不能只问"是不是药物引起的"同一例不良事件与研究药物的关系与研究性IVD的关系与对照器械的关系与研究程序的关系即使与药物无关，只要与IVD存在因果或合理可能关系，就触发IVDR报告；若影响整体获益—风险，再叠加CTISUnexpectedEvent。来源：COMBINEProject2指南第2节1703·对药企的影响合同里只约定TAT和数据交付，已经不够——必须升级为联合安全治理FIGURE4·药企与CDx合作方联合治理会议药企需要从CDx合作方及时获得的信息·原始检测结果与结果更正·质控失败与重测原因·试剂批次、仪器与软件版本·LIMS审计追踪·潜在患者影响评估需要一份专门的SafetyDataExchangeAgreement，把报告时钟、信息字段、医学随访、法规递交和争议升级机制写死。来源：COMBINEProject2指南第2节"供应商管理需要升级为联合安全治理"1803·对药企的影响SafetyDataExchangeAgreement：必须写死的五项机制机制合同中必须明确的内容报告时钟24小时初报、7个工作日IVDR报告、15个工作日CTIS通知的各方起算点与升级路径信息字段事件描述、患者分组、检测结果、试剂批次、仪器软件版本、LIMS审计追踪、初判因果关系医学随访谁负责医学判断、随访周期、补充信息时限、终止标准法规递交谁是IVDR报告主体、谁走EudraVigilance、谁提交CTIS、递交前的复核流程争议升级对事件分类或因果关系有分歧时的升级路径、时限与最终决策人来源：COMBINEProject2指南第2节；企业实践建议1904对CDx合作方的影响先认清自己的法律身份·建立独立IVDR安全报告能力·委托不转移法定责任04·对CDx合作方的影响CDx合作方可能同时是五种法律身份中的一种或几种A单纯的检测服务实验室（仅按药企要求执行检测）BIVD开发商或制造商（对试剂、仪器、软件负产品责任）CIVDR性能研究申办方（对性能研究安全负总责）D制造商与性能研究申办方的双重角色（最常见也最复杂）E受托执行安全报告的CRO或服务机构（仅执行，不承担法定申办方责任）不同角色的责任不能混同。先在合同与方案中写清楚自己是谁，再谈怎么做。来源：COMBINEProject2指南第3节2104·对CDx合作方的影响担任性能研究申办方，必须建立六项独立安全报告能力·SAE与器械缺陷的分类能力·与IVD、对照器械、研究程序的因果关系评价·向相关成员国主管机关的报告通道·初始、随访与最终报告的全周期管理·器械缺陷趋势分析·与药企药物警戒体系的定期对账这不是"有个PV邮箱"就够了·需要有医学/科学人员能独立判断因果关系，而不是只做数据录入；·需要有能力识别器械缺陷的聚集性信号，做趋势分析；·需要建立与药企PV数据库的双向对账机制，避免同一事件两边分类不一致。来源：COMBINEProject2指南第3节；MDCG2024-42204·对CDx合作方的影响把报告工作委托给药企或CRO，法定责任仍然保留在申办方身上IVDR性能研究申办方委托执行药企PV部门/CRO对外报告成员国主管机关但责任箭头不随委托转移——·临床性能研究申办方的法定责任通常仍然保留；·主管机关检查时，第一个被问的还是申办方，而不是受托方；·申办方必须保留对事件分类、因果关系判断、报告结论的最终决定权。来源：COMBINEProject2指南第3节；IVDR(EU)2017/746关于申办方责任的规定2305三个报告时钟：24小时/7日/15日内部初报·IVDR外部报告·CTISUnexpectedEvent·一个事件多通道并行05·三个报告时钟三个时钟同时启动，从获知事件那一刻开始分别计时24h内部初报研究者/实验室→申办方资料不足先初报7个工作日IVDR外部报告性能研究申办方→成员国主管机关组合研究统一7日框架15个工作日CTISUnexpectedEvent药企→CTIS影响整体获益—风险时触发注意：24小时是内部信息交换时钟，不要求24小时内完成全部调查；7日与15日是对外报告时钟，从获知事件起算。来源：COMBINEProject2指南第4节；MDCG2024-42505·三个报告时钟24小时：研究中心或实验室向申办方初报的内部时钟24h内部信息交换时钟研究者或实验室在知悉相关SAE或器械缺陷后，应在24小时内报告相应申办方。三个操作要点1这是内部时钟，不是对外报告时钟——不要求24小时内完成全部调查。2资料不足时先初报，再进行随访，不要等信息完整才报。324小时起算点是"研究者或实验室知悉"，不是"事件发生"。来源：COMBINEProject2指南第4节2605·三个报告时钟7个工作日：性能研究申办方向成员国主管机关提交IVDR报告触发对象：与研究性IVD、对照器械或临床性能研究程序存在因果关系或合理可能关系的SAE，以及可能导致SAE的器械缺陷。要素说明报告主体IVDR性能研究申办方（不是药企，除非药企同时担任该角色）报告对象相关成员国主管机关（按研究中心所在国）时限7个工作日，从申办方获知事件起算报告表格MDCG2024-4Appendix性能研究安全报告汇总表来源：COMBINEProject2指南第4节；MDCG2024-42705·三个报告时钟COMBINE提了7日统一框架，但不要直接删掉原有的2日紧急分支MDCG2024-4原规定对具有紧迫风险（urgentrisk）的事件提出2日报告期限。COMBINEProject2统一7日框架为组合研究提出7日统一报告框架。但指南并非法律文件，不能自动取代既有2日分支。更稳妥的做法：内部SOP保留三层时限24小时内部升级研究中心/实验室→申办方2日紧迫风险优先处理保留原MDCG紧急分支7日一般IVDR可报告事件最迟期限，并核对各国要求来源：COMBINEProject2指南第4节；MDCG2024-42805·三个报告时钟15个工作日：非SUSAR事件也可能走CTISUnexpectedEvent触发条件：一项SAE或器械缺陷可能影响整个组合研究的获益—风险——即使它不属于SUSAR，药企仍应评价是否需要在15个工作日内通过CTIS提交UnexpectedEvent通知。关键区别·SUSAR走EudraVigilance，判断标准是"与研究药物相关的非预期严重不良反应"；·UnexpectedEvent走CTIS，判断标准是"是否影响整体获益—风险"，不要求与药物相关；·因此，一个IVD器械缺陷即使与药物无关，只要动摇了研究的整体获益—风险平衡，就要走CTIS。含义：药企不能用"这不是SUSAR"作为拒绝CTIS评估的理由。来源：COMBINEProject2指南第4节；CTR(EU)536/2014关于UnexpectedEvent的规定2905·三个报告时钟一个事件可能同时进入五条报告通道——不是报一次就完了报告通道触发条件责任主体IVDR主管机关报告与IVD/对照器械有因果或合理可能关系的SAE与器械缺陷IVDR性能研究申办方EudraVigilanceSUSAR与研究药物相关的非预期严重不良反应药物临床试验申办方（药企）CTISUnexpectedEvent可能影响整个组合研究获益—风险药物临床试验申办方（药企）实验室偏差/CAPA质量或数据完整性问题中心实验室/CDx合作方制造商投诉/上市后警戒已上市或拟上市IVD的投诉与趋势分析IVD制造商来源：COMBINEProject2指南第4节3006回顾性桥接研究剩余样本不等于零报告义务·多国桥接需逐国建立监管矩阵06·回顾性桥接研究仅使用剩余样本的桥接研究，通常不直接产生患者AE因为以下四个"不"，新检测本身一般不会直接带来患者安全事件——不额外采样——不再从受试者身上采集新样本不把检测结果返回临床——结果不用于当下治疗决策不影响患者治疗——患者已经完成原有治疗或随访不改变样本用途——样本已完成原有临床或研究用途但"不直接产生AE"不等于"没有安全报告义务"——下一页讲仍需关注的事件。来源：COMBINEProject2指南第5节3206·回顾性桥接研究四类事件在剩余样本研究中仍可能需要报告01实验室操作人员AE检测过程中发生的职业暴露、样本处理事故等。02试剂或仪器缺陷试剂失效、仪器故障导致检测结果不可靠。03样本错配样本身份混淆，虽不影响当下患者，但影响研究结论可靠性。04影响研究可靠性的系统性问题来源：COMBINEProject2指南第5节；具体报告要求由各成员国规定3306·回顾性桥接研究多国桥接研究必须建立逐国监管矩阵，不能"一套表格走全欧"此类研究的安全报告要求由各成员国具体规定。矩阵至少覆盖以下五个维度：矩阵维度需要逐国核对的内容主管机关该国IVD性能研究的对口主管机关与联系方式伦理委员会是否需要伦理审批、审批时限、本地代表要求报告渠道线上系统、纸质表格、邮件上报等具体通道报告表格MDCG2024-4Appendix还是各国自有表格周期性报告是否需要定期汇总、周期长度、上报对象来源：COMBINEProject2指南第5节3407企业行动清单五项优先工作·双方责任矩阵·24小时联合报告路径07·企业行动清单药企与CDx合作方现在应共同完成的五项优先工作1明确三个角色归属CTSponsor、IVDRPerformanceStudySponsor、IVDManufacturer分别是谁，写进方案。2统一事件定义与信息流在Protocol、CPSP和SafetyManagementPlan中统一术语、分级标准与信息流。3建立24小时报告路径临床中心—药企—CDx合作方—中心实验室四方24小时升级路径。4五类实验室事件纳入器械缺陷分流5四套系统定期对账假阴性、假阳性、样本错配、结果延迟、算法及LIMS错误；定期核对药物安全数据库、IVD安全清单、实验室偏差/CAPA与制造商投诉系统。来源：COMBINEProject2指南第6节3607·企业行动清单责任矩阵：各自保留法定责任，联合但不混同事项药企CDx合作方药物临床试验申办方承担全责不承担IVDR性能研究申办方仅在事实担任时承担承担全责（若担任）IVD制造商仅在事实制造时承担承担全责（若担任）SUSAR报告(EudraVigilance)责任主体不承担IVDRSAE/器械缺陷报告提供信息支持责任主体CTISUnexpectedEvent责任主体提供信息支持来源：COMBINEProject2指南；IVDR与CTR角色划分3707·企业行动清单24小时联合报告路径：从一线发现到双方申办方临床中心中心实验室药企药物安全部门CDx合作方安全部门24小时内完成：一线发现→实验室初判→双方申办方接报→启动分流路径设计的三个要求·药企与CDx合作方的安全部门必须同时接报，不能只走一家。·初报资料可不全，但必须在24小时内完成"谁知道、什么时候知道、初步判断"。·路径必须画成图，写进SOP，并在临床中心和