大学医学微生物学《免疫学基础》教学课件

医学本科·基础课程医学微生物学《免疫学基础》免疫器官·免疫应答·分子机制·超敏反应授课对象医学本科低年级学生课程导览01免疫系统组成器官、细胞与分子的物质基础02免疫应答机制固有免疫与适应性免疫协同03免疫分子机制T细胞、B细胞与抗原提呈04超敏反应应用四型分型与临床免疫学免疫系统组成兵营、士兵与武器的三位一体免疫系统的物质基础与三大功能01三位一体的免疫系统免疫系统是机体执行免疫功能的物质基础，由三大类组成“免疫器官如兵营，免疫细胞如士兵，免疫分子如武器弹药”三类组成相互联系、共同配合，任何组分缺陷或功能亢进都会给机体带来损害免疫器官、免疫细胞、免疫分子三者缺一不可免疫器官中枢免疫器官免疫细胞发生、分化、成熟的场所外周免疫器官T、B淋巴细胞定居与免疫应答的主要部位免疫细胞两大类固有免疫细胞与适应性免疫细胞淋巴细胞特异性免疫的核心成分免疫分子两大类膜型分子与分泌型分子分子工具免疫应答得以执行的分子工具中枢免疫器官双核器官定位与结构核心功能骨髓位于骨髓腔，分红骨髓与黄骨髓，红骨髓是主要造血场所各类血细胞包括所有免疫细胞的发源地；B细胞分化成熟的主要场所；再次免疫应答中产生抗体的重要部位胸腺位于胸腔前纵隔心脏上方，分皮质与髓质，青春期后逐渐萎缩T淋巴细胞发育分化和成熟的场所；塑造T细胞识别自己与非己的能力，参与建立免疫耐受骨髓多能干细胞分化为髓样与淋巴样干细胞，生成粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞与NK细胞老年期胸腺被脂肪组织取代，是老年人免疫功能减退的重要原因之一外周免疫器官三站器官结构特点核心功能脾脏人体最大的外周免疫器官，分白髓与红髓白髓聚集T、B细胞并发生免疫应答；红髓负责滤血与储血淋巴结分浅皮质区、深皮质区与髓质区浅皮质区为B细胞区，深皮质区为T细胞区；髓质区含巨噬细胞与浆细胞；过滤淋巴液黏膜相关淋巴组织覆盖呼吸道、消化道、生殖道黏膜承担黏膜局部免疫，包括扁桃体、肠道淋巴组织等淋巴结多位于淋巴管道交汇处，抗原随淋巴液进入后激活T、B细胞启动特异性应答免疫细胞两大阵营不同细胞承担不同的识别与杀伤任务固有免疫细胞3类中性粒细胞吞噬微生物，活化后聚集并引起脓液形成巨噬细胞清除病原体与死亡细胞，启动免疫反应并动员其他细胞自然杀伤细胞无需致敏，直接杀伤病毒感染细胞与肿瘤细胞其他：嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、单核细胞、树突状细胞适应性免疫细胞2类T细胞含辅助T细胞、细胞毒性T细胞等，经胸腺发育成熟B细胞经骨髓发育成熟，受抗原刺激后分化为浆细胞产生抗体抗原提呈细胞树突状细胞、巨噬细胞与B细胞摄取、处理抗原并激活T细胞免疫分子两型分类免疫分子是免疫细胞识别、活化、执行效应的分子基础免疫分子按存在形式可分为膜型分子与分泌型分子两大类这些分子广布全身并不断产生、循环和更新，赋予免疫系统高度辨别力膜型分子4项T细胞受体与B细胞受体分别识别抗原肽与天然抗原表位CD分子与黏附分子参与细胞间识别与黏附主要组织相容性复合体分子提呈抗原肽的核心分子细胞因子受体接收细胞因子信号分泌型分子3项免疫球蛋白即抗体由B细胞分泌，特异性结合抗原补体一组血浆蛋白，辅助抗体清除病原体细胞因子如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子，调控免疫细胞间的通讯免疫系统三大功能功能亢进：攻击自身器官组织，引发过敏与自身免疫病功能低下：反复感染，肿瘤有机可乘免疫系统与神经、内分泌系统协同，共同维持机体平衡免疫防御识别清除外来抗原（病原微生物）抵御病毒、细菌及污染物攻击第一道防线免疫稳定清除衰老、损伤、死亡细胞通过自身免疫耐受与调节维持内环境稳定免疫监视随时识别清除突变肿瘤细胞防止癌变防癌变免疫应答机制第一道防线与精准打击固有免疫与适应性免疫的协同防御02固有免疫快速反应固有免疫是生物在长期进化中逐渐形成的第一道防线无需抗原激发出生即具有，接触病原体后数分钟至数小时启动模式识别受体如TLR识别细菌脂多糖等共有成分，不针对特定病原体无特异性广泛应对多种病原体，每次应答强度相同无记忆性不产生记忆细胞，重复感染不会增强应答固有免疫构成生物抵御病原体的第一道防线，由屏障防御、免疫细胞与免疫分子共同组成屏障防御皮肤、黏膜及胃酸、溶菌酶等化学物质固有免疫细胞中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞、树突状细胞固有免疫分子补体、细胞因子等固有免疫四层机制固有免疫以屏障、吞噬、杀伤、补体四层机制层层递进，快速清除病原体并为适应性免疫启动争取时间防御层面主要成分作用机制物理化学屏障皮肤、黏膜、胃酸、溶菌酶直接阻挡病原体侵入，破坏病原体结构细胞吞噬中性粒细胞、巨噬细胞通过吞噬作用清除病原体，并释放炎症因子自然杀伤自然杀伤细胞无需致敏直接杀伤病毒感染细胞与肿瘤细胞补体系统补体蛋白级联反应形成膜攻击复合物溶解病原体，或标记病原体促进吞噬巨噬细胞启动免疫反应，传递信号动员中性粒细胞到感染现场参与反应固有免疫通过炎症反应与抗原提呈等机制，为适应性免疫的启动争取时间适应性免疫三特征淋巴细胞受抗原刺激后激活、成熟为效应细胞，针对非己物质产生应答精准识别与长效记忆是适应性免疫的核心价值初次应答需数天至数周激活，依赖树突状细胞等抗原提呈细胞传递信号适应性免疫分为体液免疫与细胞免疫两个方面，二者协同清除病原体疫苗的开发和利用正是基于免疫记忆原理特异性通过T细胞与B细胞表面的抗原受体TCR与BCR识别特定抗原表位针对某一特定病原体精准防御耐受性对自身组织保持不应答状态避免攻击自身成分记忆性初次接触抗原后形成记忆细胞长期存留再次遇到相同抗原时迅速增殖分化为效应细胞，产生更快更强的应答两类免疫对比比较项固有免疫适应性免疫获得方式先天固有，出生即具有后天获得启动时间数分钟至数小时数天至数周识别受体模式识别受体TCR与BCR特异性无，广泛应对高度特异性记忆性无记忆细胞产生记忆细胞，二次应答快而强代表细胞中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞T细胞、B细胞先天快速广谱，后天精准记忆——两者互为补充协同与实例协同防御固有免疫启动适应性免疫，适应性免疫通过抗体调理与细胞因子增强固有免疫实例病毒入侵时，自然杀伤细胞快速控制感染，细胞毒性T细胞精准清除感染细胞并形成记忆体液免疫与细胞免疫B细胞管胞外，T细胞管胞内——适应性免疫两大分支分工互补辅助T细胞分泌细胞因子激活巨噬细胞清除胞外微生物细胞毒性T细胞杀伤胞内微生物感染的靶细胞，如病毒感染的细胞比较项体液免疫细胞免疫介导细胞B细胞T细胞效应方式分泌抗体中和、调理、激活补体分泌细胞因子、直接杀伤靶细胞作用对象胞外微生物及其毒素胞内病原体、病毒感染细胞、肿瘤细胞核心亚群浆细胞CD4+辅助T细胞、CD8+细胞毒性T细胞关键机制抗体在血液和组织液中中和病原体辅助T细胞活化巨噬细胞，细胞毒性T细胞杀伤靶细胞免疫分子机制识别、活化与协同的分子语言T细胞、B细胞与抗原提呈的核心事件03抗原提呈启动应答抗原提呈是适应性免疫应答的启动关键环节抗原提呈细胞摄取抗原后，将其加工为免疫原性肽段并呈递于细胞表面，供T细胞识别T细胞不能直接识别天然抗原，只能识别经加工处理并与主要组织相容性复合体分子结合的抗原肽；不同抗原若具有相似表位可被同一T细胞受体识别，引发交叉反应，与某些自身免疫病发生相关程抗原提呈的过程摄取抗原被加工为免疫原性肽段呈递与主要组织相容性复合体分子形成复合物呈现于表面识别供T细胞受体识别树突状细胞唯一能够激活初始T细胞的抗原提呈细胞巨噬细胞主要在炎症部位发挥提呈功能兼具吞噬病原体能力B细胞通过B细胞受体特异性捕获抗原两类分子提呈途径比较项主要组织相容性复合体I类分子主要组织相容性复合体II类分子抗原来源内源性抗原，如病毒蛋白、肿瘤抗原外源性抗原，如胞外摄入的病原体蛋白加工途径胞质中经蛋白酶体降解，转运入内质网经吞噬或胞饮摄入，在溶酶体中降解结合肽段长度8至10个氨基酸残基13至25个氨基酸识别细胞CD8+T细胞CD4+T细胞效应结果发育为细胞毒性T细胞，直接杀伤靶细胞分化为辅助T细胞，调控其他免疫细胞功能多态性两类分子的多态性集中于抗原结合槽区域，导致不同个体对同一抗原的提呈能力存在差异主要组织相容性复合体限制性这一差异构成T细胞识别的主要组织相容性复合体限制性基础三类提呈细胞分工树突状细胞是唯一能激活初始T细胞的抗原提呈细胞树突状细胞广泛分布于外周组织和淋巴器官，连接固有免疫与适应性免疫的核心细胞成熟后高表达主要组织相容性复合体II类分子及CD80、CD86等

共刺激分子唯一能够激活初始T细胞的抗原提呈细胞巨噬细胞兼具吞噬病原体与提呈抗原的双重能力主要在炎症部位发挥提呈功能，参与局部免疫应答的启动与调节B细胞经B细胞受体特异性识别并结合抗原，内化加工后以主要组织相容性复合体类分子提呈可提呈

低剂量抗原，激活T细胞所需抗原浓度远低于巨噬细胞活化或记忆B细胞高表达亲和力受体与类分子，在再次免疫中作用突出T细胞活化双信号T细胞活化需要双重信号，缺一不可没有共刺激信号，识别不等于活化第一信号T细胞受体特异性识别抗原肽与主要组织相容性复合体分子的复合物第二信号抗原提呈细胞表面共刺激分子与T细胞表面配体结合，如B7与CD28的结合CD4+T细胞识别II类分子复合物分化为辅助性T细胞，调控其他免疫细胞功能CD8+T细胞识别I类分子复合物分化为细胞毒性T细胞，直接杀伤靶细胞-**CD8+T细胞**识别I类分子复合物→发育为**细胞毒性T细胞**，直接杀伤感染##T细胞活化双信号T细胞活化需要双重信号，缺一不可除双信号外，还需细胞因子参与，方能完成活化、增殖与分化没有共刺激信号，识别不等于活化第一信号T细胞受体特异性识别抗原肽与主要组织相容性复合体分子的复合物第二信号抗原提呈细胞表面共刺激分子与T细胞表面配体结合，如B7与CD28的结合CD4+T细胞识别II类分子复合物，分化为辅助性T细胞，调控其他免疫细胞功能CD8+T细胞识别I类分子复合物，发育为细胞毒性T细胞，直接杀伤感染细胞或肿瘤细胞B细胞识别与协同直接识别天然完整抗原机制无需抗原提呈细胞处理范围可识别蛋白质、多糖、脂类等多种抗原活化两条途径非胸腺依赖性抗原可直接活化B细胞胸腺依赖性抗原需辅助T细胞协助方能活化协同三步流程3步识别同一蛋白质抗原的不同表位B细胞将抗原加工后以II类分子呈递给CD4+T细胞迁移并物理接触活化后B细胞与T细胞向淋巴器官T-B细胞边界区域迁移CD40与CD40L通路为最核心信号是生发中心形成、抗体类别转换与亲和力成熟的必需条件该通路缺失将导致生发中心无法形成其他调控轴2项ICOS与ICOSL通路白细胞介素4、白细胞介素21等细胞因子抗体结构与效应抗体是体液免疫的执行者，结构决定功能。B淋巴细胞受抗原刺激后成熟并分化为浆细胞，由浆细胞分泌抗体抗体也称免疫球蛋白，与刺激其产生的抗原特异性相互作用抗体以Y型结构为基，结构决定其功能与类型。基本结构与分类Y型结构由二硫键结合不同片段，分为可变区与恒定区可变区决定所结合的抗原恒定区决定抗体的类型IgMIgGIgAIgEIgDIgM是最初暴露于抗原产生的抗体三大效应功能中和作用中和病原体及其毒素调理作用标记病原体便于吞噬细胞清除激活补体协同补体系统裂解靶细胞超敏反应与应用免疫应答的双刃剑四型超敏反应机制与临床免疫学应用04超敏反应四型总览超敏反应是机体免疫系统在发挥免疫效应的同时给机体造成炎症性损伤的免疫应答分型名称介导成分发生时间典型疾病I型速发型，又称过敏反应特异性IgE，肥大细胞与嗜碱性粒细胞数分钟内过敏性休克、过敏性鼻炎、支气管哮喘II型细胞毒型IgG或IgM，补体、吞噬细胞、自然杀伤细胞数小时输血反应、新生儿溶血症III型免疫复合物型中等大小可溶性免疫复合物数小时至数天血清病IV型迟发型致敏T细胞，无抗体参与24至72小时结核病、梅毒又称变态反应，本质是病理性的适应性免疫应答，能导致超敏反应的抗原称为变应原；1963年免疫学家盖尔与库姆斯根据发生机制和临床特点将其分为四型；I型、II型、III型由抗体介导，IV型由致敏T细胞介导I型超敏三阶段致敏阶段变应原进入机体，刺激特异性B细胞增殖分化为浆细胞产生IgE，IgE的Fc段与肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面高亲和力受体结合，机体处于致敏状态›发敏阶段相同变应原再次进入，与致敏靶细胞表面两个以上IgE结合，膜表面受体交联聚集，传递活化信号，靶细胞脱颗粒›效应阶段释放生物活性介质引发局部或全身反应预存介质：组胺、激肽酶原、肝素、胰蛋白酶等新合成介质：白三烯、前列腺素D2、血小板活化因子及多种细胞因子组胺的核心作用毛细血管扩张通透性增强脏器平滑肌收缩腺体分泌增加刺激皮肤神经末梢引起瘙痒CD4+Th2分泌白细胞介素4→诱导IgE产生Th1分泌干扰素γ→抑制IgE合成I型疾病与防治过敏性休克最迅速最严重：药物性以青霉素引起最为常见血清性：再次使用动物免疫血清（如破伤风抗毒素）青霉素血清呼吸道过敏过敏性鼻炎过敏性哮喘消化道过敏过敏性胃肠炎：出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻皮肤过敏荨麻疹特应性皮炎血管性水肿II型超敏与疾病由循环抗体与细胞表面或基底膜上的抗原结合，又称细胞毒性超敏反应常见疾病输血反应：ABO血型不符引起的红细胞溶解常见疾病新生儿溶血症：Rh血型抗原不合所致II型超敏反应由抗体介导，靶细胞损伤是其核心病理后果参与抗原细胞固有抗原：如ABO血型抗原、Rh血型抗原、HLA抗原吸附在细胞上的外源抗原：如药物、微生物药物或微生物造成改变的自身抗原三条损伤机制激活补体：溶解靶细胞调理作用：促进吞噬细胞清除靶细胞抗体依赖细胞介导的细胞毒作用：由自然杀伤细胞参与杀伤靶细胞III型超敏与疾病由中等大小可溶性抗原抗体复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜引起免疫复合物沉积于血管基底膜，是这一型超敏反应的核心起点。发生机制01抗原抗体结合形成中等大小的可溶性免疫复合物02复合物沉积沉积于局部或全身毛细血管基底膜03激活补体在血小板、嗜碱性粒细胞等参与下吸引中性粒细胞聚集04释放溶酶体酶中性粒细胞释放溶酶体酶，