重症患者真菌感染新思考

重症真菌感染患者治疗的新思考重症患者抗真菌治疗的困境：——真菌感染诊断"雾里看花”重症患者的侵袭性真菌感染主要诊断方法临床特征影像学症状体征微生物学镜检培养血清检验G检验GM检验组织病理学切片石岩.中国实用外科杂志.2013;33(3):241-3.直接镜检的局限性大多数真菌不能确定种属对荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、卡氏肺孢菌具有诊断意义直接镜检阴性不能排除真菌感染李光辉.深部真菌感染诊断治疗进展.中国感染与化疗杂志.2008;8(4):277-280.微生物学培养的局限性耗时较长样品易污染培养结果解读复杂李光辉.深部真菌感染诊断治疗进展.中国感染与化疗杂志.2008;8(4):277-280.菌种肯定致病条件致病感染目标治疗无菌部位部位定植部位标本质量不合格合格病人复查低危高危经过治疗真菌培养结果解读步骤流程图血清学检查的局限性G试验特异性差:不能区分曲霉与念珠菌感染GM试验特异性高:针对曲霉菌感染阴性预测值高:阴性排出曲霉感染价值高如果以连续2次≥0.5为诊断标准，正确诊断率更高PferfferCD,et

al.ClinInfectDis.2006;42(10):1417-27.PazosC,etal.JClinMicrobiol.2005;43(1):299-305.SinghN,etal.ClinMicrobiolRev.2005;18:44-69.7血清学检查的局限性石岩.中国实用外科杂志.2013;33(3):241-3.GM试验敏感率、特异性在不同重症患者类型中不同8OnlyforInternalDiscussion,shouldnotforpromotion培养结果的单一性和重症患者辅助诊断手段的限制培养是重症患者的主要临床参考，曲霉菌属的培养时间较念珠菌时间更长，培养结果的判读需在48-72h后;且阳性率较低。重症患者侵入性操作的局限性和血清学的假阳性/假阴性Mycoses,2012,55,435–443现有主要诊断方法往往难以确诊重症患者的真菌感染影像学：ICU病人晕轮征、空气半月征特异性不强镜检：呼吸道标本直接镜检见菌丝有助诊断感染，阴性结果不能排除诊断，

需与培养检查结果结合微生物培养：

很难取得合格样品，培养耗时长

血清学：GM试验结果在ICU病人敏感性低，主要是曲霉感染的判断;G试验价值有限，假阳性假阴性较多，需要仔细结合临床判断VandewoudeKH,etal.CritCare2006;10(1):R31.Garnacho-MonteroJ,etal.al.CritCare2006;10(2):132.HopeWW,etal.LancetInfectDis2005;5(10):609-22.明确诊断是国内医生对于侵袭性真菌感染治疗最大的困惑IFI的治疗过程中，什么是您感觉最困难的因素?对8位血液科和8位ICU医生的深度访谈结果：诊断困难尤其体现在微生物学证据的获得上，因为采样困难、实验室技术尚不如意，以及科室间的协作有待加强。有受访医生指出，因为明确诊断难以获得，经验性治疗在临床上占IFI治疗的90%以上China-SCAN:里程碑的研究China-SCAN研究概述描述中国重症监护病房中的侵袭性念珠菌感染（ICI)的流行病学，微生物学和管理现状的多中心，前瞻性，观察性研究。历时18个月（2009年11月-2011年4月)对全国63家医院，67间重症监护病房（ICU)中的侵袭性念珠菌感染情况进行了分析。共计96,060例患者纳入China-SCAN研究。GuoFengmei,etal.JAntimicrobChemother

2013Jul;68(7):1660-8.13China-SCAN研究概述:

入选患者标准年龄≥18岁，具有感染的临床症状（根据主治医生的意见)，并符合下列诊断标准中的至少一个正常无菌部位(黏膜除外)穿刺或活检标本的组织病理学、细胞病理学或直接显微镜检见酵母细胞至少一份外周血培养物的念珠菌呈阳性通过无菌技术从正常无菌部位（如脑脊液，胸膜，腹膜或腹膜脓肿液)取得的标本，其培养结果呈念珠菌阳性GuoFengmei,etal.JAntimicrobChemother

2013Jul;68(7):1660-8.14China-SCAN:中国ICU侵袭性念珠菌流行病学数据总计由244例患者获得389株念珠菌*其中，非白念珠菌是主要致病菌（59.9%)。最常见非白念珠致病菌为近平滑念珠菌、热带念珠菌及光滑念珠菌。*虽然共计306例患者纳入研究,但是由于个别医院的政策和菌株的非理想的存储或处理,导致部分样本未送达中心实验室。因此,数据并非完整。

中国的China-SCAN研究显示,GuoFengmei,etal.JAntimicrobChemother

2013Jul;68(7):1660-8.中国ICU侵袭性念珠菌感染确诊时间漫长入院至确诊侵袭性念珠菌感染之间的中位数时间为15.5天

（范围：0–1611天)入住ICU至确诊侵袭性念珠菌感染之间的中位数时间为10.0天

（范围：0-330天)入院至确诊ICI的中位数时间入住ICU至确诊ICI的中位数时间15.510.0GuoFengmei,etal.JAntimicrobChemother

2013Jul;68(7):1660-8.16真菌感染临床实际状况更为复杂China-SCAN研究启示:临床实际状况更为复杂最新发表的China-SCAN研究：在总计96060例ICU患者中，306例患者被确诊侵袭性念珠菌感染。发病率为0.32%。

GuoFengmei,etal.JAntimicrobChemother

2013Jul;68(7):1660-8.China-SCAN只是针对念珠菌感染的调查研究,侵袭性曲霉感染并未包括在内,然而ICU中的曲霉感染不容忽视China-SCAN研究的启示:期待更加全面的研究GuoFengmei,etal.JAntimicrobChemother

2013Jul;68(7):1660-8.OnlyforInternalDiscussion,shouldnotforpromotionTortoranoAMetal.Mycoses.2011,55:73–79.38个ICUsof27个意大利医院384例真菌感染(318例侵袭性念珠菌感染;63例霉菌感染;3例隐球菌感染)曲霉感染57例

毛霉菌感染4例

镰刀菌感染1例木霉菌感染1例ICU侵袭性曲霉感染不容忽视霉菌感染的比例为16%ICU患者曲霉感染死亡率高曲霉感染患者12周归因死亡率高达40.2%死亡率(%)全因死亡率归因死亡率(曲霉)时间(周)NivoixYetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;47:1176–84OnlyforInternalDiscussion,shouldnotforpromotionMycoses.2012,55:435–443日本Toho大学1955-2006年间的10297例尸检进行分析肺部是最容易受到侵袭性真菌感染的器官尸检数据说明:肺部是最容易受到侵袭性真菌感染的器官重症患者的侵袭性真菌感染风险高，如何考虑重症患者的起始抗真菌治疗时机?ICU患者IFI发病率高ICU患者IFI的发病率不断升高，占医院获得性感染的8%-15%；EPICII研究显示：微生物检测阳性的ICU患者中，真菌感染占20.9%1、2曲霉和念珠菌是ICU患者最主要的致病真菌3、4.5ICU患者发生念珠菌感染的比例较内科及外科病房高10倍3ICU患者中白色念珠菌感染比例有所下降4ICU患者侵袭性曲霉感染尸检检出率高达59%，远高于临床所见5一项自2000年1月1日至2003年1月1日对入住ICU的1850例非恶性肿瘤成年患者进行的回顾性队列研究。1850例患者中，127例经微生物学或组织病理学检测证实曲霉感染；对其中46例死亡患者进行尸检分析。百分比1、MoraceGetal.MinervaAnestesiol.2010;76:950-62、中华医学会重症学分会。中华内科杂志.2007；46(11):960-9663、Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-8634、Su-PenYangetal.BMCInfectiousDiseases2013,13:105.MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–62523众多因素导致ICU患者极易发生真菌感染与其他科室相比,ICU患者最主要的特点为解剖生理屏障完整性的破坏免疫虚损状态是患者死亡的主要原因中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2007年第46卷第11期:960-966ICU患者IFI感染高危因素主要包括:患者病情危重且复杂肿瘤放化疗/HIV等导致的免疫功能低下侵入性监测与治疗手段的广泛应用应用广谱抗菌药物常合并糖尿病、慢阻肺、肿瘤等基础疾病糖皮质激素与免疫抑制剂的广泛应用器官移植的广泛开展24OnlyforInternalDiscussion,shouldnotforpromotion曲霉菌感染初期是患者死亡高发期Despiteincludingagreatnumberofnonclassifiablecases(EORTC/MSG-approach),putativeIPAhadasimilarmortality(70%)toprobable(72%)andprovenIPA(78%)(P¼0.193).Anotherindirectindicationforabetterclassificationbymeansofthealgorithmisfoundinthenumberofearlydeaths.InFigure4a,thesurvivalcurverepresentingnonclassifiablepatientsfollowsthecurvesofprobableandprovenIPAfornearly2weeks在临床治疗中非典型和疑似曲菌感染的患者死亡率与临床诊断和确诊患者相似。获得首次阳性培养结果的前2周是患者生存率迅速下降的阶段。且不同诊断级别中没有显著差异。AmJRespirCritCareMed.2012;186(1):56-64.25念珠菌导致的严重脓毒血症,治疗是否及时决定了患者的预后超过1/4的由念珠菌血症导致的感染性休克ICU患者在接受抗真菌药物治疗前已经死亡由念珠菌血症导致的感染性休克，未及时进行抗真菌治疗的ICU患者死亡率高达87%一项在美国4个医学中心进行对230例患者的队列研究结果显示,n=14n=9n=12n=12十二小时内有效抗真菌治疗能够显著降低患者的死亡率念珠菌菌血症疾病进展迅速,患者死亡率随起始治疗时间延迟显著上升ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2005,p.3640–3645患者死亡率随起始治疗时间延迟显著上升在12小时内接受经验性抗真菌治疗的患者具有：更短的ICU入住时间（P=0.019)更短的机械通气时间（P=0.016)十二小时内有效抗真菌治疗能够显著改善患者的预后ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2005,p.3640–3645抗真菌治疗时机——要求进行及时的经验性抗真菌治疗重症患者真菌感染往往缺乏特异性临床表现经验性抗真菌治疗的目的:

使重症病人的真菌感染能尽快得到控制，避免并发症的发生或降低其程度，最终降低病死率，使病人康复或原发病得以完成治疗等待可能没有任何结果重症患者往往病情危重且复杂，如何考虑重症患者的起始抗真菌治疗药物选择?重症真菌感染患者常伴有多种疾病状态EPICII研究:75个国家的1265间ICU病房的14414名患者参加的前瞻性调查研究ICU患者特点:高龄肾功能不全低蛋白水平分布容积增大基础疾病联合用药支持治疗，CRRT等VincentJL,etal.JAMA.2009;302(21):2323-2329OnlyforInternalDiscussion,shouldnotforpromotionTortoranoAMetal.Mycoses.2011,55:73–79.38个ICUsof27个意大利医院384例真菌感染(318例侵袭性念珠菌感染;63例霉菌感染;3例隐球菌感染)重症真菌感染患者的病原菌呈现多样化抗真菌治疗药物的选择——对病原菌的广谱覆盖曲霉和念珠菌是ICU主要致病菌,应选择广谱

覆盖抗菌药物MarcioN.RevBrasHematolHemoter.2012;34(5):383-91重症患者可能存在PK/PD方面的改变重症患者有诸多因素会导致治疗药物药代动力学的改变药物动力学的改变：血流动力学的不稳定，导致的低组织灌注内环境的pH环境改变，体液转移以及蛋白结合的问题导致的分布容积的增加和组织浓度的下降器官功能的改变和循环量的改变导致的代谢水平和清除率的变化支持治疗（如CRRT等)对治疗药物的影响CritCareClin22(2006),255-271.34OnlyforInternalDiscussion,shouldnotforpromotion重症患者分布容积的改变和对组织药物浓度的影响1.Ulldemolins&Rello.ClinPharmBiotechnol2011在重症感染患者中药物的分布容积都会显著增加1分布容积的增加来源于药物向组织间隙和水肿部位的分布,药物的靶器官浓度相应降低35抗真菌治疗药物的选择——卓越的PK/PD特点伏立康唑:重症患者分布容积没有显著变化1.InternationalJournalofAntimicrobialAgents39(2012)1–10疏水性,蛋白结合率相对较低的伏立康唑在重症患者中的分布容积更为稳定四类重症患者抗真菌治疗需要起效更快、更强效的药物＞1个器官功能衰竭存在休克症状70岁以上老年患者伴随严重基础疾病如COPD专家通过丰富的临床实践经验指出,威凡®在抗真菌治疗上的非凡表现:——快速、广谱、强效OnlyforInternalDiscussion,shouldnotforpromotion威凡®快速达到抗真菌治疗最佳浓度1.AntimicrobAgentsChemother.2011October;55(10):4782–47882.威凡产品说明书图1:威凡不同血药浓度下治疗的IFI成功率如图显示的是对825位患者血浆药物浓度和治疗有效率研究的二元二次图形。○,表示患者治疗成功和治疗失败的区别-—-,表示的是患者治疗有效率的动态平均值;——,表示的是预期拟合;---,表示的是95%置信区间。ThecurvaturewassignificantatP<0.003.来自对825位伏立康唑治疗患者研究,其最佳治疗浓度为1-4ug/ml伏立康唑单剂应用（200mgIV)在1-2小时达到峰浓度0.9ug/ml200mgIV在1-2小时内达到的峰浓度负荷剂量下24小时达到的稳态血药浓度39威凡®快速达到稳态血药浓度:只需24小时威凡24小时即能够达到稳态血药浓度;1伊曲康唑在第2-4天达到稳态血药浓度;2卡泊芬净在体内剂量的累加多数在最初的3天左右完成，14天后逐步达到稳态的血药浓度。3威凡科赛斯24小时达到稳态血药浓度>5-7天达到稳态血药浓度卡泊芬净在首剂负荷剂量的情况下需要更长的时间以达到稳态血药浓度。伊曲康唑2-4天达到稳态血药浓度1.威凡产品说明书2.斯皮仁诺产品说明书3.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2002,p.739–745组织胞浆菌属足放线病菌属新型隐球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌镰刀菌属威凡®

1,4棘白菌素2,3,41.威凡®(注射液)产品说明书.2.科赛斯产品说明书.3.米开民产品说明书.4.汪复等.实用抗感染治疗学(第1版).北京人民卫生出版社2004.烟曲霉土曲霉黄曲霉白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌曲霉菌属念珠菌属威凡®广谱覆盖侵袭性真菌感染主要致病菌及罕见真菌41China-SCAN研究:在5种常见抗真菌药物中,

伏立康唑的体外抑菌浓度MIC90值最低在添加抗真菌药物后,将菌株置于35℃下培养24小时以确定MIC值。LiuWeietal.JAntimicrobChemotherdoi:10.1093/jac/dkt330脑脑脊液肺40.22-1倍脑1脑脊液2肺311倍2-3倍威凡®伊曲康唑1.ElterT,etal.IntJAntimicrobAgents.2006;28:262–265.2.LutsarIetal.ClinInfectDis.2003;37:728-732.3.CapitanoBetal.AntimicrobAgentsChemother2006;50:1878-1880.4.伊曲康唑产品说明书.无数据（×血浆浓度)（×血浆浓度)脑4脑脊液肺41倍卡泊芬净（×血浆浓度)0.06倍威凡®——强大的组织穿透性无数据无数据2-3倍威凡适当的亲脂性和较小的分子量保证其广泛的组织分布和靶器官穿透力TheeffectsofantifungalagentstoconidialandhyphalformsofAspergillusfumigatus.MedMycol.2010Feb;48(1):48-55.

伏立康唑和卡泊芬净对烟曲霉菌丝的抗菌活性?研究显示：卡泊芬净无论浓度多高，均无法完全抑制烟曲霉菌丝的生长;

伏立康唑可在较低浓度下完全杀灭烟曲霉菌丝威凡®——强大的杀菌机制威凡®——强效抑制念珠菌膜的形成

研究表明,威凡®强效抑制念珠菌膜的形成,从而可以治疗并预防念珠菌膜相关的感染。

JAntimicrobChemother2012;67:2418–2423威凡®——安全性良好,适用于中重度肾功能不全的重症患者与肾功能正常者相比,基础肾功能异常的ICU患者短期使用静脉伏立康唑后其肾功能损害的发生率和死亡率并无升高Alvarez-lermaF,etal.Impactofintravenousadministrationofvoriconazoleincriticallyillpatientswithimpairedrenalfunction.JChemother.2008;20(1):93-10046SBECD在4小时后CRRT回收液中共获得44%，伏立康唑及代谢产物在透析液中共获得7%伏立康唑可经血液透析清除,清除率为121ml/min。4小时的血液透析仅能清除少许药物,无需调整剂量。2Antimicrob.AgentsChemother.2010,54(6):2596威凡®——安全性良好,适用于接受CRRT治疗的重症患者,无须调整剂量威凡®疗效显著——侵袭性曲霉感染治疗的死亡率更低0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.07306090120150180210240270300330365确诊为侵袭性曲霉感染后时间(天)侵袭性曲霉感染导致死亡的概率其它抗真菌药(n=176)伏立康唑

(n=54)P=0.03一项对确诊为侵袭性曲霉感染的干细胞移植患者的研究结果UptonAetal.ClinInfectDis.

2007;44:531-540.一项对自1990年1月1日至2004年12月31日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。12/3624/457/2110/1917/531/161/40/1威凡®疗效显著——非白色念珠菌感染KullbergBJetal.Lancet.2005;366:1435-1442.有效率(%)来自一项对422例患者进行的随机、对照、前瞻性研究，目的在于评价伏立康唑与两性霉素B序贯氟康唑治疗非中性粒细胞减少的念珠菌血症患者的临床有效率。结果显示：威凡®治疗侵袭性念珠菌感染疗效卓越。用法：伏立康唑(n=248)：初始剂量6mg/kg，Bid，第一天;3mg/kg，Bid，第2-3天;3天后换为口服，200mg，Bid;两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日.最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周;治疗结束后观察12周。

49威凡®疗效显著——治疗念珠菌血症,

血培养转阴中位时间为2天威凡®单药治疗，真菌清除速率与两性霉素B.氟康唑相当，血培养转阴中位天数为2天00.20.40.60.81.0246810121416182022242628(天)威凡两性霉素B-氟康唑培养阳性率一项对422例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。用法：威凡®(n=248)：初始剂量6mg/kg，Bid，第一天;3mg/kg