静息心率-慢心衰治疗的新靶点

静息心率

--慢性心衰治疗的新靶点黄峻南京医科大学第一附属医院2

主要内容心衰治疗现状静息心率加快：危险标志物还是危险因素(RiskMarkerorRiskFactor)?伊伐布雷定：心衰治疗的新进展3心衰患者5年生存预后差于肿瘤EurJHeartFail.

2001;3:315–22随访时间（月)0.80.60.40.20.01.006121824303642485460累积生存率随访时间（月)女性男性乳腺癌心梗肠癌卵巢癌心衰肠癌膀胱癌心梗前列腺癌0.80.60.40.20.01.006121824303642485460心衰回顾性分析,在苏格兰医院初诊16224例男性+14842例女性入院患者,随访5年4英国国家心血管预后研究所(NICOR)心衰审计报告2011www.ucl.ac.uk/nicor/nicor/hfannualreport10-112010年3月至2011年4月间入选的36,504例心衰患者随访调查06012018024030036010080706050RASI+β受体阻滞剂RAS抑制剂（RASI)未经药物治疗心力衰竭出院后1年总体死亡率高达33%常规治疗后心衰死亡风险接近30%905心衰患者生活质量差,与透析患者类似Heart2002;87:235–241n=205,充血性心力衰竭患者,应用SF-36问卷（36项简化健康调查问卷，最常用的心衰生活质量问卷之一，评分越低生活质量越差)进行生活质量评估充血性心力衰竭重度抑郁透析肝炎正常人群心衰患者运动功能及体力活动限制显著下降,甚至低于透析、病毒性肝炎、重度抑郁患者SF-36量表评估内容:PF:躯体活动RP:躯体活动受限导致的角色限制BP:身体疼痛GH:一般情况VT:活力SF:社交活动RE:情感问题导致的角色限制MH:心理健康PFRPBPGHVTSFREMHSF-36分数(%)10090807060504030201006

主要内容心衰治疗现状静息心率加快:危险标志物还危险因素(RiskMarkerorRiskFactor?)伊伐布雷定:心衰治疗的新进展7静息心率加快:危险标志物还是危险因素

(RiskMarkerorRiskFactor)?流行病学关系：心率增加和心血管事件相关?机理：病理生理机理是否能解释?预测性：是否可以预测人群事件风险?独立性：排除其他干扰因素后相关性是否存在?干预治疗是否能降低事件?modifiedfromChatterjeeK,etalCardiology.Vol2.Philadelphia,Pa:JBLippincott;1991AdaptedfromAboyansV,etal.JClinEpidemiol.2006;59:547-558.上述文献发表时间跨越25年,总共超过155000例患者,随访8~36年

ChicagoGasCompany’80

1233M 15年 >94vs.≤60bpm 2.3ChicagoHeartAss.Project’80

33781M&W 22年 ≥90vs.<70bpm M:1.6W:1.1(ns)Framingham’93

4530M&WHTN 36年

>100vs.<60bpm M:1.5W:1.4(ns)BritishRegionalHeart’93

735M 8年

>90vs.≤90bpm 缺血性心脏病死亡3.3Spandau’97

4756M&W

12年 猝死

5.2per20bpmBenetos’99

19386M&W

18.2年

>100vs.<60bpm M:2.2W:1.1(ns)Castel’99

1938M&W

12年

5thvs.3rdquintile M:1.6W:1.1Cordis’00

3257M

8年 ≥90vs.<70bpm 2.0Reunanen’00

10717M&W

23年

M:1.4(>84vs.<60) W:1.5(>94vs.<66)Thomas’01

60343MHTN

14年

>80vs.≤80bpm <55y:1.5>55y:1.3Matiss’01

2533M

9年

per20bpm:1.5 ≥90vs.<60bpm:2.7Ohasama’04

1780M&W

10年

M:1.2W:1.1(ns)per5bpmOkamura’04

8800M&W

16.5年

per11bpm(1SD)M:1.3W:1.2Jouven’05

5713M

23年

心肌梗死源性猝死

3.92(>75bpm)研究名称人群随访时间心血管死亡相对风险（RR）流行病学证据:静息心率加快

心血管死亡风险增加

法国队列研究(TheFrenchcohortstudy，n=19386)BenetosA,etal.Hypertension.1999;33:44-52.男性:全因死亡(n=12123)女性:全因死亡(n=7263)1.000.950.900.850.800.750.70生存概率随访(年)13579111315171921P(Cox)=0.00011.000.950.900.850.800.750.70生存概率随访(年)13579111315171921P(Cox)=0.0001HR<6060≤HR≤8080<HR≤100HR>100bpm静息心率增快:与男性/女性总死亡和心血管死亡风险正相关BenetosA,etal.Hypertension.1999;33:44-52.Women:all-causemortality(n=7263)SurvivalprobabilityFollow-up(years)579111315171921P(Cox)=0.0001KollochR,etal.EurHeartJ.2008;29:1327-1334.INVEST研究，22192例冠心病患者;随访2.7年502010403006003.54.04.53.02.52.01.51.00.5≤50>50to≤55>55to<60>60to≤65>65to≤70>80to≤85>85to≤90>70to≤75>75to≤80>90to≤95>95to≤100>100终点事件（全因死亡，非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中)危险比（HR)随访期内平均心率(bpm)不良预后发生率(%)危险比估计值高血压合并冠心病:心率与预后关系LechatP,etal.Circulation.2001;13:1428-1433.186204810121416不同心率心衰患者1年死亡率比较基线心率≤72bpm72<基线心率≤84bpm基线心率>84bpm安慰剂组n=1268例慢性心力衰竭患者1年死亡率%静息心率加快:危险标志物还是危险因素

(RiskMarkerorRiskFactor)?流行病学关系：心率增加和心衰、冠心病事件相关?机理：病理生理机理是否能解释?预测性：是否可以预测人群事件风险?独立性：排除其他干扰因素后相关性是否存在?干预治疗是否能降低事件?modifiedfromChatterjeeK,etalCardiology.Vol2.Philadelphia,Pa:JBLippincott;1991心率增快与心血管疾病心率↑心肌耗氧量↑舒张期↓NA合成↑心室重构↑斑块形成↑斑块破裂风险↑左室充盈↓心输出量↓冠脉血供↓心绞痛/冠心病慢性心力衰竭剪切应力↑内皮受损↑ArnoldJMetal,CanJCardiol2008;24(Suppl.A):3A-8A

心率增快的致病机制有可靠的解释

心率↑心动过速心肌病心力衰竭高血压冠心病心律失常脑血管病静息心率加快:危险标志物还是危险因素

(RiskMarkerorRiskFactor)?流行病学关系：心率增加和心衰、冠心病事件相关?机理：病理生理机理是否能解释?预测性：是否可以预测人群事件风险?独立性：排除其他干扰因素后相关性是否存在?干预治疗是否能降低事件?modifiedfromChatterjeeK,etalCardiology.Vol2.Philadelphia,Pa:JBLippincott;1991

基线心率能够预测心衰预后!504030201000612182430Months≥87bpm80to<87bpm75to<80bpm72to<75bpm70to<72bpmP<0.001达到主要复合终点的患者(%)心率每增加1bpm心血管死亡及心衰入院风险增加3%静息心率加快:危险标志物还是危险因素

(RiskMarkerorRiskFactor)?流行病学关系：心率增加和心衰、冠心病事件相关?机理：病理生理机理是否能解释?预测性：是否可以预测人群事件风险?独立性：排除其他干扰因素后相关性是否存在?干预治疗是否能降低事件?modifiedfromChatterjeeK,etalCardiology.Vol2.Philadelphia,Pa:JBLippincott;1991伊伐布雷定组主要复合终点:

根据治疗28天的心率情况

≥75bpm70-<75bpm60-<65bpm65-<70bpm<60bpm发生主要复合终点事件的患者(%)Months0612182430Day2850403020100根据多因素回归分析,伊伐布雷定获益源于心率的降低静息心率加快:危险标志物还是危险因素

(RiskMarkerorRiskFactor)?流行病学关系：心率增加和心衰、冠心病事件相关?机理：病理生理机理是否能解释?预测性：是否可以预测人群事件风险?独立性：排除其他干扰因素后相关性是否存在?干预治疗是否能降低事件?modifiedfromChatterjeeK,etalCardiology.Vol2.Philadelphia,Pa:JBLippincott;199170%的受试者使用伊伐布雷定的剂量为7.5mgbid02周148121620242832（月)90807060506775758064心率（bpm)安慰剂伊伐布雷定SHIFT试验:

伊伐布雷定有效降低心衰患者的静息心率Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.21伊伐布雷定使主要终点事件风险降低18%累积发生率(%)HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.0001061218243040302010018%安慰剂伊伐布雷定（月)主要终点事件:心血管源性死亡及因心衰恶化而入院3个月Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.6558例EF<35%且HR>70bpm的慢性心衰患者22伊伐布雷定主要终点获益:

源于心衰住院及死亡率的显著降低0612182430302010026%HR=0.74,95%CI:0.66~0.83p<0.0001累积心衰入院率(%)（月)安慰剂伊伐布雷定06121824301050HR=0.74,95%CI:0.58~0.94p=0.014累积心衰死亡率(%)（月)安慰剂伊伐布雷定26%心衰入院率心衰死亡率Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.23静息心率加快：慢性心衰的危险因素!危险因素评估标准静息心率增快相关性+++合理性+++预测性+++独立性++干预收益++

主要内容中国心衰治疗现状静息心率加快:危险标志物还危险因素(RiskMarkerorRiskFactor?)伊伐布雷定:心衰治疗的新进展25细胞外关闭开放抑制Na+伊伐布雷定细胞内伊伐布雷特异性作用于开放的f通道:发挥安全阀作用伊伐布雷定进入开放的f通道孔洞，与通道内部的结合位点结合在心率快时(f通道开放增加)发挥更大的疗效在心率减慢时（如55~60bpm)，f通道大量关闭，伊伐布雷定无法进入孔洞，无法发挥作用If通道伊伐布雷定特异性阻断If通道

降低窦房结4期自发除极曲线的斜率RR0mV-40mV-70mV特异性

减慢心率BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42.伊伐布雷定27伊伐布雷定显著延长心室舒张期时间生理盐水阿替洛尔伊伐布雷定700450200-50左室壁应力(g/cm2)1004000200300200300123ms233ms195ms.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2003;284:H676-H682.**:P<0.05改善冠脉灌注增加冠脉血流舒张期时间*动物试验,n=8,通过运动使受试动物心率达250bpm,随机注射生理盐水、阿替洛尔或伊伐布雷定,并进行血流动力学参数测量改善左室充盈增加每搏输出JPharmacolExpTherap.1995;275(2):659-666.普洛萘尔生理盐水伊伐布雷定伊伐布雷定对心搏出量和每搏输出量的影响-303090150210基线静息运动

5km/h运动

10km/h较基线变化比例(%)-2002040基线静息运动

5km/h运动

10km/h较基线变化比例(%)每搏心输出量心搏出量β阻滞剂降低对运动反应的每搏输出量和心撙出量,

伊伐布雷定则提高每搏输出量,保留心撙出量29超声亚组伊伐布雷定可逆转左室重构进而改善心衰预后0507570656055D-7.0mL/m2

D-0.9mL/m2

=-5.8;p=0.0002基线第8个月伊伐布雷定(n=208)基线第8个月安慰剂(n=203)左室收缩末期容积指数mL/m2TardifJCetal.EurHeartJ2011;32(20):2507-1530伊伐布雷定显著提高心衰患者生活质量024685.03.36.74.3CSSOSS伊伐布雷定伊伐布雷定安慰剂安慰剂KCCQ评分较基线变化p=0.018p<0.001n=1944,使用KCCQ(堪萨斯城心肌病问卷)在基线、4个月、12个月及24个月时评估生活质量EurHeartJ.2011Oct;32(19):2395-404.生活质量亚组分析*OSS:overallsummaryscore——临床合计评分+生活质量和社交状况**CSS:clinicalsummaryscore——评价体力活动受限和心衰症状311.20.80.61.00.4FavorsivabradineFavorsplaceboFirsthospitalizationSecondhospitalizationThirdhospitalizationPlacebo(n=3264)Procoralan(n=3241)Hazard

ratioP-valueP<0.001P<0.001P=0.012514(16%)189(6%)90(3%)672(21%)283(9%)128(4%)0.750.660.71伊伐布雷定显著降低心衰住院25-33%BorerJ,etal.EuroHeartJ2012;doi:10.1093/eurheartj/ehs259ProcoralanreducestotalHFhospitalizations(firstandrepeated)by25%(P=0.0002)312012欧洲心衰指南对伊伐布雷定的推荐推荐内容推荐等级

对于窦性心律、射血分数（EF）≤35%、心率持续≥70bpm且症状迁延（NYHAII~IV级）的患者，即使已应用循证的β阻滞剂､ACEI(或ARB)和MRA，仍应考虑使用，以降低心衰住院风险IIa

对于窦性心律、EF≤35%、心率≥70bpm且不耐受β阻滞剂的可考虑，以降低心衰住院风险。也应接受ACEI(或ARB)治疗IIb

对于窦性心律且不能耐受β阻滞剂的，应考虑使用，以缓解心绞痛（抗心绞痛治疗有效且对心衰患者安全性良好）IIa

即使经β阻滞剂（或替代药物）治疗但仍有心绞痛持续发作，推荐联合伊伐布雷定缓解心绞痛症状（抗心绞痛治疗有效且对心衰患者安全性良好）IA心衰HF+CAD高度特异性使伊伐布雷定具良好安全性β受体阻滞剂钙离子拮抗剂伊伐布雷定心动过缓√√低血压√√负性肌力作用√+/-外周血管收缩√增加冠脉阻力√支气管痉挛√拮抗胰岛素作用√√疲劳√√抑郁√√睡眠障碍√√勃起功能障碍√下肢水肿√便秘√眼内闪光√35伊伐布雷定降低心率程度取决于基线心率

一般不会引起严重的窦性心动过缓TardifJC.,CammJ.EurHeartJ2007;Vol.28(AbstractSuppl):321-25-20-15-10-5060~6465~7475-84>85基线心率(bpm)心率变化(bpm)伊伐布雷定7.5mgbid+5

慢性心衰,

死亡率随着心率增快而增加

心率变化(bpm)死亡率的变化(%)-20-16-12-8-404812-100-80-60-40-200204060PROFILEPROMISEXAMOTEROLVHeFT(HDZ/ISDN)CONSENSUSSOLVDUSCARVEDILOLMOCHACIBISNORTIMOLOLBHATANZ**GESICAVHeFT(Prazosin)Kjekshus&Gullestad.EurHeartJ,1999,h64-h69

心力衰竭临床研究

心率与主要终点关系:呈J型曲线<5050-5960—6970-7980-8990-99100-109110-119120-1