CN119488588A 用于治疗子宫内膜癌的方法、组合物和组合 （阿斯利康(瑞典)有限公司）

受试者施用一种或多种化疗剂、抗PD_L1抗体或些组合包含一种或多种化疗剂、抗PD_L1抗体或2(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和4.根据权利要求1_3中任一项所述的方法，其中该抗PD_L1抗6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段以7.根据权利要求6所述的方法，其中该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段以1120mg和/或8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段以9.根据权利要求8所述的方法，其中该抗PD_L1抗体或其抗原结10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中该PARP抑制剂以100mg至300mg的剂12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂是紫杉醇和/14.根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中该卡铂以产生曲线下面积(AUC)515.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括每两至四周施用该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和该一种或16.根据权利要求15所述的方法，其中步骤(a)包括每两至四周施用一定剂量的该抗17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括每三周施用一定剂量的该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和18.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(a)包括每三周施用一定剂量的该抗PD_L119.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(a)包括每三周施用一定剂量的该抗PD_L120.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括施用四至六个剂量的3该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和四至六个周期的该一种或21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中步骤(每两至四周施用一定剂量的该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和每天两次施用一定每四周施用一定剂量的该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和每天两次施用一定剂量27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周，和施用每天两次剂量的该PARP抑制28.根据权利要求27所述的方法，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD_L132.根据权利要求2至24中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括每两至四周施用一定33.根据权利要求2至24或32中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括每四周施用一定34.根据权利要求2至24或32_33中任一项所述的方35.根据权利要求34所述的方法，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD_L136.根据权利要求2至24或32_35中任一项所述的方法439.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段42.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中步骤(b)44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中该子宫45.根据权利要求44所述的方法，该方法包括向患有缺陷型错配修复(dMMR)子宫内膜(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和46.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是MMR完善型(pMMR)47.根据权利要求46所述的方法，该方法包括向患有完善型错配修复(pMMR)子宫内膜(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和48.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是PD_L1阳性的子宫49.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是PD_L1阴性的子宫50.根据权利要求1至49中任一项所述的方52.根据权利要求1至51中任一项所述的方(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和5(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和56.根据权利要求54或权利要求55所述用于使用的57.根据权利要求54至56中任一项所述用于使用的组合，其中该PARP抑制剂是奥拉帕58.根据权利要求54至57中任一项所述用于使用的59.根据权利要求58所述用于使用的组合，其中该抗PD60.根据权利要求54至59中任一项所述用于使用的组合，61.根据权利要求60所述用于使用的组合，其中该抗PD_L62.根据权利要求54至61中任一项所述用于使用的组合，其中该PARP抑制剂的剂量为64.根据权利要求54至63中任一项所述用于使用的组合，其中该一种或多种化疗剂是66.根据权利要求64或权利要求65所述用于使用的组合，其中该卡铂的剂量产生曲线该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和该一种或量的该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和四至六个剂量的该一种或多75.根据权利要求73或权利要求74所述用于使用的组合，其中该度伐鲁单抗每3周以680.根据权利要求77所述用于使用的组合，其中步81.根据权利要求79所述用于使用的组合，其中步86.根据权利要求55至76或84_85中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括施用87.根据权利要求85所述用于使用的组合，其中步88.根据权利要求87所述用于使用的组合，其中步89.根据权利要求86所述用于使用的组合，其中(b)包括施用1500mg剂量的度伐鲁单90.根据权利要求84至89中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括每3周施用91.根据权利要求54至90中任一项所述用于使用的组合，793.根据权利要求54至92中任一项所述用于使用的组合，其中(a)中的该抗PD_L1抗体94.根据权利要求54至93中任一项所述用于使用的组合，其中(b)中的该抗PD_L1抗体95.根据权利要求54至94中任一项所述用于使用的组合，其中该子宫内膜癌是晚期子96.根据权利要求54至95中任一项所述用于使用的组合，其中该子宫内膜癌是缺乏错97.根据权利要求96所述用于在治疗有需要的受试者的缺陷型错配修复(dMMR)子宫内(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和98.根据权利要求54至95中任一项所述用于使用的组99.根据权利要求98所述用于在治疗有需要的受试者的完善型错配修复(pMMR)子宫内(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和100.根据权利要求54至99中任一项所述用于使用的组合，其中该子宫内膜癌是PD_L1101.根据权利要求54至99中任一项所述用于使用的组合，其中该子宫内膜癌是PD_L1102.根据权利要求54至101中任一项所述用于使用的组合，其中与仅接受度伐鲁单抗104.根据权利要求54至101中任一项所述用于使用的组合，其中与仅接受度伐鲁单抗105.根据权利要求104所述用于使用的组合，其中该治疗促使总生存期增加至少4个(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和8(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和108.根据权利要求106或权利要求107所述的用途，其中该抗PD_L1抗体或其抗原结合110.根据权利要求106至109中任一项所述的用途，其中该抗PD_L1抗体或其抗原结合111.根据权利要求110所述的用途，其中该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段的剂量为112.根据权利要求106至111中任一项所述的用途，其中该抗PD_L1抗体或其抗原结合113.根据权利要求112所述的用途，其中该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段的剂量为114.根据权利要求106至113中任一项所述的用途，其中该PARP抑制剂的剂量为100mg119.根据权利要求106至118中任一项所述的用途，其中(a)包括每两至四周施用该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和该一种或124.根据权利要求106至123中任一项所述的用途，其中(a)包括施用三至六个剂量的该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和四至六个剂量的该一种或125.根据权利要求106至124中任一项所述的用途，其中(a)包括施用1120mg剂量的该127.根据权利要求125或权利要求126所述的用途，其中该度伐鲁单抗每3周以1120mg9132.根据权利要求131所述的用途，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD_133.根据权利要求131所述的用途，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD_136.根据权利要求107至128中任一项所述的用途，其中(b)包括每两至四周施用的该138.根据权利要求106至128或136至137中任一项所述的用途，其中(b)包括施用139.根据权利要求137所述的用途，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD_140.根据权利要求137所述的用途，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD_143.根据权利要求106至142中任一项所述的用途，其中该抗PD_L1抗体或其抗原结合149.根据权利要求148所述的在制造用于治疗有需要的受试者的缺陷型错配修复(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和150.根据权利要求106至147中任一项所述的用途，该子宫内膜癌是MMR完善型(pMMR)151.根据权利要求150所述的在制造用于治疗有需要的受试者的完善型错配修复(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和152.根据权利要求106至151中任一项所述的用途，其中该子宫内膜癌是PD_L1阳性的153.根据权利要求106至151中任一项所述的用途，其中该子宫内膜癌是PD_L1阴性的有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，这些方法包括向该受试者施用一种或多种化疗剂、年增加约1并且从2007年到2016年，死亡率每年增加约2％(AmericanCancerSociety有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，这些方法包括向该受试者施用一种或多种化疗剂、的肿瘤样品，前提是样品是作为常规临床实践的一部分采集的**随机化之前MMR状态未知践)。维持疗法在最后一次化疗输注之后3–9周开始。*在手术或诊断性活检后根据RECISTv1.1可测量的疾病(FIGOIII期)或在手术或诊断性活检后具有/没有疾病(FIGOIV期)对于从最后一个剂量到随后复发≥12个月的复发性疾病，允许进行既往辅助全[0019]图10A_B展示了(A)PD_L1阳性和(B)PD_L1阴性亚组的无进展生存期，如由研究人[0022]图13A_13D示出了意向治疗(ITT)群体的(A)无进展生存期(PFS)和(B)总生存期进展生存期(PFS2)和(C)至首次后续疗法或死亡的时间(TFST)、至第二次后续疗法或死亡[0024]图15A_15B示出了针对(A)dMMR和(B)pMMR的MMR亚群的总生存期(OS)的事后探索人员提供了本披露所用的多个术语的通用定义：Singleton等人,DictionaryofMicrobiologyandMolecularBiology[微生物学和分子生物学词典](第2版1994)；The普林格出版社](1991)；以及Hale和Marham,TheHarperCollinsDictio(having)”等可以具有美国专利法赋予它们的意义并且可以意指“包括(includes、including)”等；“基本上由……组成(consistingessentiallyof或consists疫球蛋白多肽。每条轻链和重链的氨基末端部分典型地包括典型地负责抗原识别的约100个至110个或更多个氨基酸的可变结构域。每条链的羧基末端部分典型地限定负责效应子的氨基末端且该CH3结构域位于羧基末端，并且全长轻链免疫球蛋白多肽包括可变结构域型地形成抗原结合位点。天然存在的抗体的可变结构该受试者施用剂量为约10mg/kg至20mg/kg的抗PD_L1抗体或方法包括向该受试者施用剂量为约15mg/kg或20mg/kg或固定剂量为约1120mg或1500mg的方法包括向该受试者施用固定剂量为约100mg至300mg的PAR方法包括向该受试者施用固定剂量为300mg的PAR[0051]在一些实施例中，抗PD_L1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗。度伐鲁单抗段包含重链可变区和轻链可变区，其中该重链可变区包含SEQIDNO:3_5的Kabat定义的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且其中该轻链可变区包含SEQIDNO:6_8的KCDR2和CDR3序列。本领域普通技术人员将能够容易地鉴定本领域普通技术人员已知的合物和组合中使用的度伐鲁单抗或其抗原结合片段包含如在美国专利号8,779,108和9,493,565中披露的2.14H9OPT抗体的可变重链和可变轻链CDR序列。[0054]EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTF[0056]EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVT癌细胞修复其受损的DNA，导致癌细胞死亡。在一些实施例中，PARP抑制剂是奥拉帕尼(Lynparza⃞)。与奥拉帕尼相关的披露内容可以在欧洲专利号1330442和1633724中找期内安排的治疗剂量的数量取决于化疗剂。在一些实施例中，每个周期可以仅含有1个剂[0071]如本文所用，术语“治疗(treatment或treat)”是指治疗性治疗和预防性准护理和度伐鲁单抗提供了无进展生存期(PFS)的增加。在一些实施例中，本文披露的方[0074]无进展生存期(PFS)涉及从治疗日期开始到客观疾病进展(RECIST1.1)或(无进PFS益处与PD_L1状态(PD_L1阳性或PD_L1阴性为大约51但大多数诊断为晚期的患者将显示病情进展，中位PFS为大约12个月(Miller要由DNA聚合酶进行DNA复制过程中发生滑动时的单碱基对插入或缺失(称为indel)引起。[0083]在一些实施例中，本披露的方法、组合物和组合包括向患有缺陷型错配修复(dMMR)子宫内膜癌的受试者施用：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗(pMMR)子宫内膜癌的受试者施用：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和治疗施用(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；1120mg或1500mg)的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和剂量为约100mg至300mg的PARP抑制治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。在本文的一些[0090]在一些实施例中，本文提供的组合包含剂量为约10mg/kg至20mg/kg(或平剂量为约800mg至1500mg，诸如1120mg或1500mg)的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和剂量为约[0091]有待向受试者施用的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和PARP抑制剂的剂量可以部[0092]在特别实施例中，向受试者施用一个或多个剂量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片[0093]在特定实施例中，向受试者施用一个或多个固定剂量的抗PD_L1抗体或其抗原结施用100mg至300mg剂量的PARP抑制剂。因此，可以以200mg至600mg的日剂量(2x100mg至四化合物或药剂可以在施用第一、第二和/或第三化合物或药剂之前、与其并行或之后施披露的方法的初始步骤(步骤(a))或本文披露的组八周治疗期内施用的治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和任选的PARP抑制剂在一个月至二十四个月或更长的治疗期十二周施用治疗有效量的抗PD_L1抗体或其[0101]在(a)的一个特别实施例中，每三周施用治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗[0102]在(a)的另一个特别实施例中，每三周施用治疗有效量的一种或多种化疗剂和治个非限制性实施例中，每三周施用治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD_抗体或其抗原结合片段以及六个周期的一种或多种化成或增强本披露的一种或多种抗体的递送的一种TheScience&PracticeofPharmacy[雷明顿：药物科学与实践],”第21版,LippincottWilliams&Wilkins[利平科特威廉姆斯与威尔金斯出版社],(2005国专利申请公开号2004/0042972[0118]这些配制品可以以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域已知的任何方法制本披露的配制品中的活性成分的实际剂量水平可以变化以便于获得有效实现对于特定受施用：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片施用：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片[0125]实施例6.根据权利要求1至5中任一项所述[0126]实施例7.根据实施例6所述的方法，其中该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段以[0127]实施例8.根据实施例1至7中任一项所合片段以10mg/kg至20mg/kg的剂量[0128]实施例9.根据实施例8所述的方法，其中该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段以[0129]实施例10.根据实施例1至9中任一项所述的方法，其中该PARP抑制剂以100mg至[0133]实施例14.根据实施例12或实施例施用该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化一定剂量的该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和一定周期的该一种或多个剂量的该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和四至六个周期的该一种或多种化[0141]实施例22.根据实施例21所述的方法，其中步骤(a)包括施用1120mg的度伐鲁单[0143]实施例24.根据实施例21至23中任一项所述的方法，其中步骤(a)进一步包括施施用一定剂量的该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段；和每天两次施用一定剂量的该PARP抑一定剂量的该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周，和施用每天两次剂量的该施用一定剂量的该抗PD_L1抗体或其抗施用一定剂量的该抗PD_L1抗体或其抗[0156]实施例37.根据实施例36所述的方法，其中步骤(b)包括施用1500mg的度伐鲁单[0158]实施例39.根据实施例1至38中任一项所述的[0165]实施例46.根据实施例1至43中任一项[0167]实施例48.根据实施例1至47中任一项所述[0168]实施例49.根据实施例1至47中任一项所述[0173]实施例54.一种用于在治疗有需[0174]实施例55.一种用于在治疗有需要[0176]实施例57.根据实施例54至56中任一项所述用[0181]实施例62.根据实施例54至61中任一项所述用于使[0182]实施例63.根据实施例62所述用于使用的组合，其中该PARP抑制剂的剂量为[0183]实施例64.根据实施例54至63中任一[0185]实施例66.根据实施例64或实施例6[0188]实施例69.根据实施例67或实施例68所述用至六个剂量的该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和四至六个剂量的该一种或[0192]实施例73.根据实施例54至72中任一项所述用于使用的组合，其中(a)包括施用[0193]实施例74.根据实施例73所述用于使用的组合，[0195]实施例76.根据实施例73至75中任一项所述用于使用的组合，其中(a)进一步包括施用1500mg剂量的该抗PD_L1抗体或其抗[0211]实施例92.根据实施例54至91中任一项所述用于使[0212]实施例93.根据实施例54至92中任一项所述用于使用的组合，其中(a)中的该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂同时、单独和/或顺序施用于该受试[0213]实施例94.根据实施例54至93中任一项所述用于使用的组合，其中(b)中的该抗[0214]实施例95.根据实施例54至94中任一项所[0215]实施例96.根据实施例54至95中任一项所[0216]实施例97.根据实施例96所述用于在治疗有需要的受试者的缺陷型错配修复治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段[0217]实施例98.根据实施例54至95中任一项所述[0218]实施例99.根据实施例98所述用于在治疗有需要的受试者的完善型错配修复治疗有效量的抗PD_L1抗体或其抗原结合片段[0221]实施例102.根据实施例54至101中任一项[0222]实施例103.根据实施例102所述用于[0223]实施例104.根据实施例54至101中任一[0224]实施例105.根据实施例104所述用于[0225]实施例106.组合在制造用于治疗有需要的受试者的子宫[0227]实施例108.根据实施例106或实施例107所[0229]实施例110.根据实施例106至109中任一项[0231]实施例112.根据实施例106至111中任一项所施用该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化[0239]实施例120.根据实施例119所个剂量的该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段和四至六个剂量的该一种或多种化[0246]实施例127.根据实施例125或实施[0247]实施例128.根据实施例125至127中任一项所述的用途，其中(a)进一步包括：该抗PD_L1抗体或其抗原结合片段，持续长达24个月，和施用每天两次剂量的该PARP抑制施用1500mg剂量的该抗PD_L1抗体或其抗[0261]实施例142.根据实施例137至141中任一项所述的用途，其中(b)包括每3周施用[0262]实施例143.根据实施例106至142中任一项抗原结合片段和该一种或多种化疗剂静脉内[0268]实施例149.根据实施例148所述的在制造用于治疗有需要的受试者的缺陷型错配[0269]实施例150.根据实施例106至147中任[0270]实施例151.根据实施例150所述的在[0271]实施例152.根据实施例106至151中任一项[0272]实施例153.根据实施例106至151中任一[0276]实施例157.根据实施例156所述的用途，其中该治疗促使总生存期增加至少4个[0279]实例1：在晚期和复发性子宫内膜癌的一线治疗之后作为维持疗法的度伐鲁单抗度伐鲁单抗加或不加奥拉帕尼针对新诊断为患有晚期或复发性子宫内膜癌的患者的功效[0287]患者将根据MMR表达状态(完善型相对于缺陷型)、疾病状态(复发性相对于新诊断)和地理区域(亚洲相对于世界其他地区[RoW])进行分层。患者将在筛查时提供肿瘤样针对MMR或MSI对所有经组织学确认诊断为子宫内膜癌的患者进行测试(通用肿瘤测试)。MMR缺乏可以通过IHC染色来检测，典型地用于4种最常见的MMR蛋白中任一种的表达缺失：[0296]患者应在前6个周期(至少4个周期)接受基于铂的化疗和度伐鲁单抗/安慰剂。没有PD证据的患者(根据RECIST1.1)将在维持阶段接受度伐鲁单抗/安慰剂和奥拉帕尼/安展的患者将在维持阶段每4周(Q4W)接受度伐鲁单抗安慰剂(IV)并且每天两次(bd)接受奥进展的患者将在维持阶段接受1500mg的度伐鲁单抗(IV)Q4W和奥拉帕尼安慰剂(片剂)bd，[0311]功效评估将(由阿斯利康公司)基于研究人员评价，使用RECIST1.1评估得出。描进行中央评审，并且当不再需要与进行中央评审的CRO共享扫描副本时，将通知研究人完全切除后，随访时的RECIST1.1结局为NED或PD。进展通过在随访放射学评估(RECIST扫描或更早(如果有临床指征)并通过新扫描重新评估患者的状态。如果重复扫描确认进[0325]将通过比较度伐鲁单抗+安慰剂组相对于对照以及度伐鲁单抗+奥拉帕尼组相对[0336]将研究治疗定义为旨在根据研究方案施用于研究参与者的任一种或多种研究产[0337]患者应在前6个周期(至少4个周期)接受基于铂的化疗和度伐鲁单抗/安慰剂。没有PD证据的患者(根据RECIST1.1)将在维持阶段接受度伐鲁单抗/安慰剂和奥拉帕尼/安瘤类型的许多临床研究中施用1500mgQ4W度伐鲁单抗(相当于20mg/kgQ4W)的固定剂量。[0345]本研究中使用的2种度伐鲁单抗给药时间表(化疗阶段1120mgQ3W，维持阶段[0365]关于卡铂给药建议，请参考NCCN指南/professionals/[0367]注意：建议卡尔弗特公式中使用的GFR不应超过125mL/mi可以根据当地临床指南来减少。如果由于持续的严重周围神经病变需要永久停用紫杉醇，合条件的患者年龄≥18岁，新诊断为患有上皮组织学的晚期(国际妇产科联盟[FIGO]III/[0383]患者每3周静脉内接受基于铂的化疗(曲线下面积为5或6的卡铂和175mg/m2的紫拉帕尼300mg片剂。胞中MMR状态的中心测试，使用VentanaMMRIHC组合(罗氏诊断公司，罗特克莱兹，瑞士(RocheDiagnostics,Rotkreuz,Switzerland))来确定D[0391]随机化后使用VENTANAPD_L1(SP263)免疫组织化学测定(罗氏诊断公司)对治疗PD_L1表达。阳性肿瘤面积(TAP)分数计算为使用PD_L1染色确定的肿瘤细胞和免疫细胞在[0393]治疗前基线肿瘤组织样品用于随机化后的同源重组修复突变(HRRm)测试。使用Medicine,Inc.,Cambridge,MA))集中评估HRRm状态。如果在与HRR相关的以下预先指定的HRRm状态(非HRRm)定义为在与HRR相关的预先指定的基因中的任一个中没有致病突变的样品。未知HRRm状态包括在中国招募的未进行HRR测试的患者以及退出同意书或由于样品不还接受维持奥拉帕尼/安慰剂(维持疗法在化疗输注最后一天之后最少3周且最多9周开组相对于对照组以及三重组相对于双重组的无进展生存期：MMR状态(完善型相对于缺陷相对于浆液性相对于其他)、ECOG体能状态(0相对于1)和新诊断患者初始诊断时的FIGO阶(所有接受至少一个剂量的研究治疗的随机化患者，即度伐鲁单抗/安慰剂或奥拉帕尼/安一个剂量的奥拉帕尼/安慰剂的患者中总结169名(70.1％)、183名(76.9％)和192名(80.3％)开始维持阶段并接受奥拉帕尼/安慰剂[0408]a分层因子(MMR状态[完善型相对于缺陷型]、疾病状态[新诊断的相对于复发性]州)评价HRRm状态。阳性HRRm状态(HRRm)定义为在以下预先指定的基因中的任一个中具有一个中没有致病突变的样品。未知HRRm状态包括在中国招募的未进行HRR测试的患者以及成比例(度伐鲁单抗相对于对照和度伐鲁单抗+奥拉帕尼相对于对照的比较，分别为P=[0424]在对度伐鲁单抗+奥拉帕尼组相对于度伐鲁单抗组中的研究人员评估的PFS的预(28％)死亡。针对OS审查的患者的中位(范围)随访持续时间在对照组中为18.6个月(0.5_单抗+奥拉帕尼相对于度伐鲁单抗的比较在表7中报告。在通过PD_L1状态进行的亚组分析PD_L1阴性亚组(TAP<1％)中，度伐鲁单抗相对于对照的PFS的HR为0.89(95％CI，0.59至著更低的疾病进展或死亡风险(加奥拉帕尼风险降低45不加奥拉帕尼风险降低29％)。这些数据确认了将具有或不具有PARP抑制剂的免疫疗法结合到新诊断为患有晚期或复发有意义的益处，并且在度伐鲁单抗中添加维持奥L1阳性亚组和PD_L1阴性亚组均观察到益处，前者显示出PFS的临床上有意义的改善(度伐拉帕尼组相对于对照的HR分别为0.89[95％CI，0.59至1.34]和0.80[95％CI，0.55至[0442]奥拉帕尼(Lynparza)与度伐鲁单抗组合适用于患有错配修复完善型(pMMR)原发级或更高AE发生率更高，但每个组的安全性概况通常与该方案的单个组分的已知概况一[0444]实例3：针对子宫内膜癌(EC)的作为一线(1L)治疗的度伐鲁单抗+卡铂/紫杉醇[0446]将新诊断为患有III/IV期或复发性EC的患者(pt)1:1:1随机分配到CP(CP+度伐鲁错配修复群体中通过关键临床因子，年龄(<65岁相对于≥65岁)；BMI(<25相对于≥25)；示出相对于CP的益处，添加奥拉帕尼持续提高PFS(所有亚组的CP+D+O相对于CP的HR<CP获得PFS益处。在dMMRpt中，在关键临床因子中观察到CP+D相对于CP的一致PFS益处。pMMRpt在一系列关键临床因子中从CP+D相对于CP中获得益处，添加奥拉帕尼持续提高每个亚组类别的PFS。这些DUO_E亚组分析支持先前对ITT和dMMR群体的PFS分析(CP+D相对于[0450]表9.[0458]将新诊断为患有FIGOIII期(随机化之前可测量疾病[RECIST1.1])或IV期或复[0460]在主要数据截止日期(2023年4月12日)，通过CP+D和CP+D+O相对于CP改善了ORR(62％和64％相对于55％)；CP+D相对于CP的中位(m)DoR和mTDT更长(mDoR：13.1[95％CI(NR和29.9[95％CI9.7–29.9]相对于10.5[4.6–NR]mo)和mTDT(21.2[9.3–NR]和20.6进展日期或PFS审查日期的时间。保持缓解的患者的比率是通过卡普兰–迈耶方法估计的。[0472]1.Paz_AresL,DvorkinM,ChenY,etal.Durvalumabplusplatinum_etoposideversusplatinum_etoposideinfirst_linetreatmentofextensive_stagesmall_celllungcancer(CASPIAN):arandomised,controlled,open_label,(19)32222_6.[0473]2.JohnsonML,ChoBC,LuftA,etal.DurvalumabWithorWithoutTremelimumabinCombinationWithChemotherapyasFirst_LineTherapyforMetastaticNon–Small_CellLungCancer:ThePhaseIIIPOSEIDONStudy.Journalof[0474]3.OhDY,LeeKH,LeeDW,etal.Gemcitabineandcisplatinplusdurvalumabwithorwithouttremelimumabinchemotherapy_naivepatientswithadvancedbiliarytractcancer:anopen_label,single_centre,phase2study.Lancet[0475]1.SiegelRL,MillerKD,FuchsHE,JemalA.Cancerstatistics,2022.CA[0476]2.NCCN.NCCNClinical).Uterineneoplasms.Version1.2023.PlymouthMeeting,PA:NationalComprehensiveCancerNetwork,2022.[0477]3.AghajanianC,Filiapaclitaxel/carboplatin/bevacizumab,paclitaxel/carboplatin/temsirolimus,orixabepilone/carboplatin/bevacizumabinadvanced/recurrentendometrial[0478]4.MillerD,FiliaciV,FlemingG,etal.Late_BreakingAbstract1:RandomizedphaseIIInoninferioritytrialoffirstlinechemotherapyformetastaticorrecurrentendometrialcarcinoma:aGynecologicOncologyGroup[0479]5.PectasidesD,XirosN,PapaxoinisG,etal.Carboplatinandpaclitaxelinadvancedormetastaticendometrialcancer.GynecolOncol2008；109(2):250_4.DOI:10.1016/j.ygyno.2008.01.028.[0480]6.AndréT,Berton_RigaudD,CuriglianoG,etal.549PProgression_freesurvival(PFS)andoverallsurvival(OS)inpatients(pts)withmismatchrepairdeficient(dMMR)solidtumorstreatedwithdostarlimabintheGARNETstudy.Ann[0481]7.AntillY,KokPS,RobledoK,etal.Clinicalactivityofdurvalumabforpatientswithadvancedmismatchrepair_deficientandrepair_proficientendometrialcancer.Anonrandomizedphase2clinicaltrial.JImmunotherCancer[0482]8.MarabelleA,LeDT,AsciertoPA,etal.Efficacyofpembrolizumabinpatientswithnoncolorectalhighmicrosatelliteinstability/mismatchrepair_deficientcancer:resultsfromthePhaseIIKEYNOTE_158study.JClinOncol[0483]9.MakkerV,ColomboN,CasadoHerráezA,etal.LenvatinibplusPembrolizumabforAdvancedEndometrialCancer.NewEnglandJournalofMedicine[0484]10.MirzaMR,ChaseDM,SlomovitzBM,etal.Dostarlimabforprimaryadvancedorrecurrentendometrialcancer.NEnglJMed2023；388:2145_2158.DOI:10.1056/NEJMoa2216334.[0485]11.EskanderRN,SillMW,BeffaL,etal.Pembrolizumabpluscheminadvancedendometrialcancer.NEnglJMed2023；388(23):2159_2170.DOI:10.1056/NEJMoa2302312.[0486]12.StewartRA,PiliéPG,YapTA.DevelopmentofPARPandImmune_Checkpoint5472.Can_18_2652.[0487]13.LiA,YiM,QinS,ChuQ,LuoS,10.1186/s13045_019_0784_8.[0488]14.WanderleyCWS,CorreaTS,ScarantiM,CunhaFQ,Barroso_SousaR.TargetingPARP1toEnhanceAnticancerCheckpointImmunotherapyResponse:RationaleandClinicalImplications.FrontImmunol2022；13:816642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