2型糖尿病患者骨密度及骨折关联的研究进展

2型糖尿病患者骨密度及骨折关联的研究进展【摘要】2型糖尿病（T2DM）患者常表现为骨密度正常甚至升高，但骨折风险却明显增加，即“糖尿病-骨密度悖论”。本文结合国内外流行病学及临床研究进展，对T2DM患者骨密度变化、骨折风险及其潜在机制进行综述。现有研究表明，T2DM患者骨密度变化存在一定异质性，可能与病程、代谢水平、肥胖及相关并发症等因素有关。相比之下，骨折风险升高的证据较为一致，尤其髋部骨折风险增加更为明确。潜在机制可能包括高胰岛素血症、胰岛素样生长因子-1促进骨形成，以及晚期糖基化终末产物积累、低骨转换状态、骨微结构损伤和骨质量下降等共同作用。“糖尿病-骨密度悖论”提示，T2DM相关骨脆性的评估不能仅依赖骨密度，而应结合骨质量及骨微结构指标进行综合评价。未来仍需开展多维度前瞻性研究，以进一步优化骨折风险评估策略。【关键词】糖尿病，2型；骨密度；骨折糖尿病作为一种严重的慢性代谢性疾病，已经成为全球重要的公共卫生问题之一。研究显示，全球已有超过1/10的成年人患有糖尿病，且患病人数呈现持续快速增长的趋势［1］。2050年，全球糖尿病患病成年人数将增加到8.525亿，糖尿病患病率增加17%［2］。在我国2型糖尿病（T2DM）患者占糖尿病总人数的90%以上［3-4］。近年来，越来越多的研究表明，T2DM不仅与心血管疾病、肾脏疾病等并发症密切相关，也对骨骼健康产生重要影响［5］。传统观点认为，骨密度降低是导致骨折风险增加的重要原因。然而，研究发现T2DM患者中，骨密度水平往往表现为正常甚至升高［6］，但骨折发生风险显著增加［7-8］。这种“骨密度升高或正常但骨折风险增加”的现象被称为“糖尿病-骨密度悖论”。这一现象提示，单纯依赖骨量指标可能难以全面解释T2DM患者骨折风险增加的原因。骨量正常但骨质量下降会致使糖尿病患者骨折风险显著增加［9］。因此，进一步阐明“糖尿病-骨密度悖论”的潜在机制，对于优化骨折风险评估及制定精准干预策略具有重要意义。本文围绕T2DM与骨密度、骨折风险及其潜在机制的研究进展进行综述。一、“糖尿病-骨密度悖论”的流行病学证据1.T2DM与骨密度：研究表明，与非糖尿病人群相比，T2DM患者的骨密度通常保持正常甚至升高，尤其在髋部和脊柱更为明显［5，10-13］。然而，这一现象并非在所有人群中一致。当绝经期女性［14］、疾病进展至中晚期［15］、血糖长期控制不良［16-17］或合并胰岛素分泌不足时［18］，部分人群可表现出骨密度降低甚至骨质疏松。在不同骨骼部位，研究结果也不相同，有研究认为T2DM与腰椎和股骨颈部位骨密度降低之间存在显著关联［19-20］。这种差异可能与研究对象的年龄、性别、病程以及代谢状态等因素有关。研究提示，糖尿病病程可能对不同骨骼部位产生异质性影响，病程延长与脊柱骨密度升高相关，而与股骨颈骨密度无关［21］。尽管大量观察性研究探讨了T2DM与骨密度之间的关系，但不同研究结果仍存在一定差异。进一步采用孟德尔随机化（MR）方法开展的研究也未得到一致结论，部分MR研究支持T2DM对骨密度具有正向因果效应，而另一些研究则未发现确切关联［22-23］。2.T2DM增加骨折风险：大量研究提示T2DM患者整体骨折风险显著增加，尤其以髋部骨折风险增加最为稳定和一致［5，7-8，24］。研究还发现，骨折风险可随糖尿病病程延长而进一步增加，并在不同年龄及性别人群中保持一致［25］。值得注意的是，不同骨折部位的风险变化存在一定差异，例如踝关节骨折风险增加，而腕部骨折风险可能降低［26］。二、“糖尿病-骨密度悖论”的潜在机制1.骨量增加相关机制：（1）高胰岛素血症及胰岛素样生长因子1（IGF-1）促进骨形成：T2DM早期常伴随代偿性高胰岛素血症［27］。研究表明，胰岛素不仅在糖脂代谢稳态的维持中发挥核心作用，同时也是骨代谢的重要调控因子，可促进成骨细胞增殖、分化及骨基质形成［13，28-29］。IGF-1同样在骨形成过程中发挥重要作用，研究表明，T2DM早期的高胰岛素状态常伴随IGF-1水平相对升高，二者可协同增强成骨细胞增殖及骨基质形成［30-31］。随着病程及胰岛β细胞功能衰退，胰岛素促成骨作用逐渐减弱［32］，这可能是不同病程阶段骨密度表现差异的重要原因之一。（2）Wnt/β-链蛋白信号通路激活与骨形成增强：Wnt/β-链蛋白信号通路在成骨细胞分化及骨形成过程中发挥了重要作用［33-34］。T2DM相关代谢异常可通过影响Wnt信号活性调节骨形成过程。其中，胰岛素可通过抑制糖原合酶激酶-3β活性减少β-链蛋白降解，从而增强成骨相关基因转录［35］。短期高糖环境可能增强Wnt相关信号，而长期高糖状态则可能通过氧化应激及细胞功能损伤对其产生抑制作用［36］。这种双向调控效应可能与T2DM早期骨密度升高而后期骨质量逐渐受损有关。（3）低骨转换状态与骨吸收受抑制：骨组织通过破骨细胞介导的骨吸收与成骨细胞介导的骨形成过程相互偶联，从而共同维持骨组织的质量与力学功能［37］。T2DM患者普遍存在低骨周转状态，表现为骨形成及骨吸收相关标志物水平下降［38］。研究认为破骨细胞生成减少及骨吸收活性降低，会延长骨组织二次矿化过程，从而在影像学上表现为骨密度升高［39］。然而，长期骨周转受抑可能导致骨微结构损害及骨脆性增加，其具体机制仍需进一步研究。（4）其他潜在机制：T2DM患者常伴随BMI升高，而较高体重所产生的机械负荷可能促进骨形成，从而提高骨密度［40-44］。此外，脂肪及肌肉组织还可通过分泌瘦素、雌激素及多种细胞因子参与骨代谢调节［45-47］。部分降糖药物如二甲双胍亦被认为具有一定的骨保护作用［48-51］。高血糖引起的钙流失可能会反馈性地刺激甲状旁腺，而甲状旁腺激素可以通过激活骨细胞甲状腺激素受体信号通路，抑制硬骨素这一关键骨形成抑制因子的产生，从而直接促进骨骼的合成代谢［52］。不同因素对骨质量的影响仍存在不确定性，其在骨密度悖论中的作用仍需进一步研究。2.T2DM骨折脆弱机制：T2DM患者骨折风险增加的潜在机制是多因素共同作用的结果，包括晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累［53-54］、慢性高血糖及血糖控制不良［55-56］以及跌倒风险增加等［57-58］。AGEs的积累被认为是“糖尿病-骨密度悖论”的核心机制之一。长期高血糖状态可促进AGEs在骨胶原中的非酶性累积［59］。AGEs与胶原蛋白发生交联后，可降低骨基质韧性并增加骨脆性，同时破坏矿物沉积有序性，最终导致骨微结构异常、力学性能下降，增加骨折发生风险［60-61］。这一机制在一定程度上解释了T2DM患者尽管常表现为较高的骨密度，但骨折风险仍显著升高［54，62-63］。持续的血糖升高可加速AGEs的形成和沉积［64］。在T2DM小鼠模型中，AGEs在骨组织和循环系统中的水平明显升高，激活AGEs受体信号通路，促进骨细胞衰老及促炎性表型的形成，最终导致骨脆弱性加重［65］。此外，慢性高血糖可以直接影响骨细胞功能及骨重塑过程［66］。研究显示，T2DM患者处于低骨转换状态［7］，而长期骨更新受抑可能导致微损伤累积及骨修复能力下降，从而增加骨折风险。另一方面，糖尿病并发症，如周围神经功能障碍、视力下降及肾功能受损，均与老年人跌倒风险增加密切相关［57，67］。值得注意的是，基于MR的研究提示，遗传预测的T2DM与较高骨密度及较低骨折风险相关，而前瞻性流行病学研究却观察到骨折风险增加［68-69］。这种差异可能是由于两类研究所反映的效应不同：MR研究主要评估遗传易感性所代表的T2DM本身的因果效应，而前瞻性研究反映的是真实世界中糖尿病及其并发症、药物和代谢异常等多种因素共同作用的结果。因此，T2DM患者骨折风险的增加不仅与疾病本身有关，还受到上述危险因素的共同影响。研究对糖尿病相关风险因素进行分层分析，结果表明如果消除与T2DM相关的风险因素，T2DM对骨折风险的影响也会减小［68］。这表明管理T2DM相关风险因素对于预防T2DM患者骨折至关重要。三、小结T2DM与骨代谢之间存在“糖尿病-骨密度悖论”。尽管多数研究显示T2DM患者骨密度正常甚至升高，但骨折风险仍显著增加，提示骨密度难以全面反映糖尿病相关骨脆性。现有证据表明，T2DM相关骨损害可能更多与骨质量下降有关，包括AGEs积累、骨微结构退化、低骨周转状态及骨材料性质改变等，而非单纯骨量减少。此外，糖尿病病程、代谢控制水平、并发症及降糖药物等因素亦可能共同影响骨代谢，并导致研究结果存在异质性。因此，对于T2DM患者骨健康的评估，不应仅依赖骨量，而应结合骨质量、骨微结构及临床风险因素进行综合评估。目前对于T2DM相关骨脆性的机制及风险评估仍缺乏统一认识。未来仍需开展大样本前瞻性研究，并结合骨微结构及新型影像学指标，以进一步提高T2DM患者骨折风险的早期识别与精准干预能力。参考文献[1]SunH,SaeediP,KarurangaS,etal.IDFDiabetesAtlas:global,regionalandcountry-leveldiabetesprevalenceestimatesfor2021andprojectionsfor2045[J].DiabetesResClinPract,2022,183:109119.DOI:10.1016/j.diabres.2021.109119.[2]InternationalDiabetesFederation.IDFdiabetesatlas[R].11thed.IDF,2025.[3]DingCC,BaoY,BaiBN,etal.Anupdateontheeconomicburdenoftype2diabetesmellitusinChina[J].ExpertRevPharmacoeconOutcomesRes,2022,22(4):617-625.DOI:10.1080/14737167.2022.2020106.[4]LinK,YaoM,AndrewL,etal.Exploringtreatmentburdeninpeoplewithtype2diabetesmellitus:athematicanalysisinChina'sprimarycaresettings[J].BMCPrimaryCare,2024,25(1):88.DOI:10.1186/s12875-024-02301-y.[5]NapoliN,ChandranM,PierrozDD,etal.Mechanismsofdiabetesmellitus-inducedbonefragility[J].NatRevEndocrinol,2017,13(4):208-219.DOI:10.1038/nrendo.2016.153.[6]SheuA,WhiteCP,CenterJR.Bonemetabolismindiabetes:aclinician'sguidetounderstandingthebone-glucoseinterplay[J].Diabetologia,2024,67(8):1493-1506.DOI:10.1007/s00125-024-06172-x.[7]KhoslaS,SamakkarnthaiP,MonroeDG,etal.Updateonthepathogenesisandtreatmentofskeletalfragilityintype2diabetesmellitus[J].NatRevEndocrinol,2021,17(11):685-697.DOI:10.1038/s41574-021-00555-5.[8]VilacaT,SchiniM,HarnanS,etal.Theriskofhipandnon-vertebralfracturesintype1andtype2diabetes:asystematicreviewandmeta-analysisupdate[J].Bone,2020,137:115457.DOI:10.1016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