内向整流钾通道家族参与偏头痛发病机制的研究进展总结2026

内向整流钾通道家族参与偏头痛发病机制的研究进展总结2026偏头痛是全球范围内致残负担最重的神经系统疾病之一。据全球疾病负担研究（GlobalBurdenofDiseaseStudy，GBD）2021报告，在15~49岁女性群体中，偏头痛所致伤残损失生命年（yearslivedwithdisability，YLD）占比高达8.0%，为该年龄段女性致残的首要原因，严重影响患者职业黄金期及社会生产力[1]，其临床表现除反复发作性中重度头痛外，常伴随恶心、呕吐、畏光、畏声及视觉或感觉先兆等临床症状。尽管近年来抗降钙素基因相关肽（calcitoningene-relatedpeptide，CGRP）单克隆抗体、ditans等新型靶向药物已极大地推动了偏头痛治疗的发展，但仍有部分患者对这些治疗效果欠佳，且存在复发频繁或慢性化倾向[2]。这提示偏头痛并非由单一通路主导，而是由神经元、胶质细胞、血管及免疫细胞等多系统共同参与的复杂疾病。在偏头痛的病理机制中，钾离子通道异常是其发病的重要机制之一，而在众多钾离子通道中，内向整流钾通道（inwardlyrectifyingpotassiumchannel，Kir）家族尤其具有特殊性：因为其不仅参与神经元静息电位维持，还连接受体信号转导、细胞代谢状态及脑膜血管张力调控，所以Kir家族是神经-血管-胶质功能耦联的关键分子节点[3]。综上，系统梳理Kir通道及其他钾通道家族在偏头痛中的研究进展，对于深入了解其机制和开发新治疗靶点具有重要价值。1

钾离子通道1.1电压门控钾通道电压门控钾通道（voltage-gatedpotassiumchannel，Kv）家族成员特异性分布于中枢神经系统、外周感觉神经元、三叉神经节及血管平滑肌等组织[4]。在偏头痛病理生理中，Kv通道功能障碍可能通过降低神经元兴奋阈值参与发作调控。Kv7（KCNQ）通道是其中研究较多的亚家族。Kv7.2~Kv7.5组成的M电流具有慢激活、非失活的特性，可以提高动作电位触发阈值。M电流减弱会导致神经元兴奋性增高，可能促进皮质扩散性抑制（corticalspreadingdepression，CSD）及三叉神经血管系统的激活[5]。有临床前研究表明，Kv7通道激活剂可减少CGRP释放并降低三叉神经节神经元兴奋性[6]，其中瑞替加滨（retigabine）等化合物曾进入临床试验，但因出现头晕、嗜睡及皮肤、眼部色素沉着等不良反应，其临床转化受到限制[7]。1.2钙激活钾通道钙激活钾通道（calcium-activatedpotassiumchannel，KCa）家族包括大电导钙激活钾通道（large-conductancecalcium-activatedpotassiumchannel，BKCa，KCa1.1/Slo1）、中电导钙激活钾通道（intermediate-conductancecalcium-activatedpotassiumchannel，IKCa，KCa3.1）和小电导钙激活钾通道（small-conductancecalcium-activatedpotassiumchannel，SKCa，KCa2.1~2.3）三类。其中BKCa通道由形成孔道的α亚基（电压感应域S1~S4和孔域S5~S6）和调节功能的β亚基（β1~β4）组成，具有钙离子依赖性和电压敏感性双重门控机制[8,9]。BKCa通道表达于中枢神经系统、三叉神经血管系统及颅内动脉平滑肌，其开放介导钾离子外流和膜超极化，通过减少电压门控钙通道开放而降低神经递质释放[9]。需要注意的是，BKCa通道开放剂MaxiPost可在偏头痛患者中高效诱发偏头痛发作（95%），在健康志愿者和持续性创伤后头痛（persistentpost-traumaticheadache，PPTH）患者中亦能诱发头痛或偏头痛样头痛[10,11]，说明这两种疾病在三叉神经血管系统敏化机制上存在重叠，可能共享治疗靶点。1.3双孔道钾通道双孔道钾通道（two-poredomainpotassiumchannel，K2P）具有4次跨膜结构域和两个孔道结构域（M1-P1-M2-P2-M3-M4），其构成背景钾电流，在调控静息膜电位和细胞兴奋性中发挥着重要作用[12]。目前已发现6个亚家族共15个成员，其分布于三叉神经节、背根神经节、皮质神经元及部分胶质细胞[13]。其中，TRESK（K2P18.1）是K2P家族中研究最为深入的亚型，其独特之处在于受钙调神经磷酸酶（calcineurin）调控[14,15]。Cloxyquin是首个具有高度选择性的TRESK激活剂，它通过calcineurin非依赖机制增强通道活性，从而降低感觉神经元兴奋性来缓解疼痛[16]，这为治疗偏头痛提供了新思路。而TREK-1（K2P2.1）和TREK-2（K2P10.1）属于TREK亚家族，可被机械牵张、温度变化、花生四烯酸和挥发性麻醉剂激活，参与多模态疼痛感知[17]，是慢性疼痛、偏头痛、抑郁症等疾病的潜在药理靶点[13]。1.4内向整流钾通道内向整流钾通道（Kir）家族共同特征是在超极化膜电位下介导K⁺内流，而在去极化条件下因细胞内多胺及Mg²⁺的电压依赖性阻断，表现出外向电流受限的整流特性[3]。不同亚家族在分布与功能上具有明显异质性：Kir2.x在神经元中则作为背景钾通道参与膜电位调控[18]；Kir3.x即GIRK通道，是Gi/o蛋白偶联受体下游的重要抑制性效应器[19]；Kir4.1常与Kir5.1形成异源通道，主要在星形胶质细胞表达，在稳定膜电位、维持钾缓冲及抑制神经炎症上发挥作用[20]；Kir4.x、Kir6.x与磺酰脲受体（sulfonylureareceptor，SUR）亚基以4∶4比例组装成ATP依赖性钾通道（ATP-dependentpotassiumchannel，KATP）通道，将细胞能量状态（ATP/ADP比值）与膜兴奋性直接耦联[21]。与其他钾通道相比，Kir通道在偏头痛中的意义不仅限于神经元兴奋性调节，还涉及血管舒缩、代谢感知和胶质稳态，因而具有多系统整合特征。2

内向整流钾通道在偏头痛中的作用2.1Kir2.x通道：静息膜电位维持与神经血管耦联Kir2.x家族通过介导基础K⁺外流稳定膜电位，其中Kir2.1与Kir2.2表达于脑微血管内皮细胞、血管平滑肌、神经元及部分胶质细胞[3]。胞外K⁺浓度呈神经活动依赖性升高时，可使Kir2.1通道电流增强并引发膜超极化，进而参与神经血管耦联：局部神经活动增强时，细胞外K⁺轻度升高即可激活毛细血管内皮细胞Kir2.1，诱发的超极化信号经缝隙连接向上游传导，最终引起血管舒张并增加脑血流量[21]；此外，脑动脉平滑肌与内皮细胞可通过肌内皮缝隙连接发生电耦合，将压力与剪切应力信号转化为膜电位变化以动态调节血管管径。这些发现提示Kir2.x不仅是“静息”电导，更具有主动血流动力学传感的功能[22]。然而，目前关于Kir2.x与偏头痛的直接临床证据相对有限。最接近的临床前证据来自家族性偏瘫型偏头痛2型（familialhemiplegicmigrainetype2，FHM2）小鼠模型，Staehr等[23]利用激光散斑对比成像（laserspecklecontrastimaging，LSCI）与离体脑片电生理记录，对比分析了携带α2+/G301R突变的FHM2模型小鼠与野生型小鼠的神经血管耦合特征。研究提示，临床FHM2患者发作期所观察到的脑血流高灌注现象可能与该突变小鼠脑内皮细胞Kir2.1通道表达上调有关。然而该实验所得结论目前仅来源于动物实验，尚未经人体临床试验直接验证。此外，Kir2.x家族成员与偏头痛还有一些间接关联：如Kir2.6突变可导致甲状腺毒性低钾性周期性麻痹，提示其参与神经系统离子稳态调控[24]；伏隔核Kir2.1过表达与焦虑、抑郁表型相关，鉴于偏头痛常与这些精神疾病共病，推测其可能构成偏头痛的间接病理生理联系[25]，但以上关联均缺乏针对偏头痛的直接临床证据。2.2GIRK/Kir3.x通道：受体耦联抑制与疼痛调节GIRK通道广泛分布于海马、基底神经节、蓝斑核、大脑皮质、小脑、下丘脑及脑干等脑区的神经元突触前后膜，以GIRK1/GIRK2异聚体为主，GIRK2同聚体和GIRK1/GIRK3异聚体在特定脑区参与调控神经元兴奋性、突触传递、可塑性及多种生理功能[3]。多种神经递质[如乙酰胆碱、多巴胺、阿片类物质、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、生长抑素、腺苷和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）]通过激活其同源G蛋白偶联受体（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）来激活GIRK通道，GIRK激活后促进K⁺外流，使神经元超极化，从而抑制动作电位发放。因此，GIRK被认为是多种抑制性神经调节通路的共同下游效应器[18]。在偏头痛治疗中，GIRK机制目前被认为是血管收缩和CGRP抑制之外的辅助性机制。曲坦类5-HT1B受体激动剂在异源表达体系及原代神经元中均已证实，可经由百日咳毒素（pertussistoxin，PTX）敏感的Gi/o蛋白释放Gβγ亚基，进而门控GIRK通道开放[26]；该信号级联在初级感觉神经元及三叉神经颈髓复合体中，可能通过促进K⁺外流、诱导超极化来抑制伤害性冲动的传入。但目前GIRK机制在偏头痛中尚未转化为特异性药物靶点。GIRK通道亦参与疼痛调节，这与其在中枢神经系统广泛分布于脊髓、丘脑、中脑导水管周围灰质等与痛觉相关的区域有关，机制是该通道被激活后可通过膜超极化降低神经元兴奋性。有研究表明，GIRK2敲除小鼠表现出对热痛觉、化学痛觉过敏，且对全身性阿片类药物镇静、乙醇镇静的反应显著降低，提示GIRK2通道在疼痛信号传递中发挥核心调控作用。此外，由于GIRK通道能够整合阿片受体、GABAB受体等多种G蛋白偶联受体的抑制性信号，提示其可能参与疼痛感知的门控调节[27]。这一机制表明GIRK通道不仅与急性偏头痛发作时的外周及中枢痛觉抑制相关，也可能在慢性偏头痛的中枢敏化过程中发挥重要作用。不过，GIRK作为治疗靶点仍面临巨大挑战，由于该通道在心脏迷走神经调节和情绪、奖赏回路中也发挥重要作用，系统性增强可能导致心动过缓、镇静或行为副作用[28-30]。2.3Kir4.1通道：胶质空间钾缓冲与CSD易感性Kir4.1主要表达于星形胶质细胞血管周围足突和突触周围膜区，它作为星形胶质细胞空间钾缓冲的核心分子介质，Kir4.1通过内向整流特性介导K⁺从突触间隙进入星形胶质细胞，并由缝隙连接偶联的胶质网络（Cx30/Cx43）将K⁺重新分配至血管腔，防止胞外K⁺过度积累和神经元持续去极化[31]。Tyurikova等[32]通过电生理联合多光子成像技术发现，在Kir4.1高表达的星形胶质细胞领地内，高钾诱发的CSD波被显著衰减，提示其为限制神经网络过度兴奋的关键内源性制动机制。Mountadem等[33]在大鼠中观察到延髓背角星形胶质细胞Kir4.1特异性下调，会导致K⁺稳态失衡和中枢敏化；反之，选择性上调Kir4.1可预防痛觉超敏。另一项研究表明，小鼠星形胶质细胞Kir4.1通道功能增强可能具有抗偏头痛效应：在硝酸甘油诱导的慢性偏头痛模型中，三叉神经脊束尾核（trigeminalnucleuscaudalis，TNC）区域星形胶质细胞的Kir4.1表达水平显著降低，同时机械痛阈降低、CGRP、c-Fos表达增加；而通过靶向注射病毒过表达TNC区星形胶质细胞Kir4.1后，可提高机械痛阈并显著降低CGRP表达，敲低则产生相反结果[34]。此外，有新近研究提示用中枢性IL-1β诱导持续疼痛超敏反应，会降低髓质背角星形胶质细胞Kir4.1的表达[33]。综上，Kir4.1通过稳定膜电位、维持钾缓冲及抑制神经炎症发挥保护神经作用。当其通道功能下调时，可导致细胞外K⁺清除障碍，并可能促进中枢敏化及CSD易感性升高，从而增加偏头痛易感性[35]。2.4KATP通道（Kir6.x/SUR）：代谢敏感性闸门KATP通道由孔道亚基Kir6.1或Kir6.2与调节亚基SUR1、SUR2A或SUR2B组成。不同组合决定了其组织分布和药理特性的不同。其中，Kir6.1/SUR2B亚型是血管平滑肌细胞中表达占优的KATP通道组合，在脑动脉及硬脑膜血管中占据主导地位，其核心功能在于调节血管平滑肌张力[36]，因此，Kir6.1/SUR2B被认为是治疗偏头痛的靶点。而Kir6.2/SUR1则在胰岛β细胞和部分神经元，Kir6.2/SUR2A则主要存在于心肌和骨骼肌细胞[3]。KATP通道通过感知ATP/ADP比值将细胞代谢状态与膜电位联系起来：ATP升高促使通道关闭，ADP升高则促进其开放，进而引起细胞超极化，从而在血管平滑肌中造成钙内流减少和血管舒张的现象[37]。该通道表达偏头痛的相关结构，包括颅内动脉、三叉神经节和三叉神经颈复合体[38]。外源性KATP通道开放剂能够在偏头痛及非偏头痛患者中均触发头痛反应，提示KATP通道开放一氧化氮（nitricoxide，NO）-cGMP、CGRP-cAMP和垂体腺苷酸环化酶激活肽（pituitaryadenylatecyclase-activatingpeptide，PACAP）-cAMP等多种偏头痛诱发通路的下游靶点[37]。其介导的血管扩张可激活血管周围三叉神经伤害性传入纤维，产生疼痛信号。此外，细胞应激状态下的KATP通道开放，还可能与CSD和偏头痛先兆相关[37]。由于人体诱发证据充分，KATP现已被认为是临床转化前景最优的离子通道靶点。但传统拮抗剂如格列本脲在偏头痛中的疗效并不稳定，其可能原因如下：（1）对治疗靶点（Kir6.1/SUR2B）的选择性低、亲和力弱；（2）受高血浆蛋白结合率影响导致游离药物浓度不足，最终无法实现有效的血管KATP通道抑制作用[39]。2.5其他Kir亚型Kir7.1等其他内向整流钾通道在脉络丛、上皮组织和视网膜中表达较多，与离子转运和上皮分泌相关。目前这类通道与偏头痛的直接关联研究还较少，但鉴于脑脊液离子稳态和脑室系统对中枢神经兴奋性具有潜在调控作用，其在偏头痛中的相关作用仍值得进一步深入研究[40]。3

钾离子通道在偏头痛中的交互作用网络CGRP、PACAP与NO作为偏头痛的三大经典诱发因子，其诱发偏头痛的通路机制如下：CGRP与PACAP直接激活蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）通路，通过受体-Gs-腺苷酸环化酶（adenylylcyclase，AC）-cAMP-PKA通路构成诱发偏头痛的“PKA型”机制[38]；而NO主要激活蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）通路，通过可溶性鸟苷酸环化酶（solubleguanylatecyclase，sGC）-cGMP-PKG通路主要激活PKG，构成偏头痛的“PKG型”机制[41]。尽管它们启动的上游信号通路各异，但最终均通过功能汇聚作用于BKCa与KATP，协同引发三叉神经血管系统的病理性激活，并共同输出引发三重病理后果：（1）颅内动脉平滑肌超极化与扩张；（2）血管周围钾离子积累与伤害性感受器化学敏化；（3）触发中枢敏化与皮质兴奋性改变。这种上游分流、下游汇聚的架构，既解释了为何三类结构不同的分子均能诱发相似的偏头痛表型，也揭示了靶向治疗的分子分型逻辑：CGRP、PACAP通路依赖性疾病可选择AC或PKA型抑制剂，而NO通路依赖性疾病则需针对sGC或PKG选择相应的抑制剂。4

内向整流钾通道作为偏头痛治疗靶点的研究进展4.1KATP拮抗策略KATP开放剂左克罗卡林（levcromakalim）可稳定诱发偏头痛，这表明KATP阻断剂是相关抗偏头痛药物的重要研究方向。有临床前的研究显示，KATP通道阻断剂具有显著的抗偏头痛潜力[42]。其中，格列本脲（glibenclamide）可减轻大鼠的头部痛觉过敏，并抑制硬脑膜和三叉神经节的CGRP释放；该药物在动物模型中可阻断左克罗卡林诱导的痛觉过敏，为其靶点效应提供了临床前药理学证据[42]。从血管效应方面来看，格列本脲与BKCa通道抑制剂paxilline协同抑制PACAP诱导的脑血管扩张，且PNU-37883A可能通过阻断左克罗卡林激活的Kir6.1/SUR2B通道，从而减弱其对脑膜中动脉（middlemeningealartery，MMA）的扩张作用[38]。但是，KATP通道阻断剂在临床转化仍存在明显局限。现有研究发现，经典KATP阻断剂格列本脲无法改善健康志愿者中PACAP38诱导的头痛及血管变化，主要有以下几个方面的原因：（1）人体安全剂量远低于动物有效剂量，无法充分阻断血管KATP通道；（2）该药物对胰腺SUR1亚型亲和力远高于血管SUR2B，临床剂量优先引发低血糖而非血管效应；（3）该药物对人SUR1抑制效力是小鼠的100倍以上，动物结果难以外推至人类；（4）该药在PACAP38诱导的头痛模型中临床剂量无效，可能与剂量不足及PACAP下游通路复杂有关[43]。后续研究面临的关键瓶颈在于研发靶向SUR2B/Kir6.1亚型的高选择性阻断剂，现阶段尚缺乏该类药物。4.2GIRK调节策略GIRK通道在神经系统功能调控中展现出独特的调节潜力。GIRK通道作为G蛋白偶联受体的下游效应器，通过调节神经元兴奋性参与疼痛信号的传导：阿片类镇痛药通过μ受体在脊髓背角激活GIRK1/GIRK2异源四聚体产生部分镇痛效应[44]、抗抑郁药氟西汀则抑制GIRK通道介导的电流[45]发挥抗抑郁作用、GIRK通道激活剂通过增强钾电导抑制神经元过度同步放电，因而在癫痫治疗中具有潜在应用价值[29]。偏头痛病理机制涉及三叉神经血管系统过度激活及神经元异常兴奋，理论上GIRK通道激活可能通过超极化抑制痛觉信号传递，目前已有初步证据表明GIRK通道参与三叉神经痛的病理过程[46]。未来开发靶向GIRK2、GIRK3亚型的高选择性调节剂，并将其应用于偏头痛动物模型的行为药理学研究，或可为揭示偏头痛神经源性机制提供新的研究方向。4.3Kir4.1增强策略在最新研究中，研究者发现Kir4.1下调通过促进中枢敏化和CGRP释放进而参与慢性偏头痛的病理过程[34]。这一发现与Kir4.1介导的K⁺空间缓冲功能及其与水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）的协同作用[47]是相一致的，这提示恢复星形胶质细胞介导的K⁺稳态调控或可为偏头痛干预提供新的治疗方向。然而目前为止，药理学层面的Kir4.1增强策略仍处于空白阶段，目前仅存在Kir4.1/5.1抑制剂（如VU6036720）的体外药理学验证[21]，尚无任何选择性Kir4.1增强剂进入研发当中；且Kir4.1在视网膜、耳蜗及肾脏的广泛分布，提示系统性给药可能会产生脱靶风险。未来需开发星形胶质细胞靶向的Kir4.1选择性增强剂，并建立人源星形胶质细胞与神经元共培养体系，以验证其是否具备转化潜力。5

研究不足与未来展望5.1现有研究不足Kir在偏头痛研究中仍面临很多挑战。第一，现有研究多集中于整体表达水平或药理学诱发实验，Kir在偏头痛发病中的具体作用及组织分布的研究仍存在争议。第二，KATP通道在偏头痛病理过程中的作用呈现出组织特异性。在脑膜血管中，KATP通道开放介导血管平滑肌舒张，可能促进神经源性炎症[48]；在中枢系统神经元中，KATP通道作为代谢传感器，通过ATP/ADP比值依赖性门控机制将能量代谢与电活动相耦合，从而调节CSD[37]；在神经元、星形和小胶质细胞等多种细胞类型中，缺血缺氧诱导的ATP下降可激活KATP通道，通过超极化从而减少兴奋性毒性和钙超载介导的缺血耐受[12]。这种功能多重性增加了靶向干预的复杂度。第三，作用机制尚未完全明确。尽管动物模型显示KATP通道开放可通过血管舒张和CGRP释放诱导偏头痛，但具体分子机制仍需深入研究：（1）外周给药的KATP通道调节剂能否跨越血脑屏障发挥中枢作用尚不明确；（2）血管源性机制与非血管源性机制对总体致痛效应的贡献度仍有待量化。第四，目前缺乏可识别KATP通道功能状态的特异性生物标志物，且现有钾通道调节剂多源于心血管或代谢疾病领域，还存在亚型选择性不足、血糖异常、心律改变等系统性的不良反应。因此，具备高选择性、良好中枢通透性的新型Kir通道靶向药物亟待研发[43]。这种利用不同离子通道分层治疗的思路有可能是未来精准治疗偏头痛的重要方向。5.2未来展望综上所述，内向整流钾通道（Kir）在偏头痛治疗中的未来方向可重点关注以下几个方面：（1）开发针对SUR2B亚型的高选择性KATP阻滞剂，以靶向抑制脑膜血管平滑肌Kir6.1/SUR2B复合体的异常激活，同时避免非特异性阻滞剂（如格列本脲）对胰腺、心脏等组织的副作用[43]；（2）深入研究三叉神经尾核及三叉神经节中各种Kir亚型的特异性分布，为精准选择治疗靶点提供依据；（3）深入研究KATP通道与CGRP受体信号通路的交互机制，明确CGRP诱发头痛的效应在多大程度上是经由KATP通道介导，抑或其是否存在独立的信号转导途径[37]。6

结论钾离子通道是偏头痛病理生理中的重要调节器，而内向整流钾通道（Kir）则因兼具大脑兴奋性调控、胶质离子缓冲、脑血流调节及代谢感知等多重功能，在神经血管调节中处于重要地位。然而，当前Kir通道研究仍面临亚型特异性证据不足、组织作用双重性及高选择性调节剂匮乏等挑战。未来研究应结合单细胞测序、人类诱发模型及基因操作技术，系统分析不同Kir亚型在偏头痛发作各阶段的时空动态特征，从“亚型-细胞-回路”层面构建精准干预策略，为偏头痛提供超越传统血管学说和单一神经肽靶点的新的治疗思路。参考文献[1]GBD2021NervousSystemDisordersCollaborators.Global,regional,andnationalburdenofdisordersaffectingthenervoussystem,1990-2021:AsystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2021[J].LancetNeurol,2024,23(4):344-381.[2]Abstractsfromthe17thEuropeanheadachecongress(EHC)[J].JHeadachePain,2024,25(1):123.[3]HibinoH,InanobeA,FurutaniK,etal.Inwardlyrectifyingpotassiumchannels:Theirstructure,function,andphysiologicalroles[J].PhysiolRev,2010,90(1):291-366.[4]GutmanGA,ChandyKG,GrissmerS,etal.InternationalUnionofPharmacology.LIII.Nomenclatureandmolecularrelationshipsofvoltage-gatedpotassiumchannels[J].PharmacolRev,2005,57(4):473-508.[5]WangJJ,LiY.KCNQpotassiumchannelsinsensorysystemandneuralcircuits[J].ActaPharmacolSin,2016,37(1):25-33.[6]AibaI,NoebelsJL.Kcnq2/Kv7.2controlsthethresholdandbi-hemisphericsymmetryofcorticalspreadingdepolarization[J].Brain,2021,144(9):2863-2878.[7]CitakA,KilincE,TorunIE,etal.TheeffectsofcertainTRPchannelsandvoltage-gatedKCNQ/Kv7channelopenerretigabineoncalcitoningene-relatedpeptidereleaseinthetrigeminovascularsystem[J].Cephalalgia,2022,42(13):1375-1386.[8]AlsaloumM,WaxmanSG.iPSCsandDRGs:Steppingstonestonewpaintherapies[J].TrendsMolMed,2022,28(2):110-122.[9]Yanes-AlonsoN,Armas-RijoB,Reyes-CarriónA,etal.TheBKchannelinteractome:molecularpartnershipsandbiophysicalimplications[J].BiophysRev,2026.[10]LatorreR,CastilloK,Carrasquel-UrsulaezW,etal.MoleculardeterminantsofBKchannelfunctionaldiversityandfunctioning[J].PhysiolRev,2017,97(1):39-87.[11]Al-KaragholiMA,GhanizadaH,WaldorffNielsenCA,etal.OpeningofBKCachannelscausesmigraineattacks:Anewdownstreamtargetforthetreatmentofmigraine[J].Pain,2021,162(10):2512-2520.[12]ClementA,ChristensenSL,Jansen-OlesenI,etal.TheATPsensitivepotassiumchannel(KATP)isanoveltargetformigrainedrugdevelopment[J].FrontMolNeurosci,2023,16:1182515.[13]AllouiA,ZimmermannK,MametJ,etal.TREK-1,aK+channelinvolvedinpolymodalpainperception[J].EMBOJ,2006,25(11):2368-2376.[14]KhanraNK,WangC,DelgadoBD,etal.StructureofthehumanTWIK-2potassiumchannelanditsinhibitionbypimozide[J].ProcNatlAcadSciUSA,2025,122(19):e2425709122.[15]BaukálD,PergelE,DebreczeniD,etal.Calcium-dependentactivationofTREK-1andTREK-2backgroundpotassiumchannelsbycalcineurin[J].SciRep,2025,16(1):3916.[16]LengyelM,DobolyiA,CzirjákG,etal.Selectiveandstate-dependentactivationofTRESK(K2P18.1)backgroundpotassiumchannelbycloxyquin[J].BrJPharmacol,2017,174(13):2102-2113.[17]CzirjákG,EnyediP.TRESKbackgroundK(+)channelisinhibitedbyphosphorylationviatwodistinctpathways[J].JBiolChem,2010,285(19):14549-14557.[18]LüscherC,SlesingerPA.EmergingrolesforGprotein-gatedinwardlyrectifyingpotassium(GIRK)channelsinhealthanddisease[J].NatRevNeurosci,2010,11(5):301-315.[19]LongdenTA,DabertrandF,KoideM,etal.CapillaryK+-sensinginitiatesretrogradehyperpolarizationtoincreaselocalcerebralbloodflow[J].NatNeurosci,2017,20(5):717-726.[20]OhnoY,KunisawaN,ShimizuS.EmergingrolesofastrocyteKir4.1channelsinthepathogenesisandtreatmentofbraindiseases[J].IntJMolSci,2021,22(19):10236.[21]McClenahanSJ,KentCN,KharadeSV,etal.VU6036720:ThefirstpotentandselectiveinvitroinhibitorofheteromericKir4.1/5.1inwardrectifierpotassiumchannels[J].MolPharmacol,2022,101(5):357-370.[22]SanchoM,FletcherJ,WelshDG.Inwardrectifierpotassiumchannels:Membranelipid-dependentmechanosensitivegatesinbrainvascularcells[J].FrontCardiovascMed,2022,9:869481.[23]StaehrC,RajanathanR,PostnovDD,etal.Abnormalneurovascularcouplingasacauseofexcesscerebralvasodilationinfamilialmigraine[J].CardiovascRes,2020,116(12):2009-2020.[24]RyanDP,DiasdaSilvaMR,SoongTW,etal.MutationsinpotassiumchannelKir2.6causesusceptibilitytothyrotoxichypokalemicperiodicparalysis[J].Cell,2010,140(1):88-98.[25]KimS,ShouJ,AberaS,etal.Sucrosewithdrawalinducesdepressionandanxiety-likebehaviorbyKir2.1upregulationinthenucleusaccumbens[J].Neuropharmacology,2018,130:10-17.[26]GadgaardC,JensenAA.Functionalcharacterizationof5-HT1Aand5-HT1BserotoninreceptorsignalingthroughG-protein-activatedinwardlyrectifyingK+channelsinafluorescence-basedmembranepotentialassay[J].BiochemPharmacol,2020,175:113870.[27]KobayashiT,IkedaK.Gprotein-activatedinwardlyrectifyingpotassiumchannelsaspotentialtherapeutictargets[J].CPD,2006,12(34):4513-4523.[28]deVelascoEMF,McCallN,WickmanK.GIRKchannelplasticityandimplicationsfordrugaddiction[M]//StructuretoFunctionofGProtein-GatedInwardlyRectifying(GIRK)Channels.Amsterdam:Elsevier,2015:201-238.[29]KaufmannK,RomaineI,DaysE,etal.ML297(VU0456810),thefirstpotentandselectiveactivatoroftheGIRKpotassiumchannel,displaysantiepilepticpropertiesinmice[J].ACSChemNeurosci,2013,4(9):1278-1286.[30]ZhaoY,Gameiro-RosI,GlaaserIW,etal.AdvancesintargetingGIRKchannelsindisease[J].TrendsPharmacolSci,2021,42(3):203-215.[31]LarsenBR,MacAulayN.Kir4.1-mediatedspatialbufferingofK+:Experimentalchallengesind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