干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议

《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》撰写(zhuànxiě)及更新背景第一页,共28页。

2007年《中华传染病杂志》发布了《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》(简称《专家建议》),得到了临床医师的欢迎和认可,广大医师热切期望《专家建议》能够定期更新,积极指导干扰素的合理应用2009年10月6日,《中华传染病杂志》总编翁心华教授和编辑部召集全国有关专家举行了专题研讨会。对当前干扰素治疗慢性乙型肝炎的热点问题进行了专门研讨,达成了更新2007年版《专家建议》的共识

2010年1月更新的《专家建议》经大范围(fànwéi)的专家研讨会审议和修改,最终根据多数专家意见形成2010年更新版第1页/共28页一、对干扰素作用(zuòyòng)的基本认识二、干扰素应用中的个体化治疗问题三、治疗对象选择四、治疗时机把握五、基本剂量和疗程及个体化调整六、治疗过程中的监测、随访和处理七、疗效预测指标及时间节点八、HBeAg和HBsAg定量或半定量检测及疗效预测和疗程调整问题九、根据治疗应答指导治疗(RGT)及联合治疗问题十、主要不良反应及认识、预防和处理一、对干扰素作用的基本认识二、个体化治疗问题三、治疗对象的选择四、治疗时机的把握五、基本剂量(jìliàng)和疗程及个体化调整六、治疗过程中的监测、随访和处理七、疗效预测及指标和时间节点八、主要不良反应及认识、预防和处理2007年版2010年更新版个体化治疗的相关内容是2010版《专家建议》的更新(gēngxīn)重点第2页/共28页第二页,共28页。

建议一、对干扰素作用(zuòyòng)的基本认识第三页,共28页。

No.3对于有抗病毒治疗指征的慢性(mànxìng)乙型肝炎患者应当首先考虑追求更高的治疗目标,优先推荐选择持续应答率较高的干扰素治疗对有条件的患者可优先推荐选择聚乙二醇干扰素2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点第3页/共28页No.2No.1第4页/共28页在使用干扰素治疗时应当实施个体化治疗方案根据患者对药物的耐受情况、起效与否或起效时间等,在《指南》基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、用药剂量、疗程,必要时可根据患者早期应答(yìngdá)考虑是否改变治疗方案

建议二、干扰素应用中的个体化治疗(zhìliáo)问题2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点建议三、治疗对象(duìxiàng)选择在有抗病毒指征的患者中相对年轻的患者（包括青少年患者)希望近年内生育的患者期望短期完成治疗的患者初次(chūcì)接受抗病毒治疗的患者机体免疫反应较强的患者（如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重)等应优先推荐干扰素治疗，对其中有条件的患者可优先推荐聚乙二醇干扰素治疗2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点第5页/共28页第五页,共28页。

建议四、治疗时机(shíjī)把握第六页,共28页。

关于(guānyú)ALT1-2×ULN或ALT>10×ULN患者考虑干扰素治疗时,建议：⑴对于反复出现轻度ALT水平升高（1-2×ULN)或ALT正常的患者，如果患者年龄较大（40岁以上)、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议肝活检。对G2或以上患者，建议实施抗病毒治疗(包括干扰素)⑵对于ALT水平明显升高（>10×ULN)应当实施抗病毒治疗。如考虑使用干扰素则应先密切观察病情变化，同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降，或已下降至10倍正常值上限以下，不伴有明显胆红素升高则可启动干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始⑶对于ALT水平明显升高（>10×ULN)的患者考虑干扰素治疗时，应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中应当密切观察病情变化，必要时可考虑调整治疗方案2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点第6页/共28页建议五、基本剂量(jìliàng)和疗程及个体化调整治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×109/L、或中性粒细胞计数≤0.75×109/L、或血小板计数≤50×109/L，应当下调剂量至135μg继续治疗，并加强监测;

如外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒细胞计数≤0.5×109/L、或血小板计数≤2.5×109/L，应当暂停使用1次，1周后复查。如指标回升后可恢复常规剂量治疗或从小(cóngxiǎo)剂量开始治疗。对于中性粒细胞或血小板计数下降明显患者可试用重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，或重组血小板生成因子等对症治疗2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点第7页/共28页第七页,共28页。

建议(jiànyì)五、基本剂量和疗程及个体化调整第8页/共28页第八页,共28页。

2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点对于部分应答患者即使已满1年基本疗程(liáochéng)仍应当继续治疗,直至达到完全应答,并至少维持巩固治疗6个月。

对于治疗达到我国《指南》完全应答标准的患者，至少维持巩固治疗6个月，必要时可适当延长疗程(liáochéng);01如果治疗6个月仍未出现治疗应答,应当加强与患者的沟通,根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗。对于HBVDNA或HBeAg定量有一定程度下降,且配合良好的患者,可以继续观察治疗1~3个月,再根据患者应答情况决定是继续治疗还是改变治疗方案对于治疗3个月尚未出现治疗应答的患者可以在继续治疗的情况下加强随访观察。02建议六、治疗过程中的监测、随访(suífǎnɡ)和处理治疗前作重要指标的基线水平测定，包括HBVDNA定量、HBeAg/HBsAg定量或半定量、ALT/AST、TBiL/DBiL、血常规等，应当进行肝脏超声或CT检查，检测空腹(kōngfù)血糖、甲状腺功能或甲状腺自身抗体（TSH、FT3、FT4.TgAb、TPOAb）等指标开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理（见建议10中不良反应的认识和处理）。指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间，直至每月监测1次(3)治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT和HBVDNA，明显下降后或复常后可延长监测间隔时间，直至每3个月1次。HBeAg阳性患者应同时监测HBeAg/抗-HBe的定量或半定量变化，必要时还可检测HBsAg/抗-HBs的定量变化(4)对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每3~6个月随访1次2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点第9页/共28页第九页,共28页。

建议七、疗效预测指标(zhǐbiāo)及时间节点在对聚乙二醇干扰素治疗患者作疗效预测时，建议:(1)不应根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测，也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效(2)在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎患者是否发生持续应答时，观察时间(shíjiān)不宜过短，应当在6个月甚至更长治疗时间(shíjiān)后(3)可根据治疗过程中患者HBeAg或HBsAg定量或半定量检测的动态变化，结合HBVDNA变化，进行综合判断2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点第10页/共28页第十页,共28页。

建议八、HBeAg和HBsAg定量或半定量检测及疗效预测和疗程(liáochéng)调整问题(1)聚乙二醇干扰素治疗中，HBeAg阳性(yángxìng)患者24周时，如HBeAg效价下降至≤10PEIU/mL，继续治疗至48周。对其中经48周治疗仍未发生HBeAg血清转换，但HBeAg效价仍稳定下降的患者可继续延长治疗至72周;如24周时患者HBeAg效价下降至10~100PEIU/mL，可继续延长治疗至72周;如24周时患者HBeAg效价≥100PEIU/mL，且HBVDNA≥5.0log10拷贝/mL，建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。

2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点第11页/共28页第十一页,共28页。

治疗(zhìliáo)24周HBeAg定量预测72周HBeAg血清学转换Friedetal,Hepatology2008.第12页/共28页第十二页,共28页。

所有(suǒyǒu)患者(n=263)52%(n=137)21%(n=54)27%(n=72)72周时HBeAg血清(xuèqīng)转换24周时HBeAg(PEIU/ml)52%(71/137)20%(11/54)>100<1010-1004%(3/72)NPV=96%2010版《专家建议》更新要点建议八、HBeAg和HBsAg定量检测(jiǎncè)及疗效预测和疗程调整问题(2)HBeAg阳性(yángxìng)患者治疗24周时，如HBsAg定量下降至≤1500IU/mL，继续治疗至48周。对其中治疗48周仍未发生HBeAg血清转换的患者继续延长治疗至72周；如治疗24周时患者HBsAg定量下降至1500~20000IU/mL，可继续延长治疗至72周；如治疗24周时患者HBsAg定量≥20000IU/mL，且HBVDNA≥5.0log10拷贝/mL，建议联合或改用核苷（酸)类似物治疗。

2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点第13页/共28页第十三页,共28页。

治疗24周HBsAg水平

与治疗后6个月对PEG-IFN的应答(yìngdá)相关第24周，51%的HBsAg≦1500IU/mL的患者

达到治疗(zhìliáo)后6个月HBeAg血清转换51%32%19%0102030405060≦15001500–20,000≥20,000HBsAg(IU/mL)HBeAg血清转换（%患者)Lauetal.Hepatology2009.其中(qízhōng)20%达到HBsAg清除第14页/共28页第十四页,共28页。

建议(jiànyì)八、HBeAg和HBsAg定量检测及疗效预测和疗程调整问题(3)HBeAg阴性患者治疗24周时，如HBsAg定量(dìngliàng)下降≥1log10IU/mL，继续治疗至48周。对其中治疗48周HBsAg定量(dìngliàng)仍＞10IU/mL、但HBsAg定量(dìngliàng)仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周；如治疗24周患者HBsAg效价下降＜1log10IU/mL，建议联合或改用核苷（酸)类似物治疗。

2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点第15页/共28页治疗12周与24周HBsAg

预测HBeAg阴性患者(huànzhě)持续病毒应答

HBeAg阴性患者的回顾性分析治疗中HBsAg自基线的下降与治疗后1年持续应答*显著相关

HBsAg降低在治疗12周和24周对于持续病毒学应答具有(jùyǒu)较高的预测价值:第12周下降0.5log10IU/mL:NPV90%,PPV89%第24周下降1log10IU/mL:NPV97%,PPV92%第16页/共28页MoucariRetal.Hepatology2009建议九、根据治疗应答(yìngdá)指导治疗(RGT)及

联合治疗问题关于干扰素治疗过程中根据RGT原则联合(liánhé)治疗：⑴HBeAg阳性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时，如HBeAg效价≥100PEIU/mL或HBsAg定量≥20000IU/mL，且HBVDNA≥5.0log10拷贝/mL，建议联合(liánhé)核苷（酸)类似物治疗2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点第18页/共28页治疗24周HBeAg定量预测(yùcè)72周HBeAg血清学转换Friedetal,Hepatology2008.第十九页,共28页。

所有(suǒyǒu)患者(n=263)52%(n=137)21%(n=54)27%(n=72)72周时HBeAg血清(xuèqīng)转换24周时HBeAg(PEIU/ml)52%(71/137)20%(11/54)>100<1010-1004%(3/72)NPV=96%第19页/共28页建议九、根据治疗应答(yìngdá)指导治疗(RGT)及

联合治疗问题关于干扰素治疗过程(guòchéng)中根据RGT原则联合治疗：⑵HBeAg阴性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时，如HBsAg定量下降<1log10IU/mLl，建议联合核苷（酸)类似物治疗2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点第20页/共28页第21页/共28页建议九、根据治疗应答指导(zhǐdǎo)治疗(RGT)及

联合治疗问题关于干扰素治疗(zhìliáo)过程中根据RGT原则联合治疗(zhìliáo)：(3)经联合治疗(zhìliáo)24周后，根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化，决定是继续联合治疗(zhìliáo)，还是改用某一种单药继续治疗(zhìliáo)如果HBVDNA下降至检测水平以下，且HBeAg出现血清转换或HBsAg定量接近消失，则可以考虑停用核苷（酸)类似物继续聚乙二醇干扰素治疗(zhìliáo)至72周；如果HBVDNA下降至检测水平以下，但HBeAg或HBsAg水平下降不明显，则可考虑停用聚乙二醇干扰素继续核苷（酸)类似物长期治疗(zhìliáo)2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点第22页/共28页第二十二页,共28页。

建议十、主要(zhǔyào)不良反应及认识、预防和处理关于干扰素的主要不良反应的认识和处理：(1)应密切监测外周血象变化，对明显异常患者按建议5.⑴中的方法处理(2)要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。对于出现轻度抑郁患者，可适当(shìdàng)对症处理;对症状明显患者应会同精神科医生共同诊治;对严重精神异常患者应及时中断干扰素治疗2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点第23页/共28页第二十三页,共28页。

(3)应定期监测甲状腺功能(gōngnéng)或甲状腺自身抗体等相关指标（TSH、FT3、FT4.TgAb、TPOAb）及与甲状腺疾病相关症状。对于TSH正常和甲状腺自身抗体阴性患者应每3个月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH正常和甲状腺自身抗体阳性患者应每2个月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH异常患者应查明原因，及时处理。

一般来说，对于甲状腺功能(gōngnéng)减退患者可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，对于Grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，但均应密切监测。

治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应会同相关专科医生共同诊治，必要时可停止干扰素治疗。

建议(jiànyì)十、主要不良反应及认识、预防和处理2010版《专家建议》更新(gēngxīn)要点第24页/共28页第二十四页,共28页。

聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的RGT策略(cèlüè)

—HBeAg阳性CHB延长(yáncháng)治疗至72周HBeAg下降(xiàjiàng)至≥100PEIU/mL,或HBsAg下降(xiàjiàng)至≥20000IU/mL,且HBVDNA≥5.0log10拷贝/mLHBeAg下降至≤10PEIU/mL或HBsAg下降至≤1500IU/mLHBeAg下降至10-100PEIU/Ml或HBsAg下降至1500-20000IU/mL24周应答:HBeAg或HBsAg下降水平HBeAg阳性CHB患者48周仍未发生HBeAg血清学