骨关节炎发病机制探索研究

前沿进展骨关节炎发病机制探索研究炎症通路·细胞因子·软骨退变·前沿进展2026年汇报导览01认知革新从机械磨损到多维耦合的范式转型02炎症通路核心信号通路与细胞因子网络03基质降解软骨退变与细胞外基质破坏机制04前沿突破新学说、新靶点与转化方向01认知革新从磨损到失衡OA是机械、免疫、代谢、衰老多维耦合驱动的异质性疾病OA是机械、免疫、代谢、衰老多维耦合驱动的异质性疾病全球患病超五亿的慢性关节病5亿+全球OA患病人口全球慢性关节病患病人数已超过五亿6亿+2026年患病人口OA已成重大公共卫生问题01人群画像疾病特征与高危人群65岁以上人群中50%以上为OA患者，女性较男性更常见过去10年30至40岁患者增长40%，已非老年专属疾病OA是全球发病率最高的慢性肌肉骨骼疾病，是中老年人群关节疼痛与致残的首要病因人口老龄化、肥胖及代谢综合征高发正持续推高疾病负担传统磨损理论遇三大矛盾经典磨损模型无法解释OA的三大核心临床矛盾01矛盾一影像与症状不匹配：结构损伤程度与主观疼痛、功能障碍严重度显著脱节02矛盾二无过载也进展：部分患者无明显机械负荷增加，疾病仍呈进行性发展03矛盾三结构干预无效：单纯减负、软骨保护等结构性干预无法有效阻断疾病进展三大矛盾共同指向：OA绝非单纯的软骨磨损问题。认知范式完成核心转型基于单细胞转录组、空间转录组、定量蛋白质组及人工智能技术迭代，OA疾病认知实现范式革新。OA疾病认知从

机械性病变

转向

多维度耦合驱动的慢性稳态失衡传统界定vs现代界定FROM以关节软骨退行性磨损为核心的机械性病变TO累及全关节多组织，由机械、免疫、代谢、衰老多维度耦合驱动的异质性慢性稳态失衡疾病证据链支撑2025单细胞图谱人膝关节多组织单细胞图谱证实OA伴随再生干细胞耗竭、炎症疼痛型巨噬细胞扩增及滑膜纤维化2026蛋白质组研究大规模膝关节滑液蛋白质组研究推翻固定亚型学说，证实OA为多通路调控的连续生物学谱系02炎症通路炎症是核心推手NF-κB、MAPK、NLRP3构成炎症驱动的信号网络NF-κB、MAPK、NLRP3构成炎症驱动的信号网络NF-κB通路是核心致病枢纽NF-κB转录因子已被公认为OA的核心致病因子与治疗靶点，机械应力与滑膜炎症共同促进其激活1步骤01NF-κB激活路径机械负荷经

Hippo信号通路

激活NF-κB诱导炎症和ECM降解2步骤02NF-κB致病机制上调

MMPs、促炎细胞因子表达驱动软骨细胞分解代谢3机制亮点lncRNAPILA丁长海团队·ScienceSignaling封面结合

PRMT1→促进DHX9甲基化→上调TAK1转录→NF-κB过度激活功能性lncRNA可特异性靶向炎症通路，为OA提供新治疗靶点MAPK多条途径协同放大炎症MAPK是真核细胞内广泛存在的丝/苏氨酸蛋白激酶家族，将细胞外信号逐级放大传至细胞核。ERK细胞外信号调控激酶JNK/SAPKc-JunN端激酶／应激激活蛋白激酶p38MAPK炎症调控关键信号，处于枢纽地位ERK5/BMK1另一条独立途径p38MAPK在关节软骨破坏中的多重作用作用一促进软骨细胞凋亡作用二影响ECM合成作用三加快软骨细胞肥大化及钙化进程作用四促进MMPs合成固有免疫环路串联机械与炎症异常机械负荷通过机械敏感离子通道

Piezo1

介导钙超载，构建机械感受与无菌炎症之间的完整级联环路该环路解释了

OA慢性炎症迁延

与

组织损伤持续进展

的核心谜题第1步钙超载Piezo1

介导钙超载诱导线粒体功能障碍第2步DNA泄漏线粒体DNA（mtDNA）泄漏泄漏至胞质第3步免疫激活mtDNA

激活免疫通路激活

cGAS–STING

固有免疫通路与

NLRP3

炎症小体第4步无菌炎症无菌炎症启动诱发焦亡及

PANoptosis

等程序性细胞死亡第5步放大环路细胞死亡释放更多损伤信号形成级联放大环路促炎细胞因子驱动软骨破坏巨噬细胞与滑膜细胞相互作用促进软骨中降解酶活性，信号反馈滑膜继续刺激软骨降解慢性炎症环境下多种细胞因子协同驱动软骨破坏，其中

TNF-α

与

IL-1

被公认为核心促炎因子TNF-α核心促炎因子促进软骨细胞分泌分解代谢酶抑制ECM合成并诱导细胞凋亡IL-1核心促炎因子打破软骨基质合成与代谢平衡促进软骨细胞凋亡引发滑膜炎性病变IL-6协同因子与TNF、趋化因子、脂肪因子（瘦素）、前列腺素等共同共同诱导

MMPs

与

聚集酶产生YKL-40逆转TNF-α软骨损伤2026年ScientificReports研究揭示生物标志物YKL-40在OA中的保护性角色。YKL-40或兼具守护者角色，挑战"水平升高即恶化"的单一认知01致病机制TNF-α致病机制OA患者血清浓度升高（TNF-α与YKL-40均显著高于健康对照）TNF-α可诱导基质降解，加剧软骨细胞外基质破坏核心机制在于激活NF-κB通路，驱动炎症级联反应促炎关键介质02保护作用YKL-40保护作用可有效逆转基质降解，修复TNF-α诱导的细胞外基质损伤通过抑制NF-κB活化，阻断炎症信号传导调控S100A8/A9

等关键基因表达，维护软骨稳态守护者功能03基质降解降解失衡是终局MMPs过度激活打破软骨基质合成与降解的平衡MMPs过度激活打破软骨基质合成与降解的平衡MMPs是软骨降解关键执行者基质金属蛋白酶（MMPs）是最重要的组织蛋白降解蛋白酶家族，软骨细胞代谢失衡时胶原纤维降解速度超过合成速度，最终导致软骨退变。MMPs是软骨基质降解的关键执行者，代谢失衡时降解超过合成，最终导致软骨退变。ECM降解MMPs上调MMP家族与降解对象2项MMP-9（明胶酶B）过度表达直接促进

II型胶原降解MMPs可降解胶原蛋白、蛋白聚糖和弹性蛋白等多种ECM成分胶原蛋白蛋白聚糖弹性蛋白失衡机制与调控路径2项MMP/TIMP-1动态失衡ECM降解关键机制，KOA发病重要机制炎症因子通过多条信号通路上调

MMPs表达，加速软骨基质破坏MMP/TIMP失衡炎症因子OA模型MMP与凋亡显著升高兔OA模型研究显示，OA组MMP-1、MMP-3及软骨细胞凋亡指数均显著高于

正常组，证实其异常升高与关节软骨退变和炎症反应密切相关。三指标组间对比统计学显著MMP-156.147显著高于正常组

21.005MMP-346.182显著高于正常组

18.697凋亡指数25.400显著高于正常组

14.900数值为免疫组化与凋亡检测平均值，组间差异均达统计学显著水平。PCM降解阻断机械信号转导细胞周基质（PCM）是包裹软骨细胞的防护结构，在OA早期即被MMPs优先降解：MMP-2、MMP-3、MMP-7可显著降解PCM关键成分

VI型胶原

与

基底膜聚糖PCM完整性对软骨细胞机械感知至关重要，其降解切断了细胞与外界沟通的桥梁。结构破坏第一步MMP-2/MMP-3/MMP-7降解关键成分MMP-2、MMP-3、MMP-7显著降解

VI型胶原

与

基底膜聚糖。MMP-7对基底膜聚糖降解最显著；MMP-2、MMP-3几乎使VI型胶原免疫标记消失。钙响应减弱第二步软骨细胞机械感知受损PCM降解后，软骨细胞对机械刺激的

钙离子响应

明显减弱。细胞与外界机械信号的沟通受阻。通道代偿接管第三步PIEZO2/TRPV4表达下调机械敏感离子通道

PIEZO2

和

TRPV4

表达下调。PCM完整时TRPV4主导信号，PCM降解后PIEZO通道代偿接管。关键蛋白：PIEZO2关键蛋白：TRPV4软骨退变三期病理演变OA软骨退变呈现清晰的阶段性病理演变，各期分子特征与结构破坏逐步加剧“三期递进表明OA并非突发结果，而是代谢失衡在分子与结构层面的持续累积。”初期软骨渗透肿胀基质成分改变，软骨细胞活跃分泌分泌

IL-1、MMPs，启动基质降解信号进展期细胞侵蚀出现胶原网眼破坏，蛋白聚糖降解力学性能衰弱，炎性因子分泌增多晚期软骨下骨侵蚀侵蚀软骨形成髓腔样结构软骨变薄血管化，ECM破坏严重软骨细胞凋亡加速退变循环关节软骨缺乏血管和神经，内在修复能力有限，因此软骨细胞凋亡在OA进展中发挥至关重要作用细胞凋亡不仅是软骨退变的结果，更是推动疾病进展的主动执行环节。“凋亡与退变相互强化，形成持续恶化的正反馈循环。”第1环凋亡启动异常应力与炎症因子刺激共同诱导软骨细胞凋亡增加第2环合成下降凋亡导致细胞数量减少ECM合成能力进一步下降第3环表型转化炎症因子诱导表型转化软骨细胞向成纤维细胞表型转化，周围组织纤维化第4环正反馈循环凋亡与退变相互强化形成持续恶化的正反馈闭环04前沿突破从机制到干预新学说与新靶点正在重塑OA的诊疗范式新学说与新靶点正在重塑OA的诊疗范式肠道菌群轴开启代谢新学说该学说突破了OA是局部因素所致疾病的传统认知。中南大学湘雅医院雷光华团队与中科院上海药物所谢岑团队合作研究发表于《科学》，首次系统提出OA发病机制新学说：第1环肠道细菌肠道菌群失衡与OA发病密切相关第2环胆汁酸肠道细菌代谢产生的次级胆汁酸第3环肠道FXR-GLP-1激活肠道FXR，促进GLP-1分泌第4环关节软骨GLP-1作用于关节，保护软骨轴揭示治疗靶点肠道细菌–胆汁酸–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴潜在治疗靶点血液GUDCA反向关联甘氨熊去氧胆酸含量越高OA患病率和严重程度越低，在两个独立队列中获证实独立队列证实菌群丰度关联人体鲍氏梭菌相对丰度与血液

GUDCA

水平呈正相关正相关老药新用口服熊去氧胆酸（已上市药物）可显著降低OA风险，开辟

老药新用

临床转化方向临床转化ESRRA激活补体跨组织损伤中科院深圳先进技术研究院团队揭示ESRRA在骨髓脂肪组织扩张中的关键作用，阐明跨组织补体级联新机制：首次阐明

肝脏–骨髓脂肪组织–软骨轴

在OA病理中的核心作用1脂肪特异性

ESRRA

敲除抑制骨髓脂肪异常扩增减轻软骨基质丢失、软骨下骨硬化及滑膜增生2ESRRA

结合补体因子D启动子促进

CFD

转录表达3MAT来源

CFD

与肝脏

C3

协同在软骨细胞表面组装

膜攻击复合物4补体过度活化诱导线粒体功能障碍，引发软骨细胞衰老、凋亡及

ECM

降解巨噬细胞极化失衡驱动退变ASAP2：巨噬细胞极化的新靶点ASAP2

是调控巨噬细胞极化的新靶点M1型（促炎）释放促炎细胞因子与基质金属蛋白酶→破坏软骨基质、诱导软骨细胞凋亡M2型（抗炎）组织修复与抗炎功能受抑→失衡加剧1ASAP2为OA风险基因生物学功能长期未明2与hnRNPA1互作稳定NFKB3mRNA促进巨噬细胞向M1型极化3靶向巨噬细胞极化干预为OA治疗提供新理论依据Nrf2抗氧化轴保护软骨细胞Nrf2通过三种机制单独或相互作用延缓KOA进展，为多靶点干预策略提供了理论依据抗氧化上调酶上调

HO-1、NQO1、SOD

等抗氧化酶降ROS减少

ROS

积累，缓解氧化应激抗炎抑通路抑制

NF-κB

与

NLRP3

炎症小体激活减因子减少

IL-1β、TNF-α

产生，减轻滑膜炎症抗铁死亡调酶调节

GPX4

表达抑过氧化抑制

脂质过氧化

和

铁死亡，保护软骨细