（新）内分泌科医师晋升副主任医师职称病例分析专题报告(原发性干燥综合征合并D-二聚体顽固性升高)(2篇)

（新）内分泌科医师晋升副主任医师职称病例分析专题报告(原发性干燥综合征合并D-二聚体顽固性升高)(2篇)第一篇本次病例分析选取2021年3月至2023年10月我院内分泌科收治的3例原发性干燥综合征（pSS）合并顽固性D-二聚体升高患者作为研究样本，结合诊疗过程、病理机制梳理、鉴别诊断路径及预后随访结果展开系统性分析，为该类罕见合并症的临床诊疗提供可复制的实践参考。3例患者均为女性，年龄区间为47-59岁，平均年龄52.7岁，pSS确诊年限3-12年，平均确诊年限8.3年，均符合2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟发布的pSS分类标准，且均排除继发性干燥综合征、其他自身免疫性疾病、抗磷脂综合征、血栓性疾病、感染性疾病、恶性肿瘤等可导致D-二聚体升高的常见病因。病例1：患者女，52岁，2015年因反复口干眼干、猖獗龋、唇腺活检示灶性淋巴细胞浸润（每4mm²可见2个浸润灶）、抗SSA/SSB抗体强阳性确诊pSS，长期口服硫酸羟氯喹0.2gbid维持治疗，病情控制稳定，无脏器受累病史。2023年2月无明显诱因出现双下肢凹陷性水肿，伴活动后胸闷、气促，平地行走500米即可诱发，休息后可缓解，无胸痛、咯血、头晕、头痛、关节疼痛等不适，自行服用利尿剂后水肿无明显改善，2023年3月就诊于我院。入院查体：体温36.4℃，脉搏78次/分，呼吸19次/分，血压122/76mmHg，神志清楚，精神尚可，口唇干燥，舌面干裂，可见8颗龋齿及3颗残根，双侧腮腺无肿大，双眼Schirmer试验左眼2mm/5min、右眼3mm/5min，角膜染色阳性，全身皮肤黏膜无瘀点瘀斑，双下肢中度凹陷性水肿，心肺腹查体未见明显异常，神经系统查体未见阳性体征。辅助检查：血常规示白细胞4.5×10^9/L，血红蛋白123g/L，血小板192×10^9/L，无异常；生化全套示肝肾功能、电解质、血脂、血糖均在正常范围内，白蛋白38.2g/L，无低蛋白血症；凝血功能示凝血酶原时间（PT）11.3s，活化部分凝血活酶时间（APTT）33.1s，国际标准化比值（INR）1.02，纤维蛋白原4.1g/L，D-二聚体12.3mg/LFEU（正常参考值<0.5mg/LFEU）；免疫指标示抗核抗体1:3200（颗粒型），抗SSA抗体强阳性，抗SSB抗体阳性，抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体均阴性，抗磷脂抗体谱（抗心磷脂抗体IgG/IgM、抗β2糖蛋白1抗体IgG/IgM、狼疮抗凝物）均为阴性，补体C30.61g/L（正常参考值0.9-1.8g/L），补体C40.12g/L（正常参考值0.2-0.4g/L），免疫球蛋白G（IgG）22.4g/L（正常参考值7-16g/L），血沉39mm/h，C反应蛋白5.3mg/L（正常参考值<10mg/L）；感染筛查示乙肝、丙肝、艾滋、梅毒均为阴性，降钙素原0.03ng/ml，结核菌素试验阴性，G试验、GM试验均阴性；肿瘤标志物全套均在正常范围内；影像学检查示肺动脉CTA未见肺动脉栓塞及大血管病变，双下肢深静脉超声未见血栓形成，腹部增强CT未见腹腔脏器病变及血栓征象，心脏超声示左室射血分数62%，心功能正常，无结构性心脏病。入院后初步考虑不能排除隐匿性血栓，给予低分子肝素钙4100IUq12h皮下注射抗凝治疗，连续用药3天后复查D-二聚体为11.8mg/LFEU，无明显下降，调整为那屈肝素钙6150IUq12h皮下注射强化抗凝，连续用药5天后复查D-二聚体为11.2mg/LFEU，仍无明显下降，期间多次复查双下肢静脉超声、肺动脉CTA均未发现血栓征象，排除血栓性疾病导致的D-二聚体升高。病例2：患者女，47岁，2018年因口干眼干、反复腮腺肿大、抗SSA抗体阳性确诊pSS，未规律服用药物，仅间断口服羟氯喹，未定期监测免疫指标。2022年9月无明显诱因出现间断头晕、乏力，无头痛、恶心呕吐、胸闷胸痛、下肢水肿等不适，自行服用营养神经药物后症状无改善，2022年10月就诊于我院。入院查体：体温36.2℃，脉搏72次/分，呼吸18次/分，血压115/70mmHg，口唇干燥，腮腺无肿大，双眼Schirmer试验左眼3mm/5min、右眼2mm/5min，全身皮肤黏膜无异常，心肺腹查体未见异常，神经系统查体未见阳性体征。辅助检查：血常规、生化全套均正常；凝血功能示PT10.8s，APTT31.7s，INR1.01，D-二聚体10.7mg/LFEU；免疫指标示抗SSA抗体强阳性，抗SSB抗体阳性，抗磷脂抗体谱阴性，补体C30.72g/L，补体C40.15g/L，IgG19.8g/L，血沉32mm/h，C反应蛋白4.8mg/L；感染、肿瘤筛查均阴性；肺动脉CTA、双下肢静脉超声、头颈CTA均未见血栓征象。入院后给予利伐沙班20mgqd口服抗凝治疗，1周后复查D-二聚体为10.1mg/LFEU，无明显下降，排除血栓性疾病。病例3：患者女，59岁，2011年确诊pSS，长期口服羟氯喹0.2gbid维持治疗，定期随访病情稳定。2021年2月常规体检发现D-二聚体13.5mg/LFEU，无任何不适症状，先后在多家医院就诊，完善血栓相关影像学检查均未见异常，给予抗凝治疗1个月后D-二聚体仍无明显下降，2021年3月就诊于我院。入院后完善相关检查，排除血栓、感染、肿瘤、抗磷脂综合征等疾病，补体C30.58g/L，补体C40.10g/L，IgG23.1g/L，血沉42mm/h，提示pSS处于疾病活动状态。3例患者均符合顽固性D-二聚体升高的诊断标准：即D-二聚体升高超过正常上限5倍以上，规范抗凝治疗1周以上无明显下降，且排除所有已知的可导致D-二聚体升高的常见病因。结合患者pSS病史、免疫炎症指标异常，考虑D-二聚体升高为pSS免疫炎症介导所致，调整治疗方案，停用所有抗凝药物，给予糖皮质激素联合免疫抑制剂控制pSS疾病活动。病例1给予甲泼尼龙20mgqd口服，吗替麦考酚酯0.5gbid口服，联合羟氯喹0.2gbid维持，同时给予碳酸钙D3片、骨化三醇预防激素相关性骨质疏松；病例2给予泼尼松15mgqd口服，来氟米特10mgqd口服，联合羟氯喹0.2gbid维持；病例3给予泼尼松10mgqd口服，艾拉莫德25mgbid口服，联合羟氯喹0.2gbid维持。随访结果显示，3例患者治疗2周后复查D-二聚体均出现明显下降，病例1D-二聚体降至6.2mg/LFEU，补体C3升至0.73g/L，IgG降至18.7g/L，血沉降至27mm/h；病例2D-二聚体降至5.7mg/LFEU，补体C3升至0.81g/L，IgG降至16.2g/L，血沉降至21mm/h；病例3D-二聚体降至6.8mg/LFEU，补体C3升至0.70g/L，IgG降至19.3g/L，血沉降至29mm/h。治疗4周后复查，3例患者D-二聚体均降至3mg/LFEU以下，病例1为2.1mg/LFEU，病例2为1.8mg/LFEU，病例3为2.3mg/LFEU，免疫炎症指标基本恢复正常。治疗8周后复查，3例患者D-二聚体均降至正常范围内，分别为0.3mg/LFEU、0.4mg/LFEU、0.5mg/LFEU，补体、IgG、血沉均恢复正常，水肿、胸闷、头晕等不适症状完全缓解。之后糖皮质激素逐渐减量，每2周减2.5mg，减至5mgqd维持治疗，免疫抑制剂根据患者病情服用6-12个月后逐渐停用，羟氯喹长期维持。随访12-24个月，3例患者D-二聚体均维持在正常范围内，无血栓事件及出血事件发生，pSS病情控制稳定。针对该类病例的病理机制分析显示，D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的特异性降解产物，其水平升高提示体内存在纤维蛋白形成和纤溶激活，传统认知中D-二聚体升高主要用于血栓性疾病的排查，但近年研究显示，自身免疫性疾病患者中D-二聚体升高的发生率可达30%以上，其中多数并无血栓形成的影像学证据。pSS作为一种以淋巴细胞浸润外分泌腺为主要特征的自身免疫性疾病，B细胞过度活化、炎症因子大量释放是其核心病理特征，肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-17等炎症因子可直接损伤血管内皮细胞，诱导内皮细胞表达组织因子，激活外源性凝血途径，导致血管内微量纤维蛋白持续生成，同时炎症因子可抑制纤溶酶原激活物的活性，导致纤溶系统代偿性激活，纤维蛋白降解增加，最终表现为D-二聚体水平升高。此类凝血激活多为微尺度的可溶性纤维蛋白生成，并未形成可被影像学检测到的大块血栓，因此常规血栓排查无法发现阳性征象，且抗凝药物仅能抑制凝血酶的活性，无法阻断免疫炎症导致的内皮损伤和凝血途径持续激活，因此单纯抗凝治疗无法降低D-二聚体水平，表现为顽固性升高。临床诊疗中，针对pSS合并D-二聚体升高的患者需建立规范的鉴别诊断路径，首先需第一时间完善肺动脉CTA、双下肢静脉超声等检查，排除致命性血栓性疾病，因为pSS患者静脉血栓栓塞症的发生风险是普通人群的2.7倍，合并疾病活动的患者风险可升高至4.2倍，因此排除血栓是首要诊疗步骤；其次需完善感染、肿瘤、药物、妊娠等常见非血栓性病因的排查，尤其是老年患者需完善全身PET-CT排除隐匿性恶性肿瘤；第三步需完善抗磷脂抗体谱、其他自身抗体检测，排除抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、血管炎等其他自身免疫性疾病；第四步需评估pSS的疾病活动度，包括口干眼干症状、外分泌腺功能、补体、IgG、血沉、唇腺活检等，若患者存在明确的疾病活动证据，且规范抗凝治疗1周以上D-二聚体无明显下降、无血栓形成证据，即可诊断为pSS免疫炎症介导的D-二聚体升高。该组病例的诊疗提示，内分泌科医师需打破“D-二聚体升高即等于血栓”的固有认知，针对自身免疫性疾病患者的凝血指标异常需结合疾病特点综合分析，避免不必要的长期抗凝治疗增加患者出血风险，同时需将D-二聚体作为pSS疾病活动度的参考指标，其水平变化与补体、IgG、血沉等传统炎症指标具有良好的相关性，可用于评估治疗效果和预后。对于确诊为免疫炎症介导的D-二聚体升高的pSS患者，需根据患者的疾病活动度、脏器受累情况选择个体化的免疫调节方案，无脏器受累的患者可选择中小剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，多数患者在免疫炎症控制后4-8周内D-二聚体即可恢复正常，预后良好，无需长期抗凝治疗。第二篇本专题报告针对1例确诊原发性干燥综合征10年、D-二聚体顽固性升高达18个月的女性患者的全周期诊疗过程展开复盘，重点分析该类患者的误诊风险、抗凝治疗的适用边界及免疫调节方案的个体化调整策略，为内分泌科医师处理同类复杂病例提供循证依据与实践经验。患者女，48岁，2012年因持续口干眼干2年、伴多发龋齿就诊于当地医院，完善相关检查示抗核抗体1:3200（颗粒型），抗SSA抗体强阳性，抗SSB抗体阳性，唇腺活检示每4mm²可见3个灶性淋巴细胞浸润，双眼Schirmer试验均<5mm/5min，符合2002年pSS国际分类标准，确诊为原发性干燥综合征，长期口服硫酸羟氯喹0.2gbid维持治疗，期间无明显口干眼干加重、腮腺肿大、关节疼痛等不适，未定期监测免疫炎症指标，自诉病情控制稳定。2021年2月患者常规体检时发现凝血功能示D-二聚体14.2mg/LFEU，远超正常参考值上限，无胸闷、胸痛、咯血、下肢水肿、头晕头痛等任何不适症状，就诊于当地医院，临床医师考虑肺栓塞待排查，完善肺动脉CTA、双下肢深静脉超声检查未见血栓征象，给予利伐沙班20mgqd口服抗凝治疗，嘱1个月后复查。1个月后患者复查D-二聚体为13.8mg/LFEU，无明显下降，当地医师考虑抗凝剂量不足，调整利伐沙班剂量为15mgbid口服，继续抗凝治疗3个月后复查D-二聚体为13.5mg/LFEU，仍无明显下降，期间多次复查肺动脉CTA、双下肢静脉超声均未见血栓征象，患者无任何不适症状。2021年8月当地医师调整抗凝方案为低分子肝素钙4100IUq12h皮下注射联合华法林3mgqd口服，监测INR控制在2.0-3.0之间，连续抗凝治疗6个月，期间多次复查D-二聚体波动在12.7-14.1mg/LFEU之间，无血栓事件发生，也无牙龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血等出血事件发生。2022年8月患者因担心长期抗凝的出血风险，就诊于我院内分泌科。入院查体：体温36.5℃，脉搏72次/分，呼吸18次/分，血压118/72mmHg，神志清楚，精神良好，口唇干燥，舌面干裂，可见7颗龋齿及2颗残根，双侧腮腺无肿大，双眼Schirmer试验左眼3mm/5min、右眼2mm/5min，角膜染色阳性，全身皮肤黏膜无瘀点瘀斑，双下肢无水肿，心肺腹查体未见明显异常，神经系统查体未见阳性体征。辅助检查：血常规示白细胞4.2×10^9/L，血红蛋白121g/L，血小板189×10^9/L，无异常；生化全套示肝肾功能、电解质、血脂、血糖均在正常范围内，白蛋白39.1g/L，无低蛋白血症；凝血功能示PT11.2s，APTT32.5s，INR2.1（华法林影响），纤维蛋白原4.2g/L，D-二聚体13.7mg/LFEU；免疫指标示抗核抗体1:3200（颗粒型），抗SSA抗体强阳性，抗SSB抗体阳性，抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均为阴性，抗磷脂抗体谱（抗心磷脂抗体IgG/IgM、抗β2糖蛋白1抗体IgG/IgM、狼疮抗凝物）均为阴性，补体C30.62g/L（正常参考值0.9-1.8g/L），补体C40.11g/L（正常参考值0.2-0.4g/L），IgG21.3g/L（正常参考值7-16g/L），血沉38mm/h，C反应蛋白5.2mg/L（正常参考值<10mg/L）；感染筛查示乙肝、丙肝、艾滋、梅毒均为阴性，降钙素原0.02ng/ml，结核菌素试验阴性，G试验、GM试验均为阴性，呼吸道病毒九联检阴性；肿瘤标志物全套（包括癌胚抗原、甲胎蛋白、糖类抗原125、糖类抗原199、神经元特异性烯醇化酶、细胞角蛋白19片段、前列腺特异性抗原等）均在正常范围内；影像学检查示肺动脉CTA未见肺动脉栓塞及大血管炎症征象，双下肢深静脉超声未见血栓形成，腹部增强CT未见腹腔脏器病变及血栓征象，心脏超声示左室射血分数63%，心功能正常，无结构性心脏病，头颈CTA未见脑血管狭窄及血栓征象，全身PET-CT未见恶性肿瘤征象及大血管、腺体的异常代谢增高；复查唇腺活检示灶性淋巴细胞浸润，每4mm²可见3个浸润灶，符合pSS病理改变。入院后组织多学科会诊，包括风湿免疫科、血液科、呼吸科、血管外科医师共同讨论，结合患者病史、辅助检查结果，一致认为患者D-二聚体升高为pSS免疫炎症介导所致，无抗凝治疗指征，长期抗凝治疗的出血风险远高于获益，制定诊疗方案如下：第一，与患者充分沟通病情，告知其D-二聚体升高为免疫炎症所致，无血栓形成，无需长期抗凝，缓解患者焦虑情绪；第二，停用华法林，继续低分子肝素钙4100IUqd皮下注射3天后完全停用所有抗凝药物，停药后每周监测D-二聚体及凝血功能2次，密切观察有无血栓相关症状；第三，启动免疫调节治疗，考虑患者无脏器受累，仅表现为免疫炎症指标异常及D-二聚体升高，给予泼尼松15mgqd口服，吗替麦考酚酯0.5gbid口服，联合硫酸羟氯喹0.2gbid维持治疗，同时给予碳酸钙D3片600mgqd、骨化三醇0.25μgqd口服预防激素相关性骨质疏松，给予胃黏膜保护剂预防激素相关性消化道损伤。患者出院后严格遵医嘱用药，定期随访，治疗2周后复查，D-二聚体降至8.7mg/LFEU，补体C3升至0.71g/L，IgG降至18.2g/L，血沉降至26mm/h，无不适症状，无血栓及出血事件发生；治疗4周后复查，D-二聚体降至3.2mg/LFEU，补体C3升至0.85g/L，IgG降至14.7g/L，血沉降至17mm/h，免疫炎症指标基本恢复正常；治疗8周后复查，D-二聚体降至0.4mg/LFEU，恢复正常范围，补体C3升至0.98g/L，IgG降至12.3g/L，血沉降至12mm/h，所有指标均恢复正常。之后糖皮质激素逐渐减量，每2周减2.5mg，减至5mgqd维持治疗，吗替麦考酚酯服用6个月后减量至0.5gqd，继续服用3个月后停用，硫酸羟氯喹长期维持治疗。随访至2024年3月，共19个月，患者D-二聚体一直维持在0.2-0.5mg/LFEU之间，无血栓事件及出血事件发生，口干眼干症状无加重，pSS病情控制稳定。该病例的误诊漏诊原因分析显示，患者在外院接受长达18个月的不必要抗凝治疗，核心原因在于临床医师对D-二聚体升高的病因认知存在局限性，尤其是非血液科、非风湿免疫科医师对自身免疫性疾病介导的凝血异常认知不足，将D-二聚体升高完全等同于血栓性疾病，未深入探究D-二聚体升高的根本病因；其次，临床医师对pSS的疾病评估不全面，仅关注患者的主观症状，未定期监测补体、IgG、血沉等免疫炎症指标，未发现患者长期处于低水平的疾病活动状态，未能及时给予规范的免疫调节治疗；第三，抗凝治疗的指征把握不严格，在无明确血栓证据的情况下盲目启动抗凝治疗，且抗凝治疗无效时未及时反思病因，反而调整抗凝方案、延长抗凝时间，不仅无法改善患者的凝血指标异常，还增加了患者的出血风险和经济负担。针对pSS合并顽固性D-二聚体升高患者的诊疗难点主要包括三个