CN119487211A 诊断晚期肝纤维化或肝硬化的方法 （基恩菲特公司）

2025.01.10PCT/EP2023/0693142023.07.12WO2024/013228EN2024.01.18本文提供了一种在患者中诊断或预后晚期标志物在血清中的循环水平的基础上确定评分21.一种用于在受试者中诊断或预后晚期肝纤维化或肝硬化的体外方法，所述方法包平与参考水平之间的比较指示了晚期肝纤维化或肝硬化的存5.根据权利要求3或4所述的方法，其中SA高于截止值co1指示晚期肝纤维化，特别地6.根据权利要求3或4所述的方法，其中SA高于截止值co2指示肝硬化，特别地co2在311.一种用于在受试者中治疗晚期肝纤维化或肝硬化的抗纤维化药剂，其中所述受试12.一种用于评估抗纤维化药剂在治疗晚期肝纤维化或肝硬化中的疗效的方法，所述a）测量从患有晚期肝纤维化的受试者分离的生物流体样品中sVCAM、b）将sVCAM、TSP_2和A2M的所述水平与先前在向同一受_SD是从在向所述受试者施用抗纤维化药剂之前测量的sVCAM、TSP_2和A2M的水平获_SE是从在向所述受试者施用抗纤维化药剂之后测量的sVCAM、TSP_2和A2M的水平获415.一种用于在受试者中诊断晚期肝纤维化或肝硬化的试剂盒，所述试剂盒包含用于5述计算机进行根据权利要求1至14中任一6[0005]肝纤维化的预测是具有肝损伤和/或肝病的患者的评估和管理中的关键步骤。因全球、地区和国家负担：2017年全球疾病负担研究的系统分析（andnationalburdenofcirrhosisbycausein195countriesandterritories,1990_2017:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy[0008]肝病学家和医疗保健提供者已经提出了用于肝纤维化分期的评分系统例如7的变化，并且不能区分早期肝硬化和进展的肝硬化，因此不能构成可靠的预后预测因素炎方面的局限性（Limitationsofliverbiopsyandnon_invasivediagnostictestsforthediagnosisofnonalcoholicfattyliverdisease/nonalcoholicsteatohepatitisWorldJGastroe[0018]为了避免上面详述的危及生命的风险和诊断弱点，已经开发了使用生物标志物、感染患者中预测显著纤维化的简单的非侵入性指标的开发（DevelopmentofasimplenoninvasiveindextopredictsignificantfibrosisinpatientswithHIV/HCV的非侵入性标志物：验证欧洲肝纤维化评估组并探索简单标志物（Noninvasivemarkersoffibrosisinnonalcoholicfattyliverdisease:ValidatingtheEuropeanLiverFibrosisPanelandexploringsimplemarkersHepatology2008;47:455_8过程和/或显示对给定药物是否存在响应的新的非侵入性诊断方法，仍存在着未满足的医[0023]本发明人对1063名患有NASH和纤维化的患者队列进行了几次非常精细和完整的分析，为晚期肝纤维化和肝硬化提供了新的高度灵敏的非侵入性诊断和监测方法。本发明在生物流体样品中测量这些标志物允许安全和定期地跟踪肝纤维化。此外，本发明的诊断方法比目前在诊断晚期肝纤维化和肝硬化中使用的方法如ELF和FIB4更准确且更便宜。测水平与参考水平之间的比较指示了晚期肝纤维化或肝硬化的测水平与参考水平之间的比较指示了晚期肝纤维化或肝硬化的9[0047]在特定实施方式中，SA高于截止值co1[0049]在另一个特定实施方式中，SA高于截止值[0058]本发明的第三方面涉及一种用于评估抗纤维化药剂在治疗晚期肝纤维化或肝硬其中SD是从在向所述受试者施用抗纤维化药剂之前测量的sVCAM、TSP_2和A2M的水平获得了所述抗纤维化药剂的疗效，SE与SD相比提高指示了所述抗纤维化药剂无疗效和/或所述[0063]在优选实施方式中，在本发明的方法中使用的受试者的生物流体样品是间隙液、[0064]本发明的另一方面还提供了用于在受试者中治疗晚期肝纤维化或肝硬化的抗纤[0069]肝纤维化的不同分期由Kleiner评分系统定义（Kleiner等，Hepatology2005,Vol41,Issue6,1313_1321其中：[0096]似然比被定义为具有某种状态/疾病的受试者与没有所述疾病的受试者中的预期具有0.5至1之间的任何值，并且它是测试好坏的良好指标。完美的诊断测试具有1.0的库中注册，编号为P19320。TSP_2也被称为THBS2，并在UniProt数据库中注册，编号为测水平与参考水平之间的比较指示了晚期肝纤维化或肝硬化的[0107]所述sVCAM、TSP_2和A2M的循环水平可以通过本领域中公知的任何常规方法例如患有早期肝纤维化的受试者和/或一组被诊断为患有晚期肝纤维化但没有肝硬化的受试者于在训练群体中测量到的这些标志物的范围。例如，TSP_2的阳性对照可以包含11至300[0111]在特定实施方式中，可以将在所述受试者的生物流体样品测量到的循环标志物[0129]为了找到分别将晚期肝纤维化患者与无晚期肝纤维化的患者以及将肝硬化患者概率。以从先前在受试者的生物流体样品中测量的sVCAM、TSP_2和A2M的水平计算被命名为SB的伤的标志物或向患者施用至少一种肝纤维化疗法以治疗晚期肝纤维化或肝硬化。特别及一种抗纤维化化合物，其用于在有需要的受试者中治疗晚期肝纤维化或肝硬化的方法或分类为患有晚期肝纤维化或肝硬化的受试者用下文所定义的抗纤维3_(2,6_二氯苯基)_异唑_4_基甲氧基]_哌啶_1_基}_1_甲基_1H_吲哚_3甲酸）、TERN_4_[5_甲基_2_(4_三氟甲基_苯基)_2H_[1,2,3]三唑_4_基甲基硫烷基]_苯氧基]_乙酸）、GW0742（[4_[[[2_[3_氟_4_(三氟甲基)苯基]_4_甲基_5_噻[0235]_硬脂酰辅酶A去饱和酶_1抑制剂/脂肪酸胆汁酸偶联物，例如aramchol、GRC_BMS_963272、BMS_986251、BMS_986263、HepaStem、LYS006、MET409、MET642和奥利司他[0240]本发明还涉及一种用于评估抗纤维化药剂在患有晚期肝纤维化或肝硬化的受试[0246]a）计算从在施用抗纤维化药剂之前从患有晚期肝纤维化的受试者分离的生物流[0247]b）计算从在用抗纤维化化合物治疗后从同一受试者分离的生物流体样品中[0256]针对sVCAM的抗体可以是本领域中已知的针对sVCAM的任何单克隆、多克隆和/或[0257]针对TSP_2的抗体可以是本领域中已知的针对TSP_2的任何单克隆、多克隆和/或[0258]针对A2M的抗体可以是本领域中已知的针对A2M的任何单克隆、多克隆和/或偶联述试剂盒包含至少一种TSP_2的特异性阳性对照和/或至少一种sVCAM的特对照包含390至6190ng/mL的s[0265]通过逻辑回归对参与肝纤维化作用机制的生物标志物列表进行生物标志物的选的14个标志物中，对13个进行了对数转换，只有TIMP_1以线性数据格式使用。在对数据硬化为响应变量设计了回归模型。8个生物标志物与晚期肝纤维化和肝硬化显著相关（p<0.01并对这些标志物进行共线性分析。透明质酸和AST因与TSP_2共线性而被排除在外。了第二次回归模型拟合。选择了3个与我们患者的纤维化状态显著相关的标志物（p值<实了在这些循环生物标志物之间没有共线性（VIF<0.2方差膨胀因子是一组多元回归变量中多重共线性量的度量。将作为变量的这3个标志物的子集通过逻辑回归（使用Excel求主要变量。2巨球蛋白测定法_测试：抗血清OSAMG15C0502510(k)nbr:进行定量。根据制造商的建议，使用Quantikine®ELISA人血小板反应蛋白_2免疫测定法临床相关值。sVCAM剂量通过Quantikine®ELISA人VCAM_1/CD106免疫测定法（目录号值/NPV、阳性似然比/LR+和阴性似然比/LR_其中95%CI使用基于正态逼近二项式分布的3.14和FIB4的2.62SA评分的NLR低于ELF测试和FIB4（0.22相比于ELF的0.32和FIB4的的面积：非参数方法（ComparingtheAreasunderTwoorMoreCorrelOperatingCharacteristicCurves:ANonparametricApproachBiometrics1988,[0306]为了区分肝硬化患者和非肝硬化患者（F<4将肝硬化诊断的截止值co2设定为