肿瘤免疫治疗相关不良反应管理文档

肿瘤免疫治疗相关不良反应管理文档肿瘤免疫治疗通过激活机体自身抗肿瘤免疫应答实现肿瘤控制，已成为实体瘤与血液系统恶性肿瘤的核心治疗手段之一，但免疫激活的非特异性可导致免疫相关不良反应（immune-relatedadverseevents,irAE），累及全身多器官系统，严重时可危及生命。基于国内外多项Ⅲ期临床研究荟萃分析及真实世界研究数据，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗全级别irAE发生率为60%-75%，3级及以上irAE发生率为10%-20%；CTLA-4抑制剂单药全级别irAE发生率为70%-85%，3级及以上为25%-30%；双免疫联合治疗全级别irAE发生率可达90%以上，3级及以上为35%-50%。irAE的发生时间存在显著器官异质性，皮肤不良反应中位发生时间为治疗后2-4周，胃肠道不良反应为6-8周，肝脏、内分泌不良反应为10-12周，肺脏、肾脏、心血管不良反应为12-16周，神经系统、眼部不良反应可延迟至治疗后1年以上，部分迟发性irAE可发生于免疫治疗停药后6-12个月，临床需高度警惕。1irAE的风险分层与总体管理原则1.1基线风险评估所有患者在启动免疫治疗前需完成全面的基线评估，为irAE风险分层提供依据，具体内容包括：（1）病史采集：详细询问自身免疫性疾病史（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、银屑病、甲状腺疾病等）、过敏史、感染史（结核、病毒性肝炎、人类免疫缺陷病毒感染等）、器官移植史、既往胸部放疗史、既往免疫治疗及irAE发生史、基础疾病史（慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、心血管疾病、慢性肾病等）；育龄期女性需确认妊娠状态；（2）基线实验室检查：血常规、尿常规、便常规+潜血、肝肾功能（含白蛋白、胆红素、转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶）、电解质、空腹血糖、甲状腺功能（TSH、FT3、FT4）、肾上腺皮质功能（晨8点皮质醇、ACTH）、心肌酶谱（肌钙蛋白I/T、CK-MB、肌红蛋白、乳酸脱氢酶）、凝血功能、感染标志物（乙肝五项、丙肝抗体、梅毒抗体、HIV抗体、结核菌素试验或结核感染T细胞检测）；（3）基线影像学与功能检查：胸部CT、心电图；有基础心脏病史者加做超声心动图、动态心电图；有间质性肺疾病史者加做肺功能检查；有炎症性肠病史者加做结肠镜检查；有神经系统疾病史者加做头颅MRI、肌电图等；（4）患者教育：向患者及家属告知irAE的常见表现、发生时间、潜在风险，指导患者出现新发不适或原有症状加重时及时就诊，避免自行用药延误病情。1.2风险分层标准根据基线评估结果将患者分为3个风险层级：（1）低风险：无自身免疫性疾病史、无基础器官功能损伤、无胸部放疗史、年龄<75岁、既往无irAE史；（2）中风险：患有稳定期自身免疫性疾病（停药或小剂量免疫抑制剂维持≥6个月）、存在轻度基础器官功能损伤（如慢性阻塞性肺疾病GOLD1-2级、高血压1级、慢性肾病1-2期）、有胸部放疗史但无放射性肺炎、年龄≥75岁但无严重基础病；（3）高风险：患有活动期自身免疫性疾病、有器官移植史、既往发生过3级及以上irAE、合并严重基础疾病（如特发性肺纤维化、严重心力衰竭、活动性病毒性肝炎）、接受双免疫联合治疗。据真实世界研究数据，低风险患者3级及以上irAE发生率约8%-12%，中风险患者约15%-20%，高风险患者可达30%以上。1.3分级管理总原则irAE的严重程度采用美国国家癌症研究所常见不良反应术语标准（CTCAE5.0版）进行分级，分为1级（轻度）、2级（中度）、3级（重度）、4级（危及生命）、5级（死亡），总体管理原则如下：（1）1级irAE：多数可在密切监测下继续免疫治疗，仅需对症处理，每周随访评估症状及相关指标变化；若为心血管、神经系统等致死性高的器官irAE，需暂停免疫治疗并密切观察；（2）2级irAE：暂停免疫治疗，启动糖皮质激素（0.5-1mg/kg/d泼尼松当量）治疗，症状缓解且指标恢复至≤1级后，激素逐渐减量（4-6周减停），经评估后可考虑重启免疫治疗；（3）3级irAE：永久停用免疫治疗（内分泌irAE经激素替代治疗可稳定控制的特殊情况除外），需住院治疗，给予静脉糖皮质激素（1-2mg/kg/d甲泼尼龙），若48-72小时症状无改善，加用免疫抑制剂，必要时多学科会诊；（4）4级irAE：永久停用免疫治疗，收入重症监护病房，给予大剂量糖皮质激素冲击治疗（1g/d甲泼尼龙，连用3-5天），联合免疫抑制剂及器官支持治疗，密切监测生命体征及器官功能。2各系统irAE的诊断与规范化管理2.1皮肤黏膜irAE【发生率】为最常见的irAE类型，PD-1/PD-L1抑制剂单药全级别发生率30%-50%，3级及以上<5%；CTLA-4抑制剂单药全级别发生率40%-60%，3级及以上约5%；双免疫联合治疗全级别发生率可达70%，3级及以上约10%。其中以斑丘疹、瘙痒、白癜风最为常见，严重皮肤不良反应包括Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS），总发生率<0.1%，但死亡率可达10%-30%。【临床表现】斑丘疹多对称分布于躯干、四肢，伴瘙痒；白癜风多见于黑色素瘤患者，表现为色素脱失斑；SJS/TEN表现为全身大面积水疱、表皮剥脱，伴黏膜（口腔、眼、生殖器）受累，可出现发热、水电解质紊乱、感染等全身症状；DRESS表现为皮疹、发热、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞升高、多器官受累。【诊断要点】需排除其他药物性皮疹、病毒性皮疹（如麻疹、风疹、带状疱疹）、基础皮肤病加重（如银屑病、湿疹）；怀疑严重皮肤不良反应时需行皮肤活检，可见表皮坏死、真皮层淋巴细胞浸润等表现。【分级处理】（1）1级：皮疹累及体表面积（BSA）<10%，伴或不伴瘙痒，不影响日常活动。可继续免疫治疗，给予局部糖皮质激素软膏（如丁酸氢化可的松乳膏）外用，口服第二代抗组胺药（如西替利嗪）止痒，每周随访皮疹变化；（2）2级：皮疹累及BSA10%-30%，伴瘙痒或疼痛，影响日常活动。暂停免疫治疗，局部糖皮质激素软膏外用，口服抗组胺药，必要时口服泼尼松0.5mg/kg/d，每3-5天评估皮疹变化，缓解后逐渐减量，皮疹恢复至≤1级后可重启免疫治疗；（3）3级：皮疹累及BSA>30%，或伴水疱、黏膜受累，或剧烈疼痛影响生活。永久停用免疫治疗，收住院治疗，给予静脉甲泼尼龙1-2mg/kg/d，皮肤专科会诊，加强皮肤护理，预防感染，必要时给予IVIG2g/kg分3-5天输注，或加用环孢素3-5mg/kg/d；（4）4级：出现SJS/TEN（表皮剥脱>30%BSA）、DRESS伴多器官功能衰竭。收入ICU监护，给予甲泼尼龙1g/d冲击治疗3天，联合IVIG2g/kg分3-5天输注，或加用TNF-α抑制剂、环孢素，加强皮肤黏膜护理，防治感染、水电解质紊乱等并发症，必要时行血浆置换。【注意事项】白癜风为免疫激活的良性标志，无需特殊处理，不影响免疫治疗的继续进行；瘙痒明显者避免搔抓，防止皮肤破损继发感染；严重皮肤不良反应需长期随访，警惕眼部、呼吸道黏膜遗留瘢痕。2.2胃肠道irAE【发生率】为第二常见的irAE类型，PD-1/PD-L1抑制剂单药全级别发生率10%-20%，3级及以上<5%；CTLA-4抑制剂单药全级别发生率30%-40%，3级及以上10%-15%；双免疫联合治疗全级别发生率50%-60%，3级及以上15%-20%。以腹泻、免疫相关性结肠炎最为常见，严重者可出现肠穿孔、中毒性巨结肠。【临床表现】腹泻表现为每日排便次数较基线增加≥3次，可伴腹痛、黏液便、便血；结肠炎可伴发热、脱水、电解质紊乱，肠穿孔时出现剧烈腹痛、腹膜刺激征。【诊断要点】需排除感染性腹泻（粪常规、粪培养、艰难梭菌毒素、巨细胞病毒抗原检测）、炎症性肠病活动、肿瘤肠道转移、放疗相关肠炎；结肠镜检查为诊断金标准，可见黏膜弥漫性充血、水肿、糜烂、溃疡，病理活检可见隐窝脓肿、固有层淋巴细胞浸润。【分级处理】（1）1级：每日腹泻<4次，无腹痛、便血，不影响日常活动。可继续免疫治疗，给予洛哌丁胺对症止泻，口服补液盐维持水电解质平衡，避免高纤维、辛辣刺激性食物，每日监测排便次数；（2）2级：每日腹泻4-6次，伴轻度腹痛、无便血，或影响日常活动。暂停免疫治疗，给予口服泼尼松1mg/kg/d，或静脉甲泼尼龙等效剂量，48-72小时评估疗效，若症状无改善，加用英夫利昔单抗5mg/kg静脉输注（每2周1次，直至缓解），或维多珠单抗300mg静脉输注（第0、2、6周各1次），症状缓解后激素逐渐减量（4-6周减停），恢复至≤1级后可重启免疫治疗；（3）3级：每日腹泻≥7次，或伴剧烈腹痛、便血、脱水，或影像学提示肠壁增厚、腹水。永久停用免疫治疗，收住院治疗，禁食水，给予胃肠外营养支持，静脉甲泼尼龙2mg/kg/d，联合广谱抗生素（怀疑感染时），48-72小时无缓解者加用英夫利昔单抗或维多珠单抗，外科会诊评估穿孔风险；（4）4级：出现肠穿孔、中毒性巨结肠、休克。急诊外科手术治疗，永久停用免疫治疗，ICU监护，大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂，抗感染、抗休克等支持治疗。【注意事项】避免长期使用阿片类止泻药掩盖病情；糖皮质激素减量过快易导致复发，复发率约20%-30%，复发后可再次使用激素或换用其他免疫抑制剂；维多珠单抗为肠道选择性整合素抑制剂，全身感染风险低于TNF-α抑制剂，更适用于合并感染风险的患者。2.3肝脏irAE【发生率】PD-1/PD-L1抑制剂单药全级别发生率5%-10%，3级及以上1%-3%；双免疫联合治疗全级别发生率15%-20%，3级及以上5%-8%。以免疫相关性肝炎最为常见，多为肝细胞损伤型，少数为胆汁淤积型。【临床表现】多数患者无症状，仅在常规检查时发现转氨酶升高；严重者可出现黄疸、腹痛、腹水、凝血功能障碍，甚至肝衰竭。【诊断要点】需排除病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒，EB病毒、巨细胞病毒）、自身免疫性肝炎、肝转移进展、胆道梗阻、其他肝毒性药物损伤；腹部超声或CT排除胆道梗阻、肝占位；肝穿刺活检可明确诊断，可见肝细胞坏死、汇管区淋巴细胞浸润。【分级处理】（1）1级：ALT/AST<3倍ULN，胆红素<1.5倍ULN。可继续免疫治疗，每周监测肝功能，若指标持续升高超过2周，按2级处理；（2）2级：ALT/AST3-5倍ULN，或胆红素1.5-3倍ULN。暂停免疫治疗，给予口服泼尼松0.5-1mg/kg/d，每3-5天复查肝功能，指标恢复至≤1级后激素逐渐减量（4-6周减停），可重启免疫治疗；（3）3级：ALT/AST5-20倍ULN，或胆红素3-10倍ULN，或伴凝血功能异常。永久停用免疫治疗，收住院，静脉甲泼尼龙1-2mg/kg/d，加用吗替麦考酚酯（MMF）1-2g/d分2次口服，或他克莫司0.05-0.1mg/kg/d分2次口服，消化科/肝病科会诊，胆汁淤积型加用熊去氧胆酸250mgtid；（4）4级：ALT/AST>20倍ULN，或胆红素>10倍ULN，或出现肝性脑病、凝血功能障碍（INR>1.5）。永久停用免疫治疗，ICU监护，甲泼尼龙1g/d冲击3天，联合MMF或环磷酰胺，给予人工肝支持治疗，必要时评估肝移植指征。【注意事项】合并胆红素升高的患者预后显著差于单纯转氨酶升高患者，需提高警惕；免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂时，肝毒性发生率可升高至20%-30%，需加强监测。2.4内分泌irAE【发生率】全级别发生率10%-20%，3级及以上<2%，是最常见的迟发性irAE类型之一，多数为不可逆性。其中甲状腺功能减退最常见（5%-10%），其次为甲状腺功能亢进（2%-5%）、免疫相关性垂体炎（PD-1单药1%-2%，CTLA-4单药10%-15%，双免疫联合10%-20%），1型糖尿病、原发性肾上腺功能减退少见（均<1%）。【临床表现】甲状腺功能减退表现为乏力、怕冷、水肿、体重增加、便秘；甲状腺功能亢进表现为心悸、多汗、体重下降、烦躁；垂体炎表现为持续性头痛、视力模糊、乏力、低钠血症，可伴多种垂体激素缺乏；原发性肾上腺功能减退表现为低血压、乏力、恶心呕吐、皮肤色素沉着、低钠高钾；1型糖尿病表现为多饮、多尿、体重快速下降，可伴酮症酸中毒。【诊断要点】结合临床症状及内分泌激素水平检测明确诊断：甲状腺功能异常查TSH、FT3、FT4、甲状腺过氧化物酶抗体；垂体炎查晨8点皮质醇、ACTH、TSH、FT4、LH、FSH、泌乳素、生长激素，垂体MRI可见垂体增大、强化；肾上腺功能减退查皮质醇、ACTH、肾素、醛固酮；1型糖尿病查空腹血糖、糖化血红蛋白、C肽、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶抗体。【分级处理】内分泌irAE以激素替代治疗为核心，多数1-2级患者无需停用免疫治疗，具体如下：（1）甲状腺功能减退：1级（亚临床甲减，TSH升高、FT4正常）无需特殊处理，每2周复查甲状腺功能；2级（FT4降低）给予左甲状腺素钠片替代治疗，起始剂量25-50μg/d，每2-4周调整剂量，直至TSH维持在正常范围，可继续免疫治疗；3级（伴黏液性水肿、心包积液）暂停免疫治疗，增加左甲状腺素剂量，必要时短期糖皮质激素治疗，稳定后可恢复免疫治疗；4级（黏液性水肿昏迷）永久停用免疫治疗，ICU监护，静脉左甲状腺素联合糖皮质激素治疗。（2）甲状腺功能亢进：1级（亚临床甲亢，TSH降低、FT3/FT4正常）无需处理，每2周复查；2级（FT3/FT4升高，伴临床症状）给予β受体阻滞剂（如普萘洛尔10mgtid）对症治疗，无需使用抗甲状腺药物（免疫相关甲亢为甲状腺破坏性炎症所致，抗甲状腺药物无效），可继续免疫治疗，多数患者4-8周后自行缓解，部分转为甲减；3级（甲亢危象前期）暂停免疫治疗，给予糖皮质激素0.5mg/kg/d，对症支持治疗；4级（甲亢危象）永久停用免疫治疗，ICU监护，大剂量激素、β受体阻滞剂、碘剂等综合治疗。（3）垂体炎：1级（轻度激素缺乏，无症状）可继续免疫治疗，密切监测激素水平；2级（需激素替代，不影响日常活动）继续免疫治疗，给予糖皮质激素替代（氢化可的松20-30mg/d，晨8点服用2/3剂量，下午4点服用1/3剂量），若存在甲状腺功能减退，需先补充糖皮质激素再补充甲状腺激素，避免诱发肾上腺危象；3级（伴严重头痛、视力下降、肾上腺危象前期）暂停免疫治疗，给予静脉甲泼尼龙1mg/kg/d，1-2周后逐渐减量至口服替代剂量，神经科/眼科会诊评估颅内压及视力情况；4级（垂体卒中、肾上腺危象）永久停用免疫治疗，ICU监护，大剂量激素冲击，纠正休克及电解质紊乱。（4）1型糖尿病：一旦确诊，无论分级均需给予胰岛素终身替代治疗，3级及以上（伴酮症酸中毒）永久停用免疫治疗，按糖尿病酮症酸中毒规范救治。【注意事项】内分泌irAE症状与肿瘤患者常见的乏力、食欲下降等表现重叠，易漏诊，需每6-8周常规监测甲状腺功能，出现不明原因乏力、低血压、低钠血症时及时筛查皮质醇、垂体功能；长期糖皮质激素替代患者在感染、手术等应激状态下需将激素剂量增加2-3倍，避免肾上腺危象。2.5肺脏irAE（免疫相关性肺炎，CIP）【发生率】PD-1/PD-L1抑制剂单药全级别发生率3%-10%，3级及以上1%-3%；双免疫联合治疗全级别发生率10%-15%，3级及以上3%-5%。CIP死亡率较高，3-4级患者死亡率可达10%-20%，是免疫治疗最常见的致死性不良反应之一。有胸部放疗史、间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病的患者发生率升高2-3倍，特发性肺纤维化患者CIP发生率可达20%以上。【临床表现】常见症状为干咳、胸闷、活动后气短、发热，严重者出现静息状态下呼吸困难、低氧血症；约1/3患者无症状，仅在常规影像学检查时发现异常。【诊断要点】胸部高分辨CT为主要诊断手段，常见影像学类型包括机化性肺炎型（最常见，约占40%）、磨玻璃影型、间质性肺炎型、过敏性肺炎型；需排除肺部感染（细菌、真菌、病毒、结核）、肿瘤进展、放射性肺炎、心源性肺水肿；支气管镜肺泡灌洗液检查可见淋巴细胞比例升高，CD4/CD8比值降低，有助于排除感染及明确诊断；肺穿刺活检可明确病理类型。【分级处理】（1）1级：无症状，仅影像学异常，病变累及<25%肺容积。暂停免疫治疗，密切观察，每1-2周复查胸部CT及血氧饱和度，若症状进展或影像学加重，按2级处理；（2）2级：有咳嗽、气短等症状，轻微影响日常活动，病变累及25%-50%肺容积。暂停免疫治疗，给予口服泼尼松1mg/kg/d，或静脉甲泼尼龙等效剂量，48-72小时评估疗效，症状改善后逐渐减量（4-6周减停），恢复至≤1级后经评估可重启免疫治疗；（3）3级：症状明显，影响日常活动，需要吸氧，病变累及>50%肺容积。永久停用免疫治疗，收住院，静脉甲泼尼龙2mg/kg/d，加用免疫抑制剂（MMF1-2g/d、或英夫利昔单抗5mg/kg、或托珠单抗8mg/kg），氧疗支持，呼吸科/ICU会诊；（4）4级：出现呼吸衰竭，需要有创/无创机械通气。永久停用免疫治疗，ICU监护，甲泼尼龙1g/d冲击3天，联合2种以上免疫抑制剂（如MMF+英夫利昔单抗、JAK抑制剂），给予呼吸支持治疗，必要时行体外膜肺氧合（ECMO）支持。【注意事项】CIP可迟发于免疫治疗停药后6-12个月，停药后仍需定期随访胸部影像学；对于激素难治性CIP，JAK抑制剂（托法替布5mgbid）的有效率可达60%-70%，为最新指南推荐的二线治疗方案；有间质性肺疾病基础的患者需严格权衡免疫治疗获益与风险，治疗期间每4周复查胸部CT。2.6其他系统irAE2.6.1肾脏irAE全级别发生率2%-5%，3级及以上<1%，以急性间质性肾炎最常见，少数为肾小球疾病。表现为血肌酐升高、蛋白尿、血尿，多无明显症状。诊断需排除肾前性因素、肾毒性药物、肾转移、尿路梗阻，肾穿刺活检可明确。1级可继续免疫治疗，密切监测肾功能；2级暂停免疫，给予泼尼松0.5-1mg/kg/d；3级及以上永久停用免疫，静脉甲泼尼龙1-2mg/kg/d，加用MMF或环磷酰胺，肾内科会诊，必要时透析治疗。2.6.2心血管irAE以免疫相关性心肌炎最具代表性，发生率0.5%-1%，但3级及以上死亡率可达30%-50%，双免疫联合治疗发生率升至2%-3%。表现为心悸、胸闷、胸痛、呼吸困难、乏力，严重者出现心源性休克、恶性心律失常、猝死。诊断依赖心肌酶（肌钙蛋白升高）、心电图（ST-T改变、传导阻滞、心律失常）、超声心动图（室壁运动异常、射血分数降低），心脏磁共振为无创诊断金标准，心肌活检可明确病理。1级暂停免疫，密切监测；2级暂停免疫，静脉甲泼尼龙1mg/kg/d，心脏专科会诊；3-4级永久停用免疫，ICU监护，甲泼尼龙1g/d冲击3-5天，联合抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、利妥昔单抗或MMF，给予循环支持（IABP、ECMO）。此外还可出现心包炎、血管炎，按相应专科规范处理。2.6.3神经系统irAE全级别发生率1%-3%，3级及以上<1%，可累及中枢及周围神经系统，常见类型包括重症肌无力、格林-巴利综合征（GBS）、脑炎、脊髓炎、周围神经病。表现为眼睑下垂、复视、吞咽困难、肌无力、四肢瘫痪、感觉障碍、头痛、意识障碍、癫痫等。诊断需排除脑转移、副肿瘤综合征、感染性神经病变，结合肌电图、脑脊液、头颅/脊髓MRI、神经抗体检测明确。1级暂停免疫，神经科会诊；2级暂停免疫，给予泼尼松1mg/kg/d；3-4级永久停用免疫，甲泼尼龙1g/d冲击3-5天，联合IVIG2g/kg分3-5天输注或血浆置换，神经科ICU监护，呼吸肌受累者及时气管插管机械通气。2.6.4肌肉骨骼irAE全级别发生率10%-15%，3级及以上<2%，表现为关节痛、肌痛、关节炎、肌腱炎。1级可继续免疫治疗，给予非甾体抗炎药（NSAIDs）对症；2级暂停免疫，NSAIDs或局部糖皮质激素注射，必要时口服小剂量泼尼松（0.5mg/kg/d）；3级永久停用免疫，给予泼尼松1mg/kg/d，加用DMARDs药物（如甲氨蝶呤），风湿免疫科会诊。2.6.5血液系统irAE全级别发生率<1%，常见类型包括自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征。表现为贫血、出血、发热、全血细胞减少等。1-2级暂停免疫，给予糖皮质激素+IVIG，血液科会诊；3级及以上永久停用免疫，加用免疫抑制剂（如利妥昔单抗、环孢素），必要时成分输血、造血干细胞支持治疗。2.6.6眼部irAE全级别发生率1%-2%，常见类型包括结膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎，严重者可出现视网膜脱离、视神经炎。1级可继续免疫治疗，局部糖皮质激素滴眼液；2级暂停免疫，眼科会诊，局部联合全身激素治疗；3级及以上永久停用免疫，眼科专科规范处理。2.6.7输注相关反应全级别发生率5%-10%，3级及以上<1%，多发生于输注后1小时内，表现为发热、寒战、皮疹、瘙痒，严重者出现过敏性休克、支气管痉挛。1级减慢输注速度，给予抗组胺药、退热剂对症；2级暂停输注，对症处理后减慢速度继续输注，可提前给予预防用药；3-4级立即停止输注，给予肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药抢救，永久停用该免疫制剂。3特殊人群irAE的管理考量3.1合并自身免疫性疾病患者稳定期自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、干燥综合征、银屑病、桥本甲状腺炎）患者，病情稳定≥6个月，且无需大剂量免疫抑制剂维持的，可在密切监测下启动免疫治疗，全级别irAE发生率较普通人群高10%-20%，3级及以上高5%-10%。活动期自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮活动期、炎症性肠病活动期、多发性硬化活动期）患者，免疫治疗可能加重基础疾病，不推荐常规使用，仅在肿瘤进展且无其他治疗选择、获益远大于风险时谨慎使用。治疗期间原有基础免疫病的维持用药（如羟氯喹、小剂量泼尼松<10mg/d、甲氨蝶呤）可继续使用，避免启动大剂量免疫抑制剂；若基础疾病加重，按irAE及自身免疫病规范联合处理。3.2器官移植术后患者器官移植（肾、肝、心脏等）患者接受免疫治疗时，急性排斥反应发生率可达30%-50%，死亡率高达60%以上，因此不推荐常规使用免疫治疗。仅在晚期肿瘤、无其他有效治疗方案、患者及家属充分知情同意的前提下，可谨慎尝试，治疗前需调整免疫抑制剂方案（如将钙调磷酸酶抑制剂更换为mTOR抑制剂），移植科与肿瘤科共同监测，一旦出现排斥反应，立即停用免疫治疗，给予大剂量激素、ATG等抗排斥治疗。3.3老年（≥75岁）患者老年患者全级别irAE发生率与年轻患者无显著差异，但3级及以上irAE发生率略高（15%-25%），因合并基础疾病较多，心血管、肺脏、肾脏等器官irAE的致死风险更高。治疗前需全面评估器官功能，选择单药免疫治疗为主，避免双免疫联合；治疗期间加强监测频率，每2周复查肝肾功能、心肌酶等，出现症状及时就诊。3.4妊娠期与育龄期患者免疫治疗可通过胎盘屏障，导致胎儿免疫紊乱、畸形、流产，妊娠期女性禁用免疫治疗。育龄期女性治疗期间及治疗结束后至少6个月需采取有效避孕措施；治疗期间意外妊娠的，需充分告知患者及家属胎儿风险，由多学科团队共同评估是否终止妊娠。4糖皮质激素与免疫抑制剂的使用规范4.1糖皮质激素的合理应用糖皮质激素是irAE的一线治疗药物，使用需遵循以下原则：（1）剂型选择：轻症患者口服泼尼松，中重症患者选用静脉甲泼尼龙（抗炎作用强、水钠潴留副作用小），避免使用地塞米松（对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用强）；（2）剂量选择：严格根据irAE分级及器官类型确定剂量，2级0.5-1mg/kg/d泼尼松当量，3级1-2mg/kg/d，4级1g/d冲击3-5天，避免无指征大剂量使用；（3）减量原则：症状缓解、相关指标恢复至≤1级后开始减量，每1-2周减少当前剂量的10%-20%，总疗程4-6周，严重irAE（如肺炎、心肌炎、结肠炎）疗程可延长至8-12周，避免减量过快导致复发；（4）副作用预防：使用激素期间常规给予质子泵抑制剂（PPI）预防胃肠道反应，补充钙剂（1000-1500mg/d）及维生素D（800-1000IU/d）预防骨质疏松，长期使用（>3个月）加用双膦酸盐；监测血糖、血压、电解质，及时纠正低钾血症；大剂量激素使用超过1周者，可给予碳酸氢钠溶液漱口预防口腔念珠菌感染。4.2激素难治性irAE的免疫抑制剂选择约10%-15%的irAE患者对糖皮质激素治疗无效（激素使用48-72小时症状无改善或加重），称为激素难治性irAE，需及时加用免疫抑制剂，常用药物及适用范围如下：（1）TNF-α抑制剂（英夫利昔单抗）：适用于胃肠道、皮肤、肺脏irAE，有效率约70%-80%，使用前需筛查结核、乙肝，避免在感染活动期使用；（2）吗替麦考酚酯（MMF）：适用于肝脏、肾脏、肺脏、心血管irAE，骨髓抑制及感染风险相对较低，剂量1-2g/d分2次口服；（3）钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）：适用于皮肤