中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）

中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）总则与概述多发性骨髓瘤是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性血液系统肿瘤，其发病率在血液系统恶性肿瘤中位居第二位，且近年来呈上升趋势。本病好发于中老年人群，临床表现异质性强，常累及骨骼、肾脏及造血系统等，导致骨痛、贫血、肾功能不全、高钙血症及反复感染等一系列症状。随着新药研发的不断深入和治疗理念的持续更新，多发性骨髓瘤的治疗已进入以免疫调节剂、蛋白酶体制剂及单克隆抗体为核心的新时代，患者生存期得到显著延长，治疗目标也从延长生存逐步转向追求深度缓解乃至功能性治愈。本指南旨在为临床医生提供基于最新循证医学证据、符合中国国情的规范化诊疗建议，涵盖诊断、分期、预后评估、治疗策略、支持治疗及随访等全过程管理，以提升我国多发性骨髓瘤的整体诊疗水平。诊断标准与分型诊断标准多发性骨髓瘤的诊断需满足以下三项标准中的至少一项，同时需有克隆性浆细胞增殖的证据（通常通过血清或尿免疫固定电泳、血清游离轻链检测或骨髓检查证实）。1.CRAB特征（终末器官损害）：高钙血症（C）：血清钙高于正常值上限0.25mmol/L或>2.75mmol/L。肾功能损害（R）：肌酐清除率<40mL/min或血清肌酐>177μmol/L，且无法用其他原因解释。贫血（A）：血红蛋白低于正常值下限20g/L或<100g/L，排除其他原因。骨病（B）：影像学检查（如CT、低剂量全身CT、PET-CT或MRI）显示一处或多处溶骨性破坏、严重骨质疏松或病理性骨折。2.骨髓克隆性浆细胞比例≥60%。3.血清游离轻链比值异常（受累/非受累轻链比值≥100），且受累游离轻链浓度≥100mg/L。分型根据分泌的免疫球蛋白类型，可分为IgG型、IgA型、IgD型、IgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型。其中，轻链型和不分泌型的诊断需更多依赖血清游离轻链检测和骨髓免疫组化/流式细胞术。此外，需明确是否伴有特定细胞遗传学异常，如t(4;14)、t(14;16)、del(17p)、1q扩增等，这些对预后判断及治疗选择至关重要。分期与预后评估分期系统目前推荐同时使用修订的国际分期系统（R-ISS）和二代测序（NGS）等更精细的分子生物学分层。R-ISS分期：I期：ISSI期（β2微球蛋白<3.5mg/L，白蛋白≥35g/L）且细胞遗传学标危[无t(4;14)、t(14;16)、del(17p)]且LDH正常。II期：不符合I期和III期标准者。III期：ISSIII期（β2微球蛋白≥5.5mg/L）且细胞遗传学高危[t(4;14)、t(14;16)、del(17p)]或LDH升高。预后评估因素预后评估需综合以下因素：患者因素：年龄、体能状态（ECOG评分）、共病情况（如心脏、肾脏、肝脏功能）。疾病因素：ISS分期、R-ISS分期、乳酸脱氢酶水平。细胞遗传学与分子生物学：高危细胞遗传学异常（如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、1q扩增≥4个拷贝、p53突变等）。采用荧光原位杂交（FISH）检测，且应在浆细胞分选后进行以提高准确性。NGS技术可检测更多基因突变，提供更全面的预后信息。治疗反应深度：微小残留病（MRD）状态已成为重要的预后指标和潜在的治疗目标。治疗前评估与支持治疗全面评估在制定治疗方案前，必须对患者进行全面评估：病史与体格检查：详细询问骨痛、乏力、感染等症状，评估体能状态。实验室检查：全血细胞计数、血生化（包括钙、肌酐、白蛋白、乳酸脱氢酶）、血清免疫固定电泳、血清游离轻链、24小时尿蛋白电泳及免疫固定电泳、β2微球蛋白。骨髓检查：骨髓穿刺涂片细胞学检查、流式细胞术免疫分型、细胞遗传学（FISH，推荐CD138分选后）及分子生物学检测。影像学检查：全身低剂量CT或PET-CT作为骨病评估的首选方法，优于传统X线片。MRI对于评估脊柱等部位的髓内病变和软组织肿块具有优势。支持治疗支持治疗是整体管理的重要组成部分，直接影响患者的生活质量和治疗耐受性。骨病管理：每月使用双膦酸盐（如唑来膦酸、帕米膦酸二钠）或地舒单抗预防骨骼事件。对严重骨痛或即将发生病理性骨折的部位，考虑局部放疗。鼓励患者在骨痛控制后适度活动。贫血管理：根据症状和血红蛋白水平，考虑使用促红细胞生成素或输血支持。肾功能不全管理：积极水化，避免使用肾毒性药物，治疗高钙血症。对于需要透析的急性肾损伤，部分患者在有效抗骨髓瘤治疗后肾功能可能恢复。感染预防：治疗初期感染风险高，可考虑使用阿昔洛韦或伐昔洛韦预防带状疱疹，使用复方磺胺甲噁唑预防肺孢子菌肺炎（特别是接受CD38单抗治疗者）。根据指南进行疫苗接种。血栓预防：接受含免疫调节剂（如来那度胺）方案的患者，需根据个体风险进行血栓预防。疼痛管理：遵循癌症疼痛三阶梯镇痛原则进行规范化管理。治疗策略适合移植患者的新诊断多发性骨髓瘤治疗对于年龄≤65-70岁、体能状态良好的新诊断患者，应考虑自体造血干细胞移植作为一线巩固治疗的一部分。1.诱导治疗：目标是获得最大程度的缓解，为干细胞采集和后续移植创造条件。推荐以蛋白酶体制剂（硼替佐米、卡非佐米）、免疫调节剂（来那度胺）及地塞米松为基础的三药联合方案，如VRd（硼替佐米/来那度胺/地塞米松）、Dara-VRd（达雷妥尤单抗/硼替佐米/来那度胺/地塞米松）或KRd（卡非佐米/来那度胺/地塞米松）。诱导治疗通常进行4-6个周期。2.干细胞采集与移植：诱导治疗后进行自体造血干细胞动员与采集。随后进行大剂量马法兰预处理后进行自体造血干细胞移植。3.巩固与维持治疗：移植后可考虑进行2-4个周期的巩固治疗（可采用原诱导方案或调整方案）。后续进行维持治疗，如来那度胺单药或联合硼替佐米（尤其对于高危患者），以延长无进展生存期。维持治疗持续时间需个体化，通常持续2年或以上。不适合移植患者的新诊断多发性骨髓瘤治疗对于年龄较大或合并症较多不适合移植的患者，治疗目标是获得深度、持久的缓解，并维持生活质量。1.初始治疗：首选持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。推荐方案包括：DRd（达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松）VRd-lite（调整剂量的VRd方案，适用于体弱患者）Dara-VMP（达雷妥尤单抗/硼替佐米/马法兰/泼尼松）Rd（来那度胺/低剂量地塞米松），尤其对于非常虚弱的患者2.治疗调整：根据疗效和耐受性动态调整治疗方案和剂量。积极管理不良反应，确保治疗可持续性。复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗复发/难治性骨髓瘤的治疗选择取决于既往治疗方案、缓解持续时间、复发时的疾病特征、患者体能状态及合并症。首次复发：若缓解持续时间较长（>18个月），可考虑再次使用原方案（如原为三药方案，可尝试更换其中一种或两种药物组合）。更常见的是换用不同作用机制的药物组合，例如：既往未使用过CD38单抗，可选用含达雷妥尤单抗或伊沙妥昔单抗的方案，如DKd（达雷妥尤单抗/卡非佐米/地塞米松）、DVd（达雷妥尤单抗/硼替佐米/地塞米松）或Isa-Pd（伊沙妥昔单抗/泊马度胺/地塞米松）。既往未使用过卡非佐米或泊马度胺，可选用KPd（卡非佐米/泊马度胺/地塞米松）等方案。考虑使用新型药物，如塞利尼索（核输出蛋白抑制剂）联合地塞米松及一种蛋白酶体制剂或免疫调节剂。多线复发：鼓励患者参加临床试验。可选方案包括：双特异性抗体（如靶向BCMA/CD3的Teclistamab等）。抗体药物偶联物（如靶向BCMA的Belantamabmafodotin）。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法（如靶向BCMA的CAR-T产品）。基于患者分子学特征的个体化联合治疗。疗效评估与随访疗效标准采用国际骨髓瘤工作组（IMWG）统一疗效标准进行评估，包括完全缓解、严格意义的完全缓解、非常好的部分缓解、部分缓解、疾病稳定及疾病进展。微小残留病（MRD）检测（通过二代流式或NGS方法，灵敏度达10^-5或10^-6）已成为评估深度缓解的重要工具，MRD阴性状态与更长的无进展生存和总生存相关。随访监测治疗期间及治疗结束后需定期随访：治疗期间：每1-3个疗程评估血清/尿M蛋白、血清游离轻链及器官功能。维持或观察期：每3-6个月复查相关指标。影像学：当出现新的骨痛或疗效评估需要时进行。骨髓及MRD评估：在怀疑完全缓解或需要确认深度缓解状态时进行。特殊注意事项高危细胞遗传学：对于伴有del(17p)、t(4;14)、t(14;16)等高危特征的患者，建议采用包含蛋白酶体制剂、免疫调节剂及CD38单抗的强效联合方案，并考虑进行巩固和长期维持治疗。自体移植后可能仍需考虑异基因移植或CAR-T等新型疗法，并建议在临床试验背景下进行积极探索。肾功能不全：硼替佐米和地塞米松是肾功能不全患者的基石药物，无需调整剂量。来那度胺和卡非佐米需根据肌酐清除率调整剂量。达雷妥尤单抗等单抗类药物通常不受肾功能影响。老年与虚弱患者：必须进行老年综合评估（包括日常生活能力、合并症、认知功能、营养状态等），根据评估结果选择适合的治疗强度和方案，强调支持治疗和生活质量维护。总结与展望多发性骨髓瘤的治疗已进入精准和个体化时代。临床实践中，应基于精确的诊断、全面的分期与预后分层，结合