CN119487028A 杂环化合物、其组合物及用其进行治疗的方法 （百济神州有限公司）

PCT/CN2022/1042772022.07.2024.12.30PCT/CN2023/1062992023.07.07WO2024/008179EN2024.01.11法其中所述取代基23或未取代的C14烷基；34L1是O；5L1是O；L1是O；6R11是3氧杂7,9二氮杂双环[3.3.1]壬9基、3氧杂7,9二氮杂双环L1是O；22.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效23.一种用于抑制细胞中的KRAS突变体蛋白的活性的方法，所述方法包括使所述细胞24.一种用于治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的7该化合物治疗可通过抑制KRASG12D活性来治疗或预防癌症或疾患的方法，该方法包括向[0002]Ras是通过其C_末端膜靶向区域与细胞膜相关联的蛋白质家族，并且众所周知作为细胞内信号传导网络中的分子开关(CoxAD,DerCJ.Rashistory:Thesaga(或活性)状态(MalumbresM,BarbacidM.RASoncogenes:thefirst30years.NatRev用，并激活相关的信号传导通路(BerndtN,HamiltonAD,SebtiSM.TargetingproteinDerCJ.TheRassuperfamilyataglance.JCellSci.2005；118(Pt5):843_846)。的致癌基因(O'BryanJP.PharmacologicaltargetingofRAS:Recentsuccesswith肤癌等(O'BryanJP.PharmacologicaltargetingofRAS:Recentsuccesswith白(GAP)刺激的GTP水解活性，在位置RudolphJ.RasinhibitionviadirectRasbinding__isthereapathforward？的PDAC中最主要的两种突变(WatersAM,DerCJ.KRAS:TheCriticalDriverand下游信号传导的组成性激活(SivekeJT,SchmidRM.Chromosomalinstabilityinmouse8[0006]本申请的此章节中对任何参考文献的引用或标识不应解释为承认所述参考文献[0011]在一个实施方案中，本文提供了一种抑制细胞中KRAS突[0014]如本文所用，“KRAS基因”是指选自由以下组成的组的基因：DIRASPapageoegeAG,ShihTY(1979),“Guaninenucleotide_bindingactivityforsrc5355–5559；KranenburgO(November2005)“TheKRASoncogene:past,present,and9=CH(CH33)2C(CH32CH32O(烷基)氨基羰基。[0025]“杂芳基”基团是杂芳香族环系统中具有一至四个杂原子作为环原子的芳基环系N(烷基)C2#)2(OH)2的碱加成盐包括但不限于本领域熟知的那些，参见例如Remington’sPharmaceuticalSciences,第18版,MackPublishing,EastonPA(1990)orRemington:TheScienceand包含大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的化合物的其他立体体异构体、大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的化合物的其他立体异构体、或大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的化合物的[0044]此类化合物的立体异构纯形式的使用以及这些形式的混合物的使用涵盖在本文等标准技术进行拆分。参见，例如，Jacques,J.,等人,Enantiomers,Racematesand1962)；以及Wilen,S.H.,TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions第268且式(I)化合物的所有互变异构体都在本发明[0050]还应注意的是，化合物的一个或多个原子处可能含有非自然比例的原子同位125(125物的所有同位素变化(无论是否具有放射性)都意图涵盖于本文所提供的实施方案的范围全或部分缓解障碍、疾病或病症，或与病症相关联的症状，其中该病症可通过抑制KRASCF3或未取代的C14烷基；O。CF3或未取代的C14烷基；壬7基或并且O。向有需要的受试者施用有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、[0166]该化合物可使用常规的有机合成和可商购的起始材料来制备。作为示例而非限本领域技术人员将知道如何修改说明性方案和实施例中所述的程序以得到所需产物。常见2CO33_于薄层色谱(TLC)的硅胶(GF254)可从中国的青岛海洋化工有限公司或烟台化工有限公司[0180]除非另有说明，否则柱色谱纯化在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商：DyaxCorporation)上或在硅胶SepPak小柱(Waters)上进行，或者在使用预填充硅胶小柱的TeledyneIscoCombiflas[0181]在400MHz或500MHz下操作的Varian仪器上记录1HNMR谱，以TMS(四甲基硅烷)作2.50ppm；3)2CO[0182]通过使用配备有在214nm和254nm下检测的二极管阵列检测器(DAD)和离子阱(ESI剂外的所有化合物名称均由chemDraw819.1生成。醇[0201]在室温下向4(((4甲氧基苄基)氧基)甲基)2氧杂双环[2.1.1]己烷1甲醛[0205]步骤6：3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)2((1(二氟甲基)2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸[[0207]在室温下向(1(二氟甲基)2一氧杂双环[2.1.1]己一4基)甲醇(60.0mg,8二氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(155mg,0.28mmol)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用E4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(123mg,0.14mmol)在DCM(5mL)中的溶4(2((2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基[0214]将3(7溴6氯2,8二氟喹唑啉4[0214]将3(7溴6氯2,8二氟喹唑啉4氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)6氯8氟喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯[0217]在室温下向(2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲醇(28mg,0.25mmo(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)6氯2,8二氟喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(117mg,0.167mmol)加入到反应混合物将残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝1:1)纯化，得到标题产物(100mg,75.8％)。[0218]步骤3：4(2((2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)4(3,8二氮杂双环基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)6氯8氟喹唑啉4基)3,8二氮杂双环H+2((3甲氧基四氢呋喃3基)甲氧基)6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[0224]将(3甲氧基四氢呋喃3基)甲醇(120mg,0.91mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(240mg,4(4(3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷3基)8氟2((3甲氧基四氢呋[0226]向3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)8氟2((3甲氧基四氢呋喃3基)甲氧基)6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环异构体4：1HNMR+661H4(2((2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基二氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷3甲酸叔丁酯替换为8(7溴6氯2,8二氟喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷3羧酸叔丁酯制备实3)4(4(3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷3基)8氟2((3羟基四氢呋2((3羟基四氢呋喃3基)甲氧基)6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[0237]在室温下向3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)2,8二氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯4(4(3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷3[0239]向3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)8氟2((3羟基四氢呋喃3基)甲氧基)6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]物在室温下搅拌1小时。将溶剂浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到标题产物(2mg,27％产4(2((2氧杂双环[2.2.1]庚烷4基)甲氧基)4(5氧杂双环[2.1.1]己烷1基)甲醇制备实施例7，得到标题产物(2.09mg)。1HNMR[3.2.1]辛烷3基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉2基)氧基)甲基)3甲4(2((2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基[0251]步骤1：8(7溴2氯8氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[0256]在室温下向8(7溴2氯8氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷3甲酸叔丁酯(10.0g8(2((2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)7溴8氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷3羧酸叔溴2,8二氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷3羧酸叔丁酯应混合物，用EtOAc(100mL)萃取，并用饱和NaCl(15m醚中的0100％乙酸乙酯洗脱，得到标题产物(492.8mg,0.8mmol)。MS(ESI,m/e)[M+1]+氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)8氯6(三氟甲基)喹唑啉4基)环[3.2.1]辛烷3羧酸叔丁酯基7氟4(4,4,5,5四甲基1,3,2二氧杂硼杂环戊烷2基)苯并[b]噻吩2基)氨基甲滤并将滤液浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(纯EtOAc)纯化，得到标题产物[0263]步骤5：4(2((2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)4(3,8二氮杂双环基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮3)+H+H杂双环[2.1.1]己烷4基)甲醇替换为(1甲氧基甲基2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲醇制备实施例11，得到标题化合物。将其通过手性[2.1.1]己烷4基)甲氧基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉7基)2氨基7氟苯并[b]噻杂双环[2.1.1]己烷4基)甲醇替换为(1乙基2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲醇制备双环[3.2.1]辛烷3基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉7基)2氨基7氟苯并[b]噻吩3基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯8二氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(40mg,应物用饱和NH4Cl(10mL)水溶液淬灭并用EtOAc(20mLx3)萃取。将合并的有机相用无水(2((叔丁氧羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)8氟6(三氟甲基)喹唑搅拌反应物16小时。将反应物在真空下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(20mL)并加入饱和HNMR异构体2：1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),双环[2.1.1]己烷_4_基)甲氧基)喹唑啉_7_基)_2_氨基_7_氟苯并[b]噻3_(7_溴_2_氯_8_氟喹唑啉_4_基)_3,8_二氮杂双环[3.2.1]辛烷_8_甲酸[0294]在室温下向7_溴_2,4_二氯[0294]在室温下向7_溴_2,4_二氯_8_氟喹唑啉(6.0g,20mmol)和DIEA(5.16g,40mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入3,8_二氮杂双环[3.2.1]辛烷_8_羧酸叔丁酯(424g,20mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用DCM(200mL)稀释，用饱和水羧酸叔丁酯(4.73g,10mmol)和KF(5.8g,100mmol)[M+1]+455.3,457.33(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)2,8二氟喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧[0300]在室温下向3(7溴2,8二氟喹唑啉4基)3,烷2基)苯并[b]噻吩2基)氨基甲酸叔丁酯(365mg,0.87mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(228mg,通过硅胶柱色谱法纯化，并用乙酸乙酯中的0一40％DCM洗脱，得到标题产物(350mg,2((1甲基2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[[0303]在0℃下向(1甲基2氧基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(50mg,0.075mmol)加入到反应混合物中，4(4(3,8二氮杂双环[3.2.1]环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)喹唑啉7基)2氨基7氟苯并[b]噻吩[0305]在室温下向3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)并使用MeOH中的7MNH3将pH调节至约10。将残余物通过制备型HPLC纯化得到标题产物基2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)6(三氟甲基)喹唑啉7基)2氨基7氟苯9(7溴2氯8氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3氧杂7,9二氮杂双环[3.3.1]壬烷7羧酸叔丁酯[3.3.1]壬烷7羧酸叔丁酯。将混合物在0℃下搅拌2小时，用DCM(100mL)稀释，用盐水[0313]向9(7溴2氯8氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3氧杂7,9二氮杂双环[3.3.1]壬烷7羧酸叔丁酯(3.6g,6.5mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中加入KF(2.28g,9(7溴8氟2((1甲基2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)6[0316]将(1甲基2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲醇(95mg,0.74mmol)在TH的溶液冷却至0℃。将NaH(29mg,0.(ESI,m/e)[M+H]+647.2((1甲基2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)6(三氟甲基)喹唑啉4基)3氧杂7,9二氮杂双环[3.3.1]壬烷7羧酸叔丁酯[0321]向9(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)8氟27,9二氮杂双环[3.3.1]壬烷7羧酸叔丁酯(50mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。混合物在室温下搅拌2一3小时。将所得混合物浓缩至干，然后用DCM/M3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)7氟苯并[b]噻吩4基)2,8二氟6合物在90℃、N2气氛下搅拌2小时。所得混合物用3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)7氟3碘苯并[b]噻吩4基)2,8二吩4基)2,8二氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧苯并[b]噻吩4基)2,8二氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛基氮杂环丁烷1基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷88二氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(20mg,2O)HNMR(300MHz,DMSOd6)δ9.14环[3.2.1]辛烷3基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉2基)氧基)甲基)3甲基氮杂环丁烷2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)6(三氟甲基)喹唑啉7基)2氨基7氟苯并16小时。完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(100mL)萃取并用饱和NaCl环[3.2.1]辛烷3基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉2基)氧基)甲基)四氢2H吡喃4甲腈18mL/异构体环[3.2.1]辛烷8甲酸叔丁酯烷8羧酸叔丁酯(14.8g,28.3mmol)和甲硫醇钠(1.96g,28.4mmol)在THF(500mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并用饱和NaCl(15mLx3)水溶液洗[0363]将3(7溴8氟2(甲基硫代)6(三氟甲基)2二氧杂硼杂环戊烷2基)苯并[b]噻吩2基)氨基甲酸叔丁酯(8.36g,20mmol)、Pd2(甲基磺酰基)6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3酯基硫代)6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸酯(1.24g,1.63mmol)和mCPBA(561mg,3.26mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。用2((四氢2H吡喃4基)甲氧基)6(三喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(40mg,0.05mmol)加入到反应残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝2:1)纯化，得到标题产物(35mg,4(4(3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷3基)8氟2((四氢2H吡喃4[0371]向3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)8氟2[0382]在0℃下向(3氟四氢呋喃3基)甲醇(8.2mg,0.07mmol)和NaH(3.3mg,0.14mmol)并[b]噻吩4基)2,8二氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷4(4(3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷3基)8氟2((3氟四氢呋喃3[0384]将3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)8氟2((3氟四氢呋喃3基)甲氧基)6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(30mg,0.04mmol)和TFA(0.5mL)在DCM(1.5ml)中的溶液中在室温下搅拌2[0389]在0℃下向((2溴乙氧基)甲基)苯(40g,185.97mmol)在THF(500mL)中的溶液中分将所得混合物在0℃下搅拌12小时。将所得混合物在0℃下用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用将滤液在减压下浓缩。将残余物通过C18柱色谱法纯化并用H2O[0392]在0℃下向2(2(苄基氧基)乙基)丙二酸二乙酯(4入2,8二氟5(三氟甲基)5H一二苯并[b,d]噻吩5鎓三氟甲烷磺酸盐(87.24g,[0395]在0℃下向2(2(苄基氧基)乙基)2(三氟甲基)丙二酸二乙酯(9.5g,通过硅胶柱色谱法纯化并用石油醚:EtOAc(100:0一60:40)洗脱，得到标题产物(2.1g,4(苄基氧基)2(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)2(三氟甲基)[0398]在0℃下向2(2(苄基氧基)乙基)2(三氟甲基)丙烷1,3二醇(2.1g,7.55mmol)和1H一咪唑(1.54g,22.64mmol)在DCM(50mL)中的溶液中分批加入TBDPSClH2醇(480mg,1.13mmol)和TsCl(300.3mg,1.58mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入n一BuLi和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(3×拌12h后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用石油醚:EtOAc8二氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(20mg,0.03mmol)和(3(三氟甲基)四氢呋喃3基)甲醇(9.26mg,0.06mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入NaH(2.18mg,0.06mmol,60％)。在室温下搅拌2小时后，将混合物用0℃下的饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(3×20mL)4(4(3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷3基)8氟6(三氟甲[0412]向3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)8氟6(三氟甲基)2((3(三氟甲基)四氢呋喃3基)甲氧基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(13mg,0.015mmol)在DCM(0.6mL)中的溶液中加入TFA(0.2mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时并且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(色谱柱：[0417]在0℃下向4氧代氧杂环戊烷3羧酸甲酯(10g,69.38mmol)在MeOH(1L)中的溶液燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用石油醚:EtOAc[0432]在78℃下向4(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃3(2H)酮[0435]将4(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)3甲基四氢呋喃3醇(500mg,2((4羟基4甲基四氢呋喃3基)甲氧基)6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(37.1mg,0.051mmol)在THF4(4(3,8二氮杂双环[3.2.1]辛[0440]将3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)8氟2((4羟基4甲基四氢呋喃3基)甲氧基)6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(12mg,0.014mmol)和TFA(0.[0447]步骤1：3(8氟7(3(甲氧基甲氧基)萘1基)2((1甲基2氧杂双环NH3/MeOH溶液。将溶液进一步浓缩至干并通过色谱法纯化得到标题产物(2.64mg)。NMR+机层经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯[0465]在室温下向4(((4甲氧基苄基)氧基)甲基)2氧杂双环[2.1.1]己烷1甲醛胶柱色谱法纯化，并用石油醚中的0一60％乙酸乙酯洗脱，得到标题产物(20.0mg,甲基氮杂环丁烷3基)甲氧基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉7基)2氨基7氟苯并[b][0475]步骤1：3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)2((3乙基氧杂环丁烷3基)甲氧基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[0477]在0℃下向(3乙基氧杂环丁烷3基)甲醇(12mg,0.1mmol)在THF(2mL)中的溶液甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(40mg,0.05mmol)加入到得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝2:1)纯化，得到标题产物(35mg,4(4(3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷3基)2((3乙基氧杂环丁烷3基氧杂环丁烷3基)甲氧基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]物在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型[0480]实施例33：4(2((2氧杂螺[3.3]庚烷6基)甲氧基)4(3,8二氮杂双环杂环丁烷3基)甲氧基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉7基)2氨基7氟苯并[b]噻吩3为(3(1,1二氟乙基)氧杂环丁烷3基)甲醇制备实施例34，得到标题产物(9.5mg,2H吡喃4基)甲氧基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉7基)2氨基7氟苯并[b]噻吩3环[3.2.1]辛烷3基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉7基)2氨基7氟苯并腈[0493]在室温下向3氟3(羟基甲基)氮杂环丁烷1羧酸叔丁酯(648mg,33mmol)在DCM[0499]在78℃下向LDA(4.23ml,8.46mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入HMPA(5.9g,32.92mmol)，溶液变为红色。在一78℃下向该溶液中加入四氢呋喃一3一羧酸甲酯(1g,7.7mmol)在THF(2mL)中的溶液。将混合物在一78℃下搅拌20分钟。然后加入2一溴乙腈NH4Cl(水溶液)(20mL)淬灭。用EtOAc(100mL×3)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水[0502]在0℃下向3(氰基甲基)四氢呋喃3羧酸甲酯(250mg,1.48mmol)在THF(3mL)中[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(78.0mg,0.11mmol)在THF小时。在室温下用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(40mL×3)萃取所得混合MS(ESI,m/e)[M+H]+856NaHCO3水溶液碱化至pH9。所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水CH3CN[0512]在0℃下向(3甲基氮杂环丁烷3基)甲醇盐酸盐(400mg,2.91mmol)在DCM(10mL)缩以得到粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用石油醚中的50％乙酸乙酯至DCM中烷1基)乙烷1酮替换为(3甲基1(甲基磺酰基)氮杂环丁烷3基)甲醇制备实施例1(3(羟基甲基)3甲氧基氮杂环丁烷1基)乙烷1酮制备实施例39，得到标题产物+((2甲氧基乙基)氨基)7氮杂双环[2.2.1]庚烷7基)6(三氟甲基)喹唑啉7基)2氨基7氟苯并[b]噻吩3甲腈酯[0524]将(1S,4R)2氧代7氮杂双环[2.2.1]庚烷7羧酸叔丁酯(2.11g,10mmol)和2[0527]将(1S,4R)2((2甲氧基乙基)氨基)7氮杂双环[2.2.1]庚烷7羧酸叔丁酯烷7羧酸叔丁酯(606mg,1.5mmol)在HCl/MS(ESI,m/e)[M+1]+30[0536]将((1S,4R)一7[0536]将((1S,4R)一7(7溴2氯8氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)7氮杂双环[2.2.1]庚烷2基)(2甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯(444mg,0704mmol)、(2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲醇(160mg,1.4mm机层经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶(石油醚：((2甲氧基乙基)氨基)7氮杂双环[2.2.1]庚烷7基)6(三氟甲基)喹唑啉7基)3氰基7氟苯并[b]噻吩2基)氨基甲酸叔丁酯羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉4基)7氮杂双环[2.2.1]庚烷2基)(2甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯(100mg,0.104(2((2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)8氟4((1S,4R)2((2甲氧基乙基)氨基)7氮杂双环[2.2.1]庚烷7基)6(三氟甲基)喹唑啉7基)2氨基7氟苯并[b]噻吩3甲腈2((2甲氧基乙基)氨基)7氮杂双环[2.2.1]庚烷7基)6(三氟甲基)喹唑啉7基)3氰基7氟苯并[b]噻吩2基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.089mmol)在DCM(4mL)中的溶液双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)喹唑啉7基)萘2醇3(7溴8氟2((1甲基2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸[0549]在0℃下向(1甲基2氧将3(7溴2,8二氟喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(200mg,[0550]步骤2：3(8氟7(3(甲氧基甲氧基)萘1基)2((1甲基2氧杂双环PdCl2(dtbpf)(46mg,0.07mm燥，过滤并将滤液浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用石油醚中的4(4(3,8二氮杂双环[3.2.1]环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)喹唑啉7基)萘2醇[2.1.1]己烷4基)甲氧基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯2H吡喃4基)甲氧基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉7基)2氨基7氟苯并[b]噻吩3(4(二氟甲基)四氢2H吡喃4基)甲醇制备实施例43，得到标题产物(12mg,26.7％产2((3氟氧杂环丁烷3基)甲氧基)6(三氟甲基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环4(4(3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷3基)3CN(1甲氧基环丙基)甲醇制备实施例45，得到标题产物(11.8mg,39.0％产率)。1HNMRMS(ESI,m/e)[M+H]+611甲基1H咪唑替换为(3甲基氮杂环丁烷3基)甲醇盐酸盐和2碘噁唑制备实施例46，2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)8氟6(三氟甲基)喹唑啉7基)2氨基7氟[[0573]通过与实施例11中所述类似的方法，通过将甲醇钠替换为环丙酸钠制备实施例HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),728_7.13(m,[0576]通过与实施例32中所述类似的方法，通过将(3_乙基氧杂环丁烷_3_基)甲醇替换3(羟基甲基)氧杂环丁烷3甲腈制备实施例49，得到标题产物(24.91mg)。1HNMR四氢2H吡喃4基)甲氧基)6(三氟甲基)喹唑啉7基)2氨基7氟苯并[b]噻吩3双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯4(4(3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷3基)8氟2氢2H吡喃4基)甲氧基)6(三氟甲基)喹唑啉7基)2氨基7氟苯并[b]噻吩3甲腈[0586]向3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)8氟2环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯(40mg,0.0465mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入基2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)喹唑啉7基)2氨基7腈[0594]将7溴2,4二氯8氟6碘喹唑啉(0.2g,0.47mmol)和DIPEA(0.12g,0.94mmol)3(7溴2,8二氟6碘喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8[0597]向3(7溴2氯8氟6碘喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[33(7溴2,8二氟6乙烯基喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8甲酸叔丁酯[0600]向3(7溴2,8二氟6碘喹唑啉433(7溴6乙基2,8二氟喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷[0603]向3(7溴2,8二氟6乙烯基喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷83(7溴6乙基8氟2((1甲基2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔[0606]将(1甲基2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲醇(100mg(7溴6乙基2,8二氟喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)6乙基8氟2((1甲基2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷8羧酸叔丁酯唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛氟4(4,4,5,5四甲基1,3,2二氧杂硼杂环戊烷2基)苯并[b]噻吩2基)氨基甲酸叔[0611]在室温下向3(7(2((叔丁氧基羰基)氨基)3氰基7氟苯并[b]噻吩4基)6乙基8氟2((1甲基2氧杂双环[2.1.1]己烷4基)甲氧基)喹唑啉4基)3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷一8一羧酸叔丁酯