药物化学组胺h受体拮抗剂专家讲座

第三章外周神经系统药品

第四节组胺H1受体拮抗剂

北京大学药学院药品化学系徐萍药物化学组胺h受体拮抗剂第1页组胺H1受体拮抗剂

HistamineH1ReceptorAntagonists

组胺及组胺受体组胺H1受体拮抗剂乙二胺类氨基醚类丙胺类:马来酸氯苯那敏三环类:氯雷他定哌嗪类:盐酸西替利嗪哌啶类:咪唑斯汀其它类药物化学组胺h受体拮抗剂第2页组胺

生物合成

及代谢药物化学组胺h受体拮抗剂第3页组胺受体当前已知完全不一样组胺受体最少有三个亚型：H1.H2和H3受体。组胺作用于H1受体，引发肠道、子宫、支气管等器官平滑肌收缩，严重时造成支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引发毛细血管舒张，造成血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参加变态反应发生。H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺H1效应，临床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，一些品种还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防偏头痛等。药物化学组胺h受体拮抗剂第4页H1受体拮抗剂分类药物化学组胺h受体拮抗剂第5页乙二胺类H1受体拮抗剂含有以下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基;Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。抗组胺作用弱于其它结构类型，并含有中等程度中枢镇静作用，还可引发胃肠道功效紊乱，局部外用可引发皮肤过敏。

药物化学组胺h受体拮抗剂第6页氨基醚类H1受体拮抗剂用Ar（Ar‘)CHO-代替乙二胺类ArCH2（Ar’)N-部分就成为氨基醚类。第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有显著中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应发生率较低。部分药品在惯用量时就可治疗失眠。对于两个芳基不一样氨基醚类手性药品，其S构型体活性通常高于R构型体。药物化学组胺h受体拮抗剂第7页氨基醚类H1受体拮抗剂氨基醚类中非镇静性抗组胺药,对外周H1受体有较高选择性,属于第二代抗组胺药。氯马斯汀Clemastine司他斯汀Setastine药物化学组胺h受体拮抗剂第8页丙胺类H1受体拮抗剂乙二胺类中ArCH2（Ar‘)N-被Ar（Ar’)CH-置换，或将氨基醚类中-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。

药物化学组胺h受体拮抗剂第9页马来酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate

N，N-二甲基-g-（4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适合用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药品和食物引发过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。

药物化学组胺h受体拮抗剂第10页马来酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate

Chlorphenamine因含有一个手性中心,存在一对光学异构体。其S-构型右旋体活性比消旋体约强二倍,急性毒性也较小。R-构型左旋体活性仅为消旋体1/90。扑尔敏为消旋ChlorphenamineMaleate。药物化学组胺h受体拮抗剂第11页马来酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate

药物化学组胺h受体拮抗剂第12页丙胺类H1受体拮抗剂烯丙酸基使其含有相当亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。E型（反式)异构体活性大大高于Z型（顺式)体。阿伐斯汀Acrivastine药物化学组胺h受体拮抗剂第13页三环类H1受体拮抗剂将上述各类分子中两个芳环邻位相互连结,即组成三环类H1受体拮抗剂。X为氮原子,Y为硫原子时,即成为吩噻嗪类X变成sp2杂化碳原子,Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换,即成为赛庚啶将赛庚啶深入衍化,产生氯雷他定药物化学组胺h受体拮抗剂第14页氯雷他定Loratadine4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其它三环类抗组胺药主要区分是，用中性氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此改变被认为直接造成其中枢镇静作用降低。

药物化学组胺h受体拮抗剂第15页氯雷他定Loratadine在肝脏快速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine)，仍含有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。药物化学组胺h受体拮抗剂第16页氯雷他定Loratadine药物化学组胺h受体拮抗剂第17页哌嗪类H1受体拮抗剂用Ar（Ar‘)CHN-代替乙二胺类ArCH2（Ar’)N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就组成了哌嗪类抗组胺药。这类药品除含有较强H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有有平喘效果；有含有抗晕动作用；还有含有钙离子通道阻断作用。药物化学组胺h受体拮抗剂第18页盐酸西替利嗪

CetirizineHydrochloride

2-[4-[（4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐因为Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药代表药品之一。药物化学组胺h受体拮抗剂第19页盐酸西替利嗪

CetirizineHydrochloride

药物化学组胺h受体拮抗剂第20页哌啶类H1受体拮抗剂限制药品进入中枢和提升药品对H1受体选择性，使设计和寻找新型抗组胺药指导思想，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative)H1受体拮抗剂。前述Clemastine（氨基醚类)、Acrivastine（丙胺类)、Loratadine（三环类)和Cetirizine（哌嗪类)都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和Cetirizine就是经过引入亲水性基团使药品难以经过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用。而Clemastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高选择性，防止中枢副作用。其它非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。药物化学组胺h受体拮抗剂第21页咪唑斯汀Mizolastine2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4（3H)-酮药物化学组胺h受体拮抗剂第22页咪唑斯汀Mizolastine不具中枢镇静作用，但优于其它第二代H1受体拮抗剂含有双重作用：组胺H1受体拮抗剂;有效抑制其它炎性介质释放。不良反应极少，无显著抗胆碱能样作用，对体重