CN119487035A 双官能基化合物及包含所述双官能基化合物的医药组合物及其用于治疗雄激素受体相关疾病的方法 （安宏生医股份有限公司）

2024.12.30PCT/CN2023/1035762023.06.29WO2024/002206EN2024.01.04双官能基化合物及包含所述双官能基化合物的医药组合物及其用于治疗雄激素受体相关中所述双官能基化合物是以式(I)表示：ABM-L－CLM(I)；其中：ABM为一雄激素受体结合基其中所述－L-或Q6共价键结；且所述－L-的另一端是与所述ABM共价键结。本公开也提供及一种通过投予所述双官能基化合物来治疗雄2CLM为以式(II)_1表示的一小脑蛋白E3泛表示一单键或一双键；2C6；L－共价键结的原子为CRC2时，所述CRC2的C原子与其位于所述环上的二个相邻原子之间各所述环上的二个相邻原子中的一个之间为一32C4RC5RC3是选自由未经取代的亚烷基和经RC7CH2C6；34和S所组成的组；X4为一未经取代的C1-6亚烷基或一经烷基或环烷基取代的C1Z是选自由3至8员单环、6至10员双环和8至11员螺双环X4为一未经取代的C1-3亚烷基或一经烷基或环烷基取代的C156781-6烷基Y32-bcdY1和RY2是各自独立选自由-H、未经取代的C1-6烷基、经C1-6烷氧基取代的C1-6烷基b与其所连接的原子一起形成一包含0至2个杂原子的3至8员环系统；C1-3烷基取代的C1-691-3烷氧基取代。_Br或_CF3；11.一种医药组合物，其包含一有效量的如13.一种于有其需要的受试者中治疗雄激素受体相关疾病或异常的方法，包含对所述腺癌。及一通过投予所述双官能基化合物来治疗雄激素受体相原性蛋白而通过26S蛋白酶体(proteasome)系统使所述病原性蛋白最终降解，这样的治疗性工具(modality)可广泛且全面地清除疾病成因(Sunetal.,SignalE3连接酶、逢希伯_林道症候群(vonHippel_Lindaudisease)肿瘤抑制因子(VHL)E3连接酶、小鼠双微2蛋白(doubleminute2protein，MDM2解药物的设计。这些分子可能会成为治疗的候选药物(Wangetal.,ActaPharmSin许多其他蛋白泛素化(Vriendetal.,FrontMolB[0004]雄激素受体(androgenreceptor，AR)是属核激素受体家族(nuclearhormone万个新病例、三十七万五千例死亡的报告。数十年来，雄激素剥夺疗法(androgendeprivationtherapy，ADT)是前列腺癌处理的标准疗法，其是通过手术或化学去势来进异(drugresistantescapemutations)(Zhaoetal.,MolCancerTher.2020,19(8):中会合成一显著量的性激素，且雄激素会影响毛发生长、表皮屏障恒定(epidermal要角色(Zhouetal.,JournalofBiosciencesandMedicines[0006]本公开提供了一种替代方案，其是通过蛋白水解靶向嵌合(proteolysistargetingchimeric，PROTAC)双官能基化合物来治疗AR所介导或AR相关性的疾病(disease)或异常(disorder)。PROTAC的相关专利申请案已揭示于WO2018071606、[0007]本公开提供蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)双官能基化合物，其包含一小脑蛋白些双官能基化合物出乎意料地在雄激素受体降解方面显和W2各自为C；2和Q7各自为C；述－L－共价键结的原子为CRC2时，所述CRC2的C原子与其位于所述环上的二个相邻原子之或NRC2的N原子与其位于所述环上的二个相邻原子之间各自独立为二个单键；或当选自Q3、Q45和Q6且未与所述－L－共价键结的其他原子各自独立为CRC2时，所述CRC2的C原子与其位于所述环上的二个相邻原子中的一个之间CH2C4RC5[0026]RC3是选自由未经取代的亚烷基(alkylenegroup)和经RC7取代的亚烷基所组成的2234和Q5且未与所述－L－连接的其他原子各自独立为CRC2；或其医药可接受盐、水合物、溶剂合物、代谢物或前药可能有两个具有以式(II)-1a和式1-6烷基和经一或多个卤基1-3烷基和[0058]在本公开中，RC4和RC5是各自独立选自由未经取代的C1-6烷基、经RC9取代的C1-6烷[0059]在一些具体实施例中，RC4和RC5各自独立为选自由直链烷基和支链烷基所组成的为-H、未经取代的C1-6烷基或经一或多个NRC6C6为1为NRC6[0065]Z是选自由3至8员单环、5至12员双环、8至15员三环和6至12员螺双环(spiro[0068]X1为亚甲基(methylenegroup)或亚乙基(ethylenegroup)，其各自为未经取代[0070]X3是选自由C1-8亚烷基(alkylenegroup)、C1-8亚杂烷基(heteroalkylenegroup)、5至8员亚芳基(arylenegroup)、具有1至3个杂原子的5至8员亚杂芳基的3至7员杂环亚烷基(heterocyclicalkylenegroup)和具有0至4个杂原子的6至12员螺[0081]X3是选自由C1-6亚烷基、3至7员环亚烷基和具有0至2个杂原子的3至7员杂环亚烷[0087]在一些具体实施例中，RL1为选自由直链C1-6烷基和支链C1-6烷基所组成的组的烷L1为选自由直链C1-3烷基和支链C1-3烷基所组成的组的烷基，其个别为未经取代、或经[0091]在一些具体实施例中，RL3和RL4各自独立为选自由直链C1-6烷基和支链C1-6烷基所(bicyclicgroup)或双杂环基(bi_heterocyclicgroup)所组成的组，其各自独立经一或多个独立选自由下列所组成的组的1_6烷基1_6烷氧基取代的C1_6烷2_ab与其所连接的原子一起形成一包含0至2个杂原子的3至8员环系基、亚杂芳基、脂环二价基(alicyclicbivalentgroup)、杂环二价基(heterocyclicbivalentgroup)、杂双环二价基(heterobicyclicbivalentgroup)、双环亚芳基(bicyclicarylenegroup)和双环亚杂芳基(bicyclicheteroarylenegroup)所组成的C1-3烷基取代个卤基取代的杂芳基、双环杂芳基、未经取代的C1-3烷氧基和经一或多个选自-F、-OH、-[0110]RZ2A是选自由-H、C1-6烷基和C1-6杂烷基所组成的组，其各自为未经取代或经环烷1-3烷氧基取代。M基是独立选自由直链C1-3烷基和支链C1-3烷基所组成的组的烷基，其个别为未和RY2是各自独立选自由直链C1-6烷基和支链bcdY1和RY2是各自独立选自由直链C1-3烷基和支链C1-3烷bc[0122]在一些具体实施例中，RZ2A为选自由直链C1-6烷基和支链C1-6烷基所组成的组的烷[0123]在一些具体实施例中，RZ2A为一选自由直链C1-6杂烷基和支链C1-6杂烷基所组成的-Br或-CF3；抗肿瘤剂的实例包括多西他赛(Docetaxel)、氟他胺(Flutamide)、醋酸戈舍瑞林酸亮丙瑞林、盐酸米托蒽醌(Mitoxantronehydrochloride)、5_氟尿嘧啶(5_fluorouracil)和奥拉帕尼(Olaparib)。其实例包括一或多个种环磷酰胺意指一个组件或大于一个组件。PatentExaminingProcedures,Section211员可识别的因素。本领域技术人员可通过习知技术确定确实的量(如参见Lieberman,PharmaceuticalDosageForms(vols.1_3,1992)；Lloyd,TheArt,ScienceandTechnologyofPharmaceuticalCompounding(1999)；Pickar,DosageCalculations(1999)；以及Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,2003,适的载体是描述于最新一版的Remington'sPharmaceuticalSciences，其是本领域的标包括其他化合物，如立体异构物、位置异构物和/或光学异构物(包括外消旋混合物(racemicmixtures))、以及所揭示的化合物的特定镜像异构物或镜像异构物浓化的混合会被限定为单泛素化作用(mono_ubiquitinatio疗(包括预防性治疗)的细胞、组织或动物，优选为一哺乳动物，如人类或家养动物[0211]当想要得到本公开的化合物的盐时，在本公开的化合物[0214]本公开的化合物可由市售起始材料通过本领域的周知方法来进行合成。举例来(i)与3_氨基哌啶_2,6_二酮(3_aminopiperidine_2,6_dione)进行缩合而形成中间体(ii)。在第二阶段，所述中间体(ii)进一步与一特定ABM化合物缩合，得出和2_得出一黄色油。所述黄色油通过管柱层析法使用硅胶(KM3SCIENTIFICCORP，颗粒尺寸物加热至回流2小时，之后冷却至室温。之后加入硅藻土(Celite)(10g)并搅拌30分钟[0227]将乙酸钯(Pd(OAc)2)(262mg，20mol％)加至100mL双述瓶内以空气冲洗(purge)。将反应混合物在空气冲洗下从室温逐渐加热至110℃并搅拌8纯化，以得出5_(2_苄氧基_乙氧基)_1H_吲哚_2,3_二羧酸二甲酯(5_(2_benzyloxy_Ν,Ν_二甲基甲酰胺(Ν,Ν_dimethylformamide，DMF)(15[0230]将前述残渣I_a5溶解在THF(20mL)中，之后加入3_氨基哌啶_2,6_二酮盐酸盐化合物I_A未经进一步纯化即[0233]二级胺化合物I_B是由市售4_[(反式_3_氨基_2,2,4,4_四甲基环丁基)氧基]_2_氯_苯甲腈盐酸盐(benzonitrile,4_[(trans_3_amino_2,2,4,4_tetramethylcyclobutyl)oxy]_2_chloro_,hydrochloride)通[0236]在4_[(反式_3_氨基_2,2,4,4_四甲基环丁基)氧基]_2_氯_苯甲腈盐酸盐(1g，中的混合物内，于室温加入N,N_二异丙基乙胺(N,N_diisopropylethylamine，DIPEA)化物六氟磷酸盐(1_[Bis(dimethylamino)methylene]_1H_1,2,3_triazolo[4,5_b][0244]化合物I_C首先由市售4_(2_羟基_乙基)_哌啶_1_羧酸叔丁酯(4_(2_hydroxy_ethyl)_piperidine_1_carboxylicacidtert_butyl内，加入三乙胺(6.3mL，46.5mmol)，之后在冰浴中加入甲磺酰氯(MsCl)(1.8mL，4干燥)加至一以空气冲洗的容器内3_苄氧基_苯胺(10g，真空蒸发，以得出一粗制产物。所述粗制产物通过管柱层析法使用硅胶(KM3SCIENTIFIC干燥，过滤，并真空浓缩。将粗制材料通过快速管柱层析法使用硅胶(KM3SCIENTIFICCORP.，颗粒尺寸45_75μm)以15_20％乙酸乙酯/正己烷冲提来纯化，以得出化合物I_c3[0250]将化合物I_c3(2.0g)在MeOH溶液(60mL)中除气(degas)，并加入钯碳(Pd/C)层合并，以卤水(20mL)清洗，以MgSO4干燥，并通过快速管柱纯化，以得出一化合物I_c5之后加入1NHCl(aq)，直到水层的pH值小于2(<2SO4干燥[0255]化合物I_D是由市售4_(4_氨基_环己氧基)_2_氯_苯甲腈(4_(4_Amino_cyclohexyloxy)_2_chloro_benzoni[0258]在含有4_(4_氨基_环己氧基)_2_氯_苯甲腈I_d1(2.06g，1eq)、化合物I_d22SO4速管柱以冲提液(正己烷/EtOAc＝1/1)纯化，之后以DCM和++1)[0267]化合物I_E是由市售哌嗪_1_羧酸叔丁酯(piperazine_1_carboxylicacidtert_[0276]在化合物I_a7(0.1g，0.250mmol)的DCM溶液(2mL)中于室温加入TEA(0.139mL，清2SO4何已知基于有机化学通常知识的合成方法类似的方3.03_2.93(m,2H),2.93_2.86(m,1H),2.78_2.67(m,1H2.93_2.84(m,1H),2.64_2.56(m,3H),2.47_2.43(m,2.63_2.49(m,2H),2.43_2.37(m,1H),2.26_2.18(m,3.90_3.82(m,1H),2.93_2.84(m,1H),2.75_2.69(m2.64_2.56(m,1H),2.56_2.49(m,3H),2.29_2.20(m,2H),22.93_2.84(m,1H),2.63_2.54(m,2H),2.54_2.43(m,2.63_2.55(m,1H),2.53_2.49(m,1H),2.46_2.40(m,2.95_2.85(m,3H),2.61_2.56(m,1H),2.55_2.48(m,3.88_3.82(m,1H),3.67_3.62(m,3H),3.43_3.39(m3.10_3.00(m,1H),2.92_2.86(m,1H),2.80_2.63(m2.92_2.86(m,1H),2.61_2.50(m,6H),2.49_2.45(m,23.83_3.77(m,1H),2.93_2.86(m,1H),2.84_2.82(m,2H),2.61_2.5No.:CKA112；纯度:97％)用于后续测试。ARV_110为一可用于AR降解的周知双官能基化合RPMI1640(Cat.31800022,ThermoFisherScientific,Waltham,Massachusetts,UnitedStates)培养基中生长，所述培养基中添加了10％FBS(Cat.10437028,ThermoFisherScientific,Waltham,Massachusetts,UnitedStates)、10mMHEPES(Cat.15630080,ThermoFisherScientific,Waltham,Massachusetts,Uni