《肿瘤坏死因子拮抗剂在儿童风湿免疫性疾病中超说明书用药专家共识》解读总结2026

《肿瘤坏死因子拮抗剂在儿童风湿免疫性疾病中超说明书用药专家共识》解读总结2026儿童风湿免疫性疾病是一组由免疫异常和持续炎症驱动的疾病，病程常反复迁延。若炎症不能及时控制，可造成关节结构破坏、生长发育受损以及眼、神经、心血管、胃肠道等重要器官损害。传统治疗仍是多数患儿的基础方案，药物包括糖皮质激素、非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）、传统合成缓解疾病抗风湿药物（conventionalsyntheticdisease-modifying

antirheumaticdrugs，csDMARDs）及免疫抑制剂，但部分患者治疗达标率不理想、远期预后不佳，同时面临生长抑制、代谢紊乱及感染风险增加等多重不良反应。肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactoralpha，TNF-α）是多种炎症通路中的关键细胞因子，作为靶向制剂，肿瘤坏死因子拮抗剂（tumornecrosis

factorinhibitors，TNFi）通过抑制由此导致的炎症，减轻持续炎症造成的器官损伤。目前，截至《肿瘤坏死因子拮抗剂在儿童风湿免疫性疾病中超说明书用药专家共识》（以下简称《共识》）检索截止时间，TNFi获中国国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）批准的儿童适应证极为有限：阿达木单抗（adalimumab，ADA）治疗仅用于2岁及以上活动性多关节型幼年特发性关节炎（polyarticularjuvenileidiopathicarthritis，pJIA）等少数病种的治疗，英夫利昔单抗（infliximab，IFX）治疗儿童炎症性肠病，依那西普（etanercept，ETA）、戈利木单抗（golimumab，GLM）等尚无NMPA批准的儿童适应证[1]。对于相对罕见或表现异质的儿童风湿免疫性疾病，由于难以开展大规模儿童随机对照试验，说明书更新往往滞后于临床实践，超说明书用药成为临床现实，但也带来疗效不确定性、安全性风险及法律伦理争议。本《共识》是在充分考虑疾病治疗的必要性、临床应用的现实情况下，以用药安全为基本准绳，由儿童风湿免疫病学、药学和循证医学专家共同制定，围绕18个临床问题形成推荐。需要注意的是，专家推荐分值反映共识程度，并不等同于证据质量。尤其在儿童血管炎和单基因自身炎症性疾病中，很多证据来自回顾性队列、病例系列和成人证据外推，临床医师应用时需个体化决策。1

TNFi的作用机制与不能忽视的安全风险TNF-α可促进炎症细胞募集、血管内皮活化、细胞因子级联反应和组织破坏，TNFi通过阻断TNF-α与其受体结合发挥靶向抗炎作用。常用药物包括可溶性受体融合蛋白（ETA）及单克隆抗体（ADA、IFX、GLM等），这种结构和作用方式的差异可能解释其在某些疾病（如JIA相关葡萄膜炎）中疗效的不同[1]。TNFi治疗中最需警惕的风险为感染，尤其是结核分枝杆菌感染、侵袭性真菌感染及其他机会性病原体所致感染。此外，临床还需关注输注或局部注射相关的超敏反应、皮损、肝损害、药物诱导的狼疮样综合征、血细胞减少，以及心力衰竭加重等不良反应。药品说明书中还保留儿童恶性肿瘤相关警示。对此既不能忽视，也不宜脱离基础疾病和合并免疫抑制治疗而夸大单一药物的风险。合理的做法是，在治疗前识别高危因素，在治疗中按计划监测，并对持续发热、皮疹、体重下降、淋巴结肿大、呼吸道症状、肝酶升高和神经系统异常等信号及时评估。2

超说明书用药管理：必要性与慎重性并重的闭环管理《共识》强调超说明书使用必须遵循必要性和慎重性原则，严格履行知情同意，并遵守医疗机构的备案、审批和监测制度[1]。临床实践中，超说明书用药不能简化为一张知情同意书，而应包括四个连续环节。第一，治疗前应再次核实诊断、疾病活动度和器官损伤风险，确认常规治疗是否足量、足疗程，或患儿是否因严重不良反应无法继续使用，还要说明为什么选择TNFi，而不是IL-1、IL-6、JAK等拮抗剂或其他替代治疗。第二，应明确超说明书的具体类型，是病种、年龄、剂量、频次还是联合方案超出说明书，并将证据来源、预期获益、替代方案和主要风险写入病历。第三，应与监护人及具备理解能力的患儿共同决策，完成无偏倚告知和书面同意。第四，应预先设定疗效评价时间点、达标标准、减量或停药条件以及不良事件处理方案。国际超说明书用药决策研究也提出，应依据可评价的科学证据、多学科评估和真实世界数据持续更新决策，并将临床应用与研究登记相衔接[2]。因此，医疗机构应建立TNFi超说明书用药登记，包括适应证、剂量、联合用药、感染筛查、疫苗史、疗效和停药原因等，为今后形成儿童本土证据提供依据。3

TNFi在pJIA以外JIA亚型中的定位对于全身型JIA，TNFi并非控制急性期发热和全身炎症的优先选择，其更合适的使用指征是全身症状已经控制，但仍遗留持续、侵蚀性关节炎；若IL-1或IL-6拮抗剂治疗后关节炎仍活跃，可结合病情选择TNFi，并尽量避免长期糖皮质激素联合用药。少关节型JIA应强调前期T2T治疗未达标，而不是仅凭关节数决定升级。伴预后不良因素，或在关节腔注射、NSAIDs及csDMARDs等充分治疗后仍未达标者，可考虑TNFi。2026年PRO-KIND方案提出，可根据JADAS改善情况，以及6个月、12个月后是否达到治疗目标，再考虑TNFi等靶向治疗[3]。这提示临床应记录量化指标，警惕预后不良因素，避免仅凭主观印象过早换药或长期维持无效方案。附着点炎相关JIA合并持续附着点炎或骶髂关节炎时，应优先考虑TNFi，尤其轴性病变对csDMARDs反应有限时，不宜因外周关节炎数量不多而延误生物制剂使用。银屑病关节炎在csDMARDs疗效不足或不耐受时，也可考虑TNFi，但儿童群体中研究仍少，药物选择需同时评估皮肤、关节、眼部病变状态。《共识》推荐JIA相关葡萄膜炎对甲氨蝶呤效果不佳或存在高危眼部病变时，应优先选择单克隆抗体类TNFi，而不是融合蛋白类TNFi。新增证据还提示，达到稳定控制后也不能轻率停药。ADJUST随机试验纳入使用ADA关节炎稳定和葡萄膜炎控制至少1年的患儿，停用ADA组48周内出现葡萄膜炎或关节炎复发的比率为68%，而继续ADA治疗组复发率为14%，整体停药后复发中位时间为119天[4]，提示停药应结合眼内炎症稳定时间、既往复发史、激素依赖和随访条件慎重决定。2026年ITHACA长期队列中，使用ADA治疗者总体眼部并发症和葡萄膜炎复发次数低于其他TNFi，但由于研究为回顾性，不能据此简单决定所有药物的优劣顺序[5]。4

TNFi在儿童系统性血管炎中的应用儿童大动脉炎可造成不可逆血管狭窄、动脉瘤和器官缺血。TNFi主要用于糖皮质激素联合免疫抑制剂仍难控制或反复复发的患儿，发挥辅助减少激素的作用。婴幼儿尤其是3岁以下病例证据非常有限，使用前应由儿童风湿免疫、心血管、影像和感染相关专科共同评估。川崎病中，IFX主要用于静脉注射用免疫球蛋白（IVIg）规范治疗无应答患儿，目标是尽快控制炎症并降低冠状动脉损害。结节性多动脉炎中，TNFi仅适用于常规治疗失败或复发的难治病例。若患儿早发、反复卒中，应警惕腺苷酸脱氨酶2缺陷症（deficiencyofadenosinedeaminase2，DADA2），避免仅按经典结节性多动脉炎长期使用糖皮质激素和环磷酰胺。儿童白塞病的TNFi使用应由器官受累驱动，重点是严重葡萄膜炎、神经白塞病、胃肠道溃疡等血管受累。2026年PRES多中心研究纳入109例接受生物制剂的儿童白塞病患者，90.8%使用TNFi，其中ADA和IFX最常见，主要启动原因是眼、黏膜皮肤和神经系统受累[6]。该结果强调儿童白塞病启动TNFi的指征，不能将其前移为所有口腔溃疡或轻型皮肤病变的一线治疗。5TNFi在儿童自身炎症性疾病中的精准选择自身炎症性疾病大多可表现为反复发热和炎症升高，但不同疾病的致病通路不同，不能因为“都有炎症”就经验性地使用同一种TNFi。Blau综合征常伴皮疹、肉芽肿性关节炎和葡萄膜炎，ADA或IFX常与甲氨蝶呤等联合，以减少激素依赖并控制关节及眼部炎症；ETA对葡萄膜炎控制较弱，不建议作为主要选择。DADA2合并血管炎、卒中或系统性炎症时应尽早启动TNFi，其目标不仅是控制炎症，更是预防新的缺血性卒中。2025年印度多中心队列中，16例DADA2患儿中有8例发生卒中，除2例发生骨髓衰竭的患儿，其余14例均接受TNFi治疗，炎症缓解且未再发生卒中[7]。TNFi对DADA2合并免疫缺陷或骨髓衰竭无效时，应尽早评估行造血干细胞移植。A20单倍体剂量不足常表现为早发白塞样溃疡、关节炎、肠炎和反复发热，TNF-α主导表型可优先考虑使用TNFi，但需警惕继发失效和抗药抗体产生。文献显示，TNFi药物治疗A20单倍体剂量不足完全缓解率约59.5%，同时存在ADA继发失效和IFX输注反应[8]，长期随访需结合疗效分析、药物浓度、抗药抗体、患者依从性及疾病通路改变等。慢性非细菌性骨髓炎通常以NSAIDs为一线治疗药物，合并多灶、脊柱或下颌骨受累、严重骨破坏，反复发作或合并克罗恩病、银屑病时，可考虑早期联合TNFi。肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（tumornecrosisfactorreceptor-associatedperiodicsyndrome，TRAPS）则优先使用IL-1拮抗剂，只有应答不佳或不耐受时才考虑ETA，IFX和ADA则可能诱发或加重炎症。6对于结核病与肝炎病毒感染的监测应贯穿治疗全程《共识》建议，启动TNFi前应详细询问结核病接触史、既往结核病史及抗结核治疗史，并完成结核菌素皮肤试验、γ-干扰素释放试验，以及必要的胸部影像学检查。活动性结核病原则上禁用TNFi；潜伏性结核感染应先进行预防性抗结核治疗，再根据感染风险和基础病紧迫程度决定启动TNFi时间。治疗中不能只依赖1次基线阴性结果，应根据地区流行水平、接触史和持续暴露风险每6~12个月复查，并对不明原因发热、体重下降、持续咳嗽和肺外表现进行及时排查。2026年一项261例接受TNFi治疗的风湿病患儿研究发现，75例（28.7%）检出潜伏性结核感染，其中44%为初诊时发现，56%在随访过程中检出，规范筛查和预防性抗结核治疗后，无人由潜伏性结核感染进展为活动性结核病[9]，再次强调在TNFi治疗初期及治疗期间筛查潜伏性结核感染的必要性。肝炎病毒管理应覆盖治疗前、治疗中和停药后。治疗前建议评估肝炎标志物及肝功能；HBsAg阳性患儿需与肝病或感染专科共同制定预防性抗病毒方案。对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性者，2026年meta分析显示，该人群TNFi相关HBV再激活总体发生率约2.3%[10]。因此，常规行肝炎病毒学监测，停用TNFi后仍应继续随访，接受预防性抗HBV治疗者通常需延续随访6~12个月。7疫苗接种：原则明确，特殊情形个体化最理想的做法是在启动TNFi前核对免疫规划完成情况，尽可能完善疫苗接种。TNFi治疗期间原则上可以接种灭活疫苗，一般不需停药，但免疫原性可能下降；流感病毒、肺炎球菌、乙肝病毒和人乳头瘤病毒等疫苗应结合年龄、基础病和暴露风险选择进行。《共识》原则上不建议TNFi治疗期间接种减毒活疫苗，停药后通常需间隔1~6个月再评估[1]。不过，最新证据提示这一问题并非绝对禁区。2026年系统综述纳入9项研究、743例JIA患儿，麻疹、腮腺炎和风疹疫苗加强针/再接种和水痘疫苗在临床稳定的JIA患儿中总体安全，纳入队列中未报告严重疫苗相关并发症或疫苗株感染；但接受生物制剂治疗的患儿，在麻疹、腮腺炎和风疹疫苗加强接种5年后血清保护率低于未使用生物制剂者，提示长期保护效力可能不足[11]。因此，特殊情况下接种活疫苗必须由儿童风湿免疫和预防接种专业人员共同决策，权衡自然感染风险、合并使用免疫抑制剂及生物制剂时患儿免疫状态，必要时进行接种后抗体评估。8结语本《共识》的价值，不只是扩展TNFi在儿童风湿免疫领域的应用范围，更重要的是建立了“必要性和慎