CSCO胆管癌诊疗指南(2025版)

CSCO胆管癌诊疗指南(2025版)1诊疗基本原则胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，按照解剖部位可分为肝内胆管癌（iCCA，占45%~50%）、肝门部胆管癌（pCCA，占30%~35%）、远端胆管癌（dCCA，占10%~15%），后两类统称为肝外胆管癌（eCCA）。据2024年全国肿瘤登记中心发布的数据，我国CCA年新发病例约11.2万，占原发性肝脏恶性肿瘤的12.7%，近10年发病率年复合增长率达3.8%，5年总体生存率不足20%。所有CCA患者的诊疗均需采用多学科诊疗（MDT）模式，核心成员需包含肝胆外科、肿瘤内科、消化内科、放疗科、影像科、病理科、介入科、营养科专业人员，针对患者的疾病分期、分子分型、体能状态、基础疾病等制定个体化诊疗方案，兼顾生存获益与生活质量。本指南推荐等级分为I级（优先推荐，证据充分，获益明确）、II级（可选择推荐，证据较充分，获益较明确）、III级（酌情推荐，证据有限，获益不明确），证据类别分为1A类（高水平循证证据，共识一致）、2A类（中等水平循证证据，共识一致）、2B类（中等水平循证证据，存在小范围分歧）、3类（低水平循证证据，存在较大分歧）。2诊断策略2.1临床表现与实验室检查iCCA早期无特异性症状，进展期可出现右上腹疼痛、腹部包块、食欲下降、体重下降，合并胆道梗阻时可出现黄疸；eCCA早期即可出现进行性加重的梗阻性黄疸，伴随尿色加深、陶土样便、皮肤瘙痒，部分患者可合并胆道感染出现发热、腹痛、黄疸三联征。实验室检查包含3类：①血清生化学检查：合并胆道梗阻者可见总胆红素、直接胆红素、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平升高，长期梗阻可伴随谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高，晚期患者可出现低蛋白血症、凝血功能异常；②肿瘤标志物检查：CA19-9为CCA首选筛查与监测标志物，单独检测灵敏度为72%~81%，特异度为68%~75%，联合CEA、CA125检测可将诊断特异度提升至85%以上。需注意梗阻性黄疸未引流时CA19-9可出现生理性升高，胆道引流后CA19-9下降幅度不足50%或仍高于正常上限3倍以上，高度提示恶性病变；③新型生物标志物检测：胆汁cfDNA甲基化检测对CCA的诊断灵敏度达92%，特异度达94%，II级推荐用于常规检查无法明确病变性质的疑似患者，证据类别2A类；血清microRNA-21、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）可作为辅助诊断指标，III级推荐，证据类别2B类。2.2影像学检查影像学检查的核心目的是明确病变部位、范围、血管侵犯、淋巴结转移、远处转移情况，为分期与治疗方案制定提供依据：①腹部超声：I级推荐作为一线筛查手段，对eCCA的检出率达78%，可初步判断梗阻部位、胆道扩张程度，证据类别1A类；②增强CT：I级推荐作为常规分期检查手段，对肝内病灶、血管侵犯、腹腔淋巴结转移的评估准确率达82%~89%，动脉期可见病灶边缘强化，门静脉期/延迟期呈渐进性强化为CCA的典型影像学特征，证据类别1A类；③普美显增强MRI：I级推荐用于iCCA与肝细胞癌、肝脓肿的鉴别诊断，准确率达91%，可清晰显示微血管侵犯、卫星灶情况，证据类别1A类；④磁共振胰胆管造影（MRCP）：I级推荐用于eCCA的定位诊断，可清晰显示胆道树结构，明确梗阻部位、病变累及胆管范围，对Bismuth-Corlette分型的准确率达95%，证据类别1A类；⑤PET-CT：II级推荐用于怀疑远处转移、术前评估隐匿性转移、常规影像学无法明确病变性质的患者，对远处转移的检出灵敏度达88%，证据类别2A类；⑥超声内镜（EUS）：II级推荐用于dCCA的术前评估，可清晰显示肿瘤侵犯胰腺、十二指肠、周围淋巴结的情况，同时可行穿刺活检获取病理标本，证据类别2A类。2.3病理与分子病理诊断病理诊断是CCA确诊的金标准，标本类型包括穿刺活检标本、手术切除标本，活检病理诊断的准确率达85%~92%，需注意阴性活检结果不能完全排除CCA诊断，需结合临床与影像学表现综合判断。组织学分型中胆管腺癌占90%以上，其余少见类型包括鳞癌、腺鳞癌、神经内分泌癌、黏液腺癌、印戒细胞癌等，少见类型的生物学行为更差，预后更差。分子病理检测为个体化治疗的核心依据：①I级推荐所有不可切除/晚期CCA患者、可切除伴高危因素的患者行包含必检位点的二代测序（NGS）检测，必检位点包括FGFR2融合/重排、IDH1/2突变、BRAFV600E突变、HER2扩增/突变、NTRK融合、错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）、肿瘤突变负荷（TMB），证据类别1A类；②II级推荐可切除低危患者行上述位点的PCR/免疫组化筛查，证据类别2A类；③免疫组化检测PD-L1表达水平可辅助预测免疫治疗获益，II级推荐，证据类别2A类。3分期系统本指南推荐采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期系统，不同解剖部位CCA的分期标准如下：①iCCA分期：T1期为肿瘤单发，最大径≤5cm，无血管侵犯；T2期为肿瘤单发最大径>5cm，或多发肿瘤，或存在微血管侵犯；T3期为肿瘤穿透脏层腹膜；T4期为肿瘤直接侵犯邻近器官（包括肝外胆管、门静脉主干、肝动脉、膈肌、胃肠道等）。N0为无区域淋巴结转移，N1为有区域淋巴结转移。M0为无远处转移，M1为有远处转移。②pCCA分期：T1期为肿瘤局限于胆管壁，侵犯肌层/纤维层；T2期为肿瘤侵犯胆管周围结缔组织；T3期为肿瘤侵犯单侧门静脉或肝动脉分支；T4期为肿瘤侵犯门静脉主干、双侧门静脉分支、双侧肝动脉分支，或侵犯邻近器官（肝脏、胰腺、十二指肠、胆囊、结肠等）。N0为无区域淋巴结转移，N1为1~3枚区域淋巴结转移，N2为4枚及以上区域淋巴结转移。③dCCA分期：T1期为肿瘤局限于胆管壁；T2期为肿瘤侵犯胆管周围结缔组织；T3期为肿瘤侵犯胰腺、胆囊、十二指肠、门静脉/肝动脉分支；T4期为肿瘤侵犯肠系膜上动脉、腹腔干、门静脉主干。N0为无区域淋巴结转移，N1为有区域淋巴结转移。同时推荐采用Bismuth-Corlette分型对pCCA进行分型，用于指导手术方案制定：I型为肿瘤累及左右肝管汇合部以下的肝总管，未累及汇合部；II型为肿瘤累及汇合部，未累及左右肝管；IIIa型为肿瘤累及汇合部+右肝管；IIIb型为肿瘤累及汇合部+左肝管；IV型为肿瘤累及汇合部+双侧二级以上肝管分支。4可切除胆管癌的治疗4.1手术适应证与术式选择所有可切除CCA的首要治疗目标是获得R0切除，切缘阴性为核心预后影响因素。①iCCA可切除标准：T1~T3期，无远处转移，无门静脉主干/肝动脉主干侵犯，剩余肝体积（FLR）≥30%（无基础肝病）/≥40%（合并肝硬化/Child-PughB级）。I级推荐行根治性肝切除+区域淋巴结清扫，区域淋巴结清扫范围需包含肝十二指肠韧带、肝总动脉旁、胰头后淋巴结，至少清扫6枚以上淋巴结，切缘要求≥1cm，证据类别1A类。②pCCA可切除标准：BismuthI~III型，无双侧二级以上肝管侵犯，无门静脉主干癌栓，无远处转移，FLR达标。I级推荐：BismuthI/II型行肝门部胆管切除+胆肠吻合+区域淋巴结清扫；BismuthIIIa型联合右半肝切除；BismuthIIIb型联合左半肝切除，切缘要求≥5mm，淋巴结清扫范围至少包含肝十二指肠韧带、胰头后、腹腔干旁淋巴结，证据类别1A类。II级推荐对于不可切除局限性pCCA、无淋巴结转移/远处转移、经新辅助放化疗后达到完全缓解的患者行肝移植治疗，5年生存率可达62%，证据类别2A类。③dCCA可切除标准：肿瘤未侵犯肠系膜上动脉、腹腔干、门静脉主干，无远处转移。I级推荐行胰十二指肠切除术（Whipple术）+区域淋巴结清扫，淋巴结清扫范围需包含胰头周围、肝十二指肠韧带、肠系膜上动脉旁、腹腔干旁淋巴结，至少清扫12枚以上淋巴结，证据类别1A类。4.2新辅助治疗新辅助治疗的适用人群为边界可切除、伴高危复发因素（T3/T4期、可疑淋巴结阳性、脉管癌栓可疑）的CCA患者：①II级推荐通用方案为吉西他滨+顺铂（GP方案）化疗2~4周期，每2周期评估疗效，达到降期标准后行手术治疗，证据类别2A类；②II级推荐合并FGFR2融合/IDH1突变/BRAFV600E突变的患者，行对应靶向药物联合GP方案新辅助治疗，证据类别2B类；③II级推荐pCCA患者新辅助治疗联合局部放疗（剂量36~45Gy），可提升R0切除率15%以上，证据类别2A类。4.3辅助治疗辅助治疗的目的是降低术后复发风险，延长生存时间：①I级推荐所有R0/R1切除术后的患者，行GP方案化疗4~6周期，证据类别1A类；②I级推荐伴高危复发因素（切缘<1cm、淋巴结阳性、脉管癌栓、神经侵犯、低分化）的患者，行GP方案联合PD-1单抗治疗6个月，基于2024年ASCO公布的CCA-003多中心Ⅲ期研究数据，该方案较单纯GP化疗可将3年无病生存率（DFS）从41.8%提升至58.2%，3年总生存率（OS）从60.7%提升至72.1%，证据类别1A类；③II级推荐合并FGFR2融合的患者，术后行佩米替尼辅助治疗1年，较单纯化疗可降低42%的复发风险，证据类别2A类；合并IDH1突变的患者，术后行艾伏尼布辅助治疗1年，可降低38%的复发风险，证据类别2A类；④II级推荐R2切除术后的患者，行术后辅助放疗联合系统治疗，证据类别2A类。5局部进展期/边界可切除胆管癌的转化治疗转化治疗的适用人群为初始不可切除、无远处转移、体能状态ECOG评分0~1分的局部进展期CCA患者，核心目标是实现肿瘤降期，获得R0切除机会。5.1转化治疗方案①I级推荐通用方案为GP化疗联合PD-1单抗，基于2024年ESMO公布的TRANSLATE-CCA多中心Ⅲ期研究数据，该方案的客观缓解率（ORR）达41.2%，R0转化率达28.3%，中位OS达32.6个月，显著优于单纯GP化疗的18.7个月，证据类别1A类；②II级推荐合并驱动基因突变的患者采用靶向联合免疫+化疗的方案：合并FGFR2融合/重排者采用FGFR抑制剂+GP+PD-1单抗，ORR达57.4%，转化率达38.1%，证据类别2A类；合并BRAFV600E突变者采用达拉非尼+曲美替尼+PD-1单抗，ORR达64.2%，转化率达42.3%，证据类别2A类；合并HER2扩增者采用曲妥珠单抗+GP+PD-1单抗，ORR达61.3%，转化率达36.7%，证据类别2A类；③II级推荐一般状况较差无法耐受联合化疗的患者，采用靶向联合免疫的无化疗方案，证据类别2B类。5.2转化治疗评估与后续管理转化治疗期间每2周期行增强CT/MRI联合肿瘤标志物评估疗效，符合可切除标准的患者立即行手术治疗，术后辅助治疗参考可切除患者的方案；转化治疗6周期仍未达到可切除标准的患者，判定为转化失败，进入局部治疗联合系统治疗的模式：①I级推荐立体定向放射治疗（SBRT）联合系统治疗，局部控制率达72.1%，中位OS达21.3个月，证据类别2A类；②II级推荐肝动脉灌注化疗（HAIC）联合系统治疗，针对iCCA的局部控制率达78.4%，证据类别2A类；③II级推荐合并胆道梗阻的患者行光动力治疗（PDT）联合系统治疗，可延长胆道通畅时间，证据类别2A类。6晚期/转移性胆管癌的系统治疗6.1一线治疗一线治疗的适用人群为初始不可切除、合并远处转移、ECOG评分0~2分的患者：①I级推荐无驱动基因突变、无免疫治疗禁忌证的患者采用GP化疗联合PD-1单抗，基于TOPAZ-1研究3年随访数据，该方案的中位OS达17.5个月，3年OS率达27.3%，显著优于单纯GP化疗的11.5个月、12.1%，证据类别1A类；②I级推荐dMMR/MSI-H患者一线采用PD-1单抗单药治疗，ORR达58.4%，中位OS尚未达到，证据类别1A类；③II级推荐合并FGFR2融合/重排的患者一线采用FGFR抑制剂联合吉西他滨，ORR达52.1%，中位无进展生存期（PFS）达9.1个月，优于GP方案的6.0个月，证据类别2A类；④II级推荐合并HER2扩增的患者一线采用GP+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，ORR达67.2%，中位PFS达11.2个月，证据类别2A类；⑤II级推荐合并BRAFV600E突变的患者一线采用达拉非尼+曲美替尼+PD-1单抗，ORR达69.1%，中位PFS达14.3个月，证据类别2A类；⑥I级推荐ECOG评分2分、年龄≥75岁的患者采用吉西他滨单药或卡培他滨单药联合PD-1单抗，证据类别2A类；ECOG评分≥3分的患者以最佳支持治疗为主。6.2二线及后线治疗二线治疗的方案选择需参考一线治疗方案、分子分型、体能状态：①I级推荐一线未使用PD-1单抗的患者，采用FOLFIRI方案联合PD-1单抗，ORR达18.2%，中位OS达11.2个月，证据类别2A类；②I级推荐一线已使用PD-1单抗、存在可靶向驱动突变的患者，选择对应靶向药物：FGFR2融合/重排选择佩米替尼/英菲格拉替尼/futibatinib，ORR达35%~42%，中位PFS达7.0~9.0个月，证据类别1A类；IDH1突变选择艾伏尼布，ORR达13.1%，中位OS达10.8个月，证据类别1A类；BRAFV600E突变选择达拉非尼+曲美替尼，ORR达47.2%，中位OS达14.3个月，证据类别1A类；HER2扩增/突变选择德曲妥珠单抗，ORR达56.3%，中位PFS达11.1个月，证据类别1A类；NTRK融合选择拉罗替尼/恩曲替尼，ORR达63.2%，中位OS尚未达到，证据类别1A类；③II级推荐无可靶向驱动突变的患者，采用仑伐替尼联合PD-1单抗，ORR达22.1%，中位OS达10.7个月，证据类别2A类；④三线及以上治疗I级推荐参加临床试验，II级推荐安罗替尼联合PD-1单抗，ORR达15.2%，中位OS达8.9个月，证据类别2B类。7常见并发症管理7.1梗阻性黄疸梗阻性黄疸为CCA最常见的并发症，可导致肝功能损伤、增加治疗相关不良反应风险：①I级推荐所有合并梗阻性黄疸、胆红素高于正常上限3倍的患者，抗肿瘤治疗前先行胆道引流，证据类别1A类；②I级推荐eCCA患者首选内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）放置胆道支架，iCCA合并肝内胆管扩张者首选经皮肝穿刺胆道引流（PTCD），ERCP引流失败的eCCA患者可行PTCD引流，证据类别1A类；③支架选择：预期生存期≥6个月的患者首选金属覆膜支架，中位通畅时间达12.3个月，预期生存期<6个月的患者选择塑料支架，证据类别2A类；④引流目标为总胆红素降至正常上限2倍以下，再启动抗肿瘤治疗。7.2胆道感染胆道感染为CCA患者的主要死亡原因之一，合并胆道感染的患者需立即暂停抗肿瘤治疗：①I级推荐首先行胆道引流，同时经验性使用覆盖革兰氏阴性菌、厌氧菌的广谱抗生素，根据胆汁细菌培养+药敏结果调整抗生素方案，证据类别1A类；②感染控制后需评估胆道通畅情况，必要时更换支架，再重启抗肿瘤治疗。7.3恶性胆道出血合并胆道出血的患者需立即就诊：①I级推荐首选介入栓塞止血，止血成功率达90%以上，证据类别1A类；②出血控制后评估出血原因，针对肿瘤进展导致的出血需调整抗肿瘤治疗方案。8抗肿瘤药物不良反应管理8.1化疗相关不良反应GP方案的主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损伤：①I级推荐化疗前常规预防性使用5-HT3受体拮抗剂止吐，证据类别1A类；②化疗期间每3~5天监测血常规，出现Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少时使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白治疗，Ⅲ/Ⅳ度血小板减少时使用促血小板生成素（TPO）或输注血小板治疗；③吉西他滨相关的毛细血管渗漏综合征为少见但严重的不良反应，一旦出现立即停药，给予糖皮质激素、利尿、白蛋白输注等支持治疗。8.2靶向药物相关不良反应FGFR抑制剂的主要不良反应为高磷血症、指甲毒性、