高锰血症伴肌张力障碍1型和2型专家共识解读总结2026

高锰血症伴肌张力障碍1型和2型专家共识解读总结20262025年，国际多学科专家团队联合制订了《高锰血症伴肌张力障碍1型和2型的诊断与管理专家共识》[1]（以下简称“共识”）。该共识采用德尔菲法，汇集了全球13位专家经验，系统梳理了最新的循证证据，为高锰血症伴肌张力障碍1型（hypermanganesemiawithdystonia1，HMNDYT1）和2型(hypermanganesemiawithdystonia2,HMNDYT2)提供了标准化的诊断路径与管理策略。本文旨在对该共识核心内容进行深度解读，并结合中国临床实践现状，探讨其本土化应用的挑战与机遇，以期为我国儿科、神经内科及遗传代谢科医师提供切实可行的参考。共识涵盖了从定义、临床表现、诊断到治疗与监测的全流程管理。其精髓在于强调基于临床表型和特征性脑磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI)的早期线索识别，并通过基因检测确诊，进而启动以螯合疗法和铁剂补充为核心的个体化治疗。HMNDYT1与HMNDYT2为罕见常染色体隐性遗传锰转运障碍疾病[1]。这两种疾病均导致锰在脑部（尤其是基底核）沉积，引起儿童期起病的肌张力障碍-帕金森综合征。HMNDYT1患者除神经系统症状外，还伴有锰在肝脏沉积导致的肝硬化、红细胞增多症和铁储备耗竭等多系统表现；而HMNDYT2通常表现为孤立性神经表型，无肝病或红细胞增多症[2]。由于这些疾病极罕见，临床认知度有限，且脑部MRI上特征性的锰沉积征象［T1加权成像（T1-weightedimaging,T1WI)基底核高信号］常被忽略，因此发布共识对提高临床医师对这类可治疗遗传性锰转运缺陷病的认识至关重要。1共识的制订背景与方法制订原因HMNDYT1和HMNDYT2分别由SLC30A10和SLC39A14的双等位基因致病变异引起。全球报告病例约98例，缺乏大规模临床研究证据。该病临床表现复杂，涉及神经、血液、肝脏等多个系统，需要多学科协作诊疗。既往由于缺乏统一的诊断标准和治疗方案，不同国家和地区在诊断路径、治疗选择和监测频率上存在显著差异，影响了患者的诊疗效果和预后。因此，迫切需要国际专家共识来规范诊疗行为。制订机构与共识达成方法该共识于2025年由英国大奥蒙德街儿童医院代谢医学科KarinTuschl教授牵头，联合来自英国、印度、埃及、冰岛、加拿大、美国、荷兰等7个国家的13位专家共同制订。专家团队涵盖代谢医学、神经内科、神经儿科、遗传学、血液学、放射学等多个相关学科。共识的制订基于证据和专家意见相结合，采用改良德尔菲法达成专家共识：（1）由核心专家起草初始声明；（2）通过电子邮件进行多轮讨论和修订；（3）采用5级同意度量表进行投票（完全同意、基本同意、部分同意、基本不同意、完全不同意）；（4）≥75%的专家投票“完全同意”或“基本同意”即视为达成共识；（5）经过两轮德尔菲投票，所有40条声明均达到共识标准。1.3证据质量与推荐强度分级由于HMNDYT1和HMNDYT2为罕见病，缺乏高质量的随机对照试验证据，共识采用了基于观察性研究和专家经验的证据分级体系。证据质量分为两级：观察性研究为低质量；专家意见为极低质量。推荐强度分为两级：强推荐和有条件推荐。推荐强度的定义如下：当同意程度至少达到90%（即>90%的受访者同意或完全同意）时，推荐强度定义为“强推荐”；当同意程度低于90%时，推荐强度定义为“有条件推荐”。本分级体系虽未采用标准推荐意见评估、制定和评价的分级体系，证据分级方法，但针对罕见病领域研究证据有限、临床实践需求迫切的特点，仍具备合理性与临床实用性。需说明的是，GRADE体系在罕见病因受限于小样本研究和缺乏随机对照试验而难以直接应用，本分级体系依据共识方法学为该领域提供了可行的替代方案，但也存在证据等级普遍偏低、外推性有限等固有局限，临床应用时需结合具体情境审慎解读。2HMNDYT1和HMNDYT2的定义和流行病学(R1-2)HMNDYT1（OMIM#613280）是由SLC30A10基因突变引起的常染色体隐性遗传性锰代谢障碍疾病。因肝细胞与肠上皮细胞锰外排功能缺陷，导致全身锰过载，锰在脑基底核及肝脏异常沉积。临床上以儿童期起病、进行性肌张力障碍-帕金森综合征为核心表现，同时合并慢性肝病、肝硬化、红细胞增多症和铁缺乏，智力通常不受影响[3]。HMNDYT2（OMIM#617013）由SLC39A14的双等位基因致病变异所致。因肝细胞基底侧膜锰摄取功能缺陷，锰无法经肝脏代谢清除而致全身锰过载，仅选择性在脑基底核沉积。临床以儿童起病、快速进展性肌张力障碍-帕金森综合征为唯一表现，无肝脏受累、无红细胞增多症及铁缺乏，智力多正常。截至2025年1月，全球共报告约98例患者（HMNDYT1约60例，HMNDYT2约33例，尚有5例具有典型临床特征但基因检测未明）[4]。两病均呈全种族、全地域分布，发病率不详。来自印度、阿联酋、美国和巴西的患者报告数量较多，提示部分基因变异可能存在始祖效应：SLC30A10

c.1006C>T变异在巴基斯坦/印度至少3个家系中携带，SLC30A10

c.922C>T变异在巴西至少3个家系中携带，SLC39A14

c.313G>T可能是常见致病变异[2]。3发病机制锰是人体必需的微量元素，作为多种酶的辅因子参与广泛的生理过程，在神经递质合成、结缔组织形成与免疫防御中发挥关键作用。正常情况下，饮食摄入的锰经肠道吸收后进入门静脉循环，由肝脏ZIP14（SLC39A14）摄取进入肝细胞，再经ZnT10（SLC30A10）转运至胆道系统，最终随胆汁排出体外[5]。为深入理解遗传性高锰血症病理机制及共识推荐的治疗原理，本节结合最新研究进展进行补充阐述。3.1锰的吸收与分布锰主要经二价金属离子转运体1（divalentmetaltransporter1,DMT1)在肠道快速吸收，成人每日安全摄入量为2～7mg。锰在肝脏含量最高（1.2～1.3mg/kg），其次为胰腺、骨骼、肾脏与脑（0.15～0.46mg/kg）。约84%的血锰与白蛋白结合，肝脏是调节全身锰稳态的核心器官。3.2锰转运蛋白的功能体内锰稳态的维持依赖于溶质载体（solutecarrier,SLC）转运蛋白网络的精细调控（图1）。研究显示，ZIP8（SLC39A8）、ZIP14（SLC39A14）和ZnT10（SLC30A10）是调控系统性锰稳态的三大关键转运蛋白[6]。ZnT10（SLC30A10）定位于肝细胞与肠上皮细胞膜，为特异性锰外排转运体。SLC30A10突变后，锰无法从肝细胞排泄至胆汁，也无法从脑细胞泵出，引起全身性尤其是脑内锰蓄积[7]。同时，肝脏锰沉积可激活低氧诱导因子（hypoxia-induciblefactor,HIF）-2α通路，导致促红细胞生成素过度合成，引发红细胞增多症，并通过竞争性抑制铁的吸收和利用导致铁储备耗竭。ZIP14（SLC39A14）在肝脏表达于肝细胞和肠上皮细胞的基底侧膜，负责摄取血液中的锰入肝脏，以供后续经ZnT10排至胆汁；在血脑屏障，其定位于内皮细胞基底侧膜，介导锰从脑组织向血液外排，是脑锰清除的关键转运体。SLC39A14基因突变可导致肝脏无法有效摄取并清除循环中的锰，导致全身锰清除障碍，进而出现血锰水平升高，并继发脑内锰异常沉积，但肝脏本身无明显锰蓄积，故不伴肝损伤及红细胞增多，仅表现为血锰升高与脑基底核锰沉积。ZIP8（SLC39A8）定位于肝细胞顶端膜（胆小管侧），介导胆汁中锰的重吸收。新生小鼠在高锰饮食状态下，肝脏ZIP8表达下调以促进锰排泄，构成发育期重要保护机制。SLC39A8突变导致先天性糖基化障碍Ⅱn型，血锰水平可降至正常的1/10～1/5，治疗以口服锰剂与半乳糖补充为主[8]。本专家共识不适用于SLC39A8缺陷所致的锰缺乏症。3.3锰神经毒性的病理生理锰的神经毒性主要表现为选择性沉积于大脑基底核（苍白球、纹状体）和小脑齿状核，尤以苍白球最为显著,T1WI上呈特征性高信号[9]。其神经毒性机制主要包括：(1)氧化应激与线粒体功能障碍：锰在线粒体内蓄积，干扰呼吸链功能，促进活性氧生成，过量锰反而降低锰超氧化物歧化酶活性[10]。(2)多巴胺系统损伤：锰选择性影响纹状体-苍白球通路多巴胺能神经传递，高锰血症伴肌张力障碍主要累及纹状体突触前结构，而非黑质多巴胺能神经元胞体。(3)α-突触核蛋白异常聚集：促进蛋白错误折叠与寡聚化，并可诱导微管相关蛋白Tau过度磷酸化。(4)神经炎症反应：激活小胶质细胞与星形胶质细胞，释放促炎因子[11]。(5)蛋白降解通路受损：干扰自噬-溶酶体与泛素-蛋白酶体系统功能。4临床特征4.1HMNDYT1的临床特征（R3-9）HMNDYT1是一种涉及神经系统、肝脏和血液的多系统疾病。绝大多数患者于儿童期（多在5岁前）起病，表现进行性肌张力障碍-帕金森综合征，特征性步态为“高抬腿步态”，常伴构音障碍与吞咽困难；与原发性帕金森病不同，患儿智力通常不受影响[5,12]。罕见表现包括痉挛性截瘫、局灶性癫痫以及成人起病的帕金森综合征。肝脏锰沉积具有肝毒性，可导致从轻度脂肪变性到肝硬化的不同程度肝损害[13]。肝病并发症是HMNDYT1患者的重要死因之一。几乎所有的HMNDYT1患者（除1例外）会出现红细胞增多症，红细胞增多症是其标志性血液学特征，其发生机制与肝脏锰沉积激活HIF-2α通路，导致促红细胞生成素过度表达有关，可早于神经系统症状或肝脏症状出现。铁代谢异常表现为铁蛋白降低、总铁结合力升高，反映铁储备耗竭状态[14]。4.2HMNDYT2的临床特征（R10-11）HMNDYT2以孤立性中枢神经系统受累为主要表现，多于儿童期起病，临床特征为进行性肌张力障碍-帕金森综合征，智力水平通常不受影响，不伴肝脏疾病及红细胞增多症表现[15]。4.3诊断性检查（R12-14）初步检查应包括血锰水平、血红蛋白、铁参数（总铁结合力、铁蛋白）、肝功能及脑MRI[16]。由于血锰水平可存在波动,部分HMNDYT1患者的血锰、血红蛋白及肝功能有可能在成年后转为正常，因此脑MRI是反映机体锰负荷最可靠的指标。当MRI提示锰沉积时，即使血锰正常，也应进一步进行基因检测。基因分析可采用单基因测序、多基因Panel分析或全外显子测序、全基因组测序等多种方法[13]。4.3.1MRI表现（R15-16）脑内锰蓄积可导致特征性MRI表现，包括T1WI上苍白球及纹状体、齿状核、大脑白质及脑桥背侧高信号，脑桥腹侧信号保留；T2加权成像对应区域可呈低信号。MRI特征性改变是诊断的重要依据。锰为顺磁性金属，可缩短T1弛豫时间，使T1WI上呈特征性高信号。80%以上的患者可见基底核区T1高信号，以苍白球受累最为显著，其次为纹状体、齿状核及大脑白质[2,7，14]。值得注意的是，腹侧脑桥通常不受累，这一“特征性保留”模式有助于与帕金森病、多系统萎缩等疾病相鉴别[17]。锰中毒最典型的头颅MRI表现为基底核区域异常高信号，通常首先出现在苍白球。然而，由于MRI信号强度可随年龄变化，临床实践中特征性改变曾被漏诊，提示需提高各相关学科对该影像学表现的认识。4.3.2基因检测是家系携带者筛查及产前诊断的唯一可靠方法（R17-18）HMNDYT1/2为常染色体隐性遗传病，家系再发风险高达25%。基因检测（包括单基因测序、多基因Panel或全外显子测序）是家系携带者筛查和产前诊断的唯一可靠手段[13]。目前已发现SLC30A10致病性变异32个，SLC39A14致病性变异22个，部分变异可能存在奠基者效应[8,15]。新生儿基因筛查的普及有助于实现症状前识别，为早期干预提供窗口。遗传咨询应常规开展，核心包括告知遗传方式及再发风险、提供生育选择（产前诊断及植入前遗传学诊断）以及心理支持。早期诊断可及时启动治疗，阻止不可逆神经损伤，改善预后[18]。5诊断标准（R19-20）诊断标准包括：（1）存在中枢神经系统受累表现（如肌张力障碍-帕金森综合征）；（2）血锰水平升高，伴脑MRI特征性异常，即T1WI示苍白球、纹状体、齿状核、大脑白质及脑桥背侧高信号，腹侧脑桥信号保留，可伴或不伴T2WI相应区域低信号。其中HMNDYT1拟诊还需兼具红细胞增多症、肝脏疾病及铁缺乏表现。HMNDYT1/2确诊金标准为检出对应双等位基因致病性变异，即HMNDYT1为

SLC30A10

基因变异，HMNDYT2为

SLC39A14

基因变异。治疗原则（R21~29）6.1HMNDYT1的铁剂补充治疗（R21）所有HMNDYT1患者应接受铁剂补充治疗，以纠正铁缺乏、恢复正常铁代谢状态。铁剂治疗的作用机制在于锰/铁稳态的相互依赖性——补充铁剂可竞争性抑制肠道锰吸收，从而减少机体锰蓄积。该推荐不适用于HMNDYT2，后者无铁缺乏表现。此外，转铁蛋白饱和度>45%（即铁过载者）应禁用铁剂补充。补充铁剂期间需每3个月监测铁代谢指标（铁蛋白、转铁蛋白饱和度、总铁结合力），避免铁过载损伤肝脏[18-19]。6.2HMNDYT1的红细胞增多症处理（R22-23）HMNDYT1患者红细胞比容>65%～70%时可考虑放血治疗，治疗决策应综合考虑患者意愿及药物可及性[18]。本病因锰蓄积激活HIF-2α通路致促红细胞生成素过量生成，引发继发性红细胞增多，虽暂无血栓事件报道，但基于高黏滞风险仍推荐放血干预。单次放血量、监测频率及终止指征无本病专属数据，参照儿科继发性红细胞增多症临床常规个体化实施；治疗期间严密监测血常规、临床症状，避免贫血及血容量波动。放血获益在继发性红细胞增多症中尚不明确，需个体化评估风险获益，仅用于红细胞比容显著升高的高危患者。6.3螯合治疗(R24-27)所有有症状的HMNDYT1/2患者，在条件允许的情况下均应行螯合治疗。螯合治疗是金属毒性疾病的主要治疗手段，金属离子与螯合剂结合形成稳定络合物，促进锰经尿液排出，减轻脑内沉积，改善神经症状并阻止肝病进展，提示锰神经毒性具有一定可逆性。螯合治疗首选依地酸钙钠（calciumdisodiumedetate,Na2CaEDTA）静脉制剂。推荐单次剂量20mg/kg，以250mL9g/L氯化钠注射液稀释后静脉滴注，静脉滴注时间>1h。可采用每月连续5d、每日2次，或每周1次的方案，根据疗效与耐受情况个体化调整。主要药物不良反应包括：肾毒性（需监测肾功能及尿蛋白）、低钙血症（依地酸钙钠可螯合血钙所致，必要时补充钙剂）、电解质紊乱（锌、铜、镁等微量元素丢失，需定期监测）、少数患者可出现发热、皮疹等过敏反应。整体治疗原则强调尽早启动、规范实施，以最大程度改善运动症状、阻止疾病进行性加重。6.4替代螯合药物（R28）目前尚无充足证据支持选用Na2CaEDTA以外的替代螯合药物，如D-青霉胺、二巯丁二酸（dimercaptosuccinicacid，DMSA）、对氨基水杨酸（para-aminosalicylicacid，PAS）。仅在Na2CaEDTA无法获取或不能耐受时，方可考虑使用上述药物。文献显示，D-青霉胺个别病例报道可一定程度改善神经症状，但其驱锰效果极为有限；DMSA在9例HMNDYT1患者（尤其是轻型表型）中显示出改善血锰和运动症状的作用，但这些患者同时接受了铁剂补充，故难以单独评估DMSA的疗效；PAS在治疗环境性锰中毒中显示有效，但在遗传性锰转运缺陷中的应用经验非常有限，且一项短期疗程未显示明显临床改善；曲恩汀则在1例以红细胞增多症为主要表现的HMNDYT1患者中显示出血红蛋白正常化和血锰降低的效果[11-12]。从作用机制看，PAS兼具锰螯合和抗氧化双重作用，且可口服给药、能穿过血脑屏障，因此被认为是未来最具潜力的替代药物，值得进一步研究。6.5锰限制性饮食(R29)HMNDYT1/2患者可限制膳食锰摄入,但经口喂养者无需刻意限锰；仅胃肠道/胃造瘘喂养者可考虑锰限制饮食。因锰广泛存在于坚果、巧克力、贝类、谷物、茶等日常食物中，经口进食难以真正限锰，且单纯限锰对血锰水平影响有限、疗效不确切。仅胃造瘘喂养者可将无锰配方饮食作为辅助手段，临床需在保证营养均衡前提下，整体管控锰代谢负担。7疾病和治疗监测7.1症状前个体的螯合治疗（R30）对于携带双等位基因致病变异的无症状个体，可考虑螯合治疗。该推荐借鉴了Wilson病早期干预的经验，认为在症状出现前治疗可能会阻止神经毒性、预防发病。但由于Na2CaEDTA需静脉给药且存在不良反应，加之部分患者为轻型或晚发型表型，无症状期是否接受治疗仍有争议。临床决策需结合基因型-表型关系、疾病自然史及家属意愿个体化制定。7.2多学科康复评估（R31）应常规评估物理治疗、作业治疗、言语治疗及骨科管理需求，预防关节挛缩，维持行走能力。HMNDYT1/2以肌张力障碍、运动障碍为主要表现，常伴运动受损、关节挛缩、姿势异常及言语吞咽困难。应早期开展物理治疗以维持关节活动度、预防挛缩，作业治疗以提升精细运动与日常活动能力，言语治疗以改善构音及吞咽功能。长期螯合治疗后仍可残留运动功能障碍，多学科康复干预有助于最大化功能恢复、提高生活质量；骨科评估可及时发现并处理脊柱侧弯、关节畸形等骨骼并发症。7.3长期管理与随访原则(R32-33)HMNDYT患者需建立长期监测体系，初诊每月评估肝功能、血常规及铁代谢指标，稳定后每6个月评估1次。HMNDYT1以肝功能、血常规、铁代谢为核心监测指标，指导铁剂补充、放血及螯合治疗调整；HMNDYT2无肝脏及铁代谢异常，重点监测神经系统症状与脑MRI。推荐采用全球肌张力障碍评定量表客观评估运动障碍严重程度，监测疾病进展并指导治疗决策[12,20]。7.4血锰水平监测(R34)仅在具备无金属采血管及专业实验室条件时，可检测血锰水平。血锰检测需严格控制外源性污染，需采用无金属采血管并在专业质谱实验室完成，可通过空白对照排除背景污染。但血锰水平不能准确反映脑组织锰负荷，与临床严重程度相关性有限；在缺乏检测条件的地区，临床管理无需因血锰波动调整，无需常规检测，脑MRI评估组织锰负荷更具价值。7.5脑MRI评估与严重程度评分系统(R35-36)脑MRI是评估全身锰负荷、监测治疗效果最可靠的手段，检查频率应根据疾病过程及资源可及性个体化制定。共识推荐采用14个脑区（苍白球内外侧部、壳核、尾状核、内囊、外囊、丘脑、深部白质、皮质下白质、中脑、脑桥背侧、延髓、小脑上/中脚），每区评0～2分的半定量评分系统（总分0～28分）评估T1高信号，可量化锰沉积与治疗反应。锰具有顺磁性，脑内沉积在T1WI呈特征性高信号，尤以双侧苍白球显著，是诊断与疗效评估的敏感可靠指标；螯合治疗后信号明显减低，与临床改善相关。该评分系统基于专家共识提出，可统一评估疗效，但尚未经严格验证，临床使用时应注意：（1）该评分系统为半定量工具，评估者间一致性仍待验证，结果解读应结合临床综合判断，单一影像评分变化不宜作为治疗调整的唯一依据；（2）不同MRI设备及扫描参数可能影响信号强度，横向比较时应注明设备条件。治疗后评分下降与临床症状改善一致，二者结合可更全面评估病情与治疗反应。7.6螯合治疗与铁剂治疗的安全性监测（R37-38）螯合治疗需监测血常规