乳腺癌随访及伴随疾病管理指南解读 (1)全文

绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的

中国专家共识心血管疾病发病率随患者年龄增加而显著增加绝经后女性体内雌激素分泌减少，同时伴随肥胖、高血压、高血脂、糖尿病、代谢综合征等心血管疾病危险因素增加1;因此，绝经后女性心血管疾病的发病率亦随之显著增加21.中华心血管病杂志.2014;42(4):279-283.2.CollinsPetal.EuropeanHeartJournal.2007;28:2028–2040.不同国家女性，欧洲心脏病学会SCORE评分量表高危地区低危地区胆固醇mmol胆固醇mmol收缩压收缩压绝经后乳腺癌患者是心血管疾病的高发人群受到卵巢功能减退和药物治疗的双重影响,绝经后乳腺癌患者雌激素水平显著下降,从而常易诱发血脂异常,增加远期心血管疾病发生风险因此,有效管理绝经后乳腺癌患者的血脂异常,有利于降低心血管疾病发生风险,延长患者生存期迄今为止,国内外尚无针对绝经后乳腺癌患者血脂异常和心血管疾病的统一规范诊疗指引。因此,临床医师常忽视患者的血脂异常和远期心血管疾病风险。

应运而生:绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识2017年1月24日,我国首部绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识正式颁布该共识旨在规范中国乳腺癌患者血脂异常的管理,有效地降低绝经后乳腺癌患者动脉粥样硬化性心血管疾病的风险,进一步改善乳腺癌患者的长期生存状况中国乳腺癌内分泌治疗多学科管理血脂异常管理共识专家组.中华肿瘤杂志.2017;39(1):72-77.内容提要1绝经后乳腺癌患者心血管疾病流行病学及血脂异常特点2绝经后早期乳腺癌患者血脂异常的管理目标3绝经后早期乳腺癌患者血脂异常的管理措施乳腺癌已成为全球女性发病率最高的恶性肿瘤全球癌症统计数据显示,2012年新增约170万例乳腺癌,而超过50万的患者最终死亡1TorreLAetal.CACancerJournalforClinicians,2015,65(2):87.2.ChenWetal.CACancerJournalforClinicians,2016,66(2):115乳腺癌同样是我国女性患者最常见的恶性肿瘤,2015年中国新增女性乳腺癌病例约27.2万例,死亡约70700例2发病率病死率西欧北美北欧澳大利亚/新西兰欧洲南部密克罗尼西亚/波利尼西亚南美欧洲中部及东部加勒比海北非亚洲西部美拉尼西亚南非西非东南亚美国中部东非亚洲中南部非洲中部每10万人每10万人发病率时间（年）乳腺癌卵巢癌肺癌结肠癌食道癌胃癌肝癌子宫颈癌甲状腺癌子宫癌乳腺癌患者多为绝经后女性2015年数据显示：近80%的浸润乳腺癌及原位乳腺癌患者为50岁以上人群DeSantisCEetal.CACancerJClin2016Jan-Feb;66(1):31-42百分比绝经后乳腺癌患者雌激素水平降低,极易发生血脂异常绝经后患者体内雌激素水平显著降低，从而导致绝经后乳腺癌患者TC.TG、LDL-C水平升高，部分患者则表现为HDL轻度降低OwireduWKetal.PakistanJournalofBiologicalSciences.2009;12(4):332-8.乳腺癌患者25-30岁31-40岁41-50岁51-60岁61-70岁71-80岁TC（mg/dL）183.33199.24204.69206.26197.60198.25TG（mg/dL）95.30101.60117.52139.0898.95136.35HDL（mg/dL）56.0057.8457.4953.6364.8056.50LDL（mg/dL）108.43117.15116.06126.40113.02114.25TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白小结乳腺癌占女性恶性肿瘤的首位，而近70%的乳腺癌患者为绝经后人群绝经后乳腺癌患者雌激素水平的降低及相关治疗易诱发血脂异常，从而增加远期心血管疾病发生风险绝经后乳腺癌患者血脂异常主要表现为LDL升高针对绝经后乳腺癌患者的血脂异常，需要进行及时跟踪和管理内容提要1绝经后乳腺癌患者心血管疾病流行病学及血脂异常特点2绝经后早期乳腺癌患者血脂异常的管理目标3绝经后早期乳腺癌患者血脂异常的管理措施绝经后乳腺癌患者血脂异常的管理原则管理血脂异常治疗的主要目的是防治ASCVD：应根据绝经后女性ASCVD发病风险及血脂异常情况决定治疗目标跟踪每年检测1次空腹血脂，包括TC、TG、LDL-C及HDL-C正在接受芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺癌患者必须密切监测血脂，高危患者6个月检测1次，普通患者内分泌治疗随访期间6-12个月检测1次中国乳腺癌内分泌治疗多学科管理血脂异常管理共识专家组.中华肿瘤杂志.2017;39(1):72-77.ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病非癌症人群根据远期ASCVD的危险分层危险分层TC5.18~6.19mmol/L（200~239mg/dl）或LDL-C3.37~4.12mmol/L（130~159mg/dl）TC≥6.22mmol/L（240mg/dl）或LDL-C≥4.14mmol/L（160mg/dl）无高血压且其他危险因素数<3低危低危高血压，若其他危险因素数≥3低危中危高血压且其他危险因素数≥1中危高危冠心病及其等危症高危高危中华心血管病杂志.2014;42(4):279-283.1、其他危险因素包括：年龄≥55岁、吸烟、低HDL-C.肥胖和早发缺血性心血管病家族史（一级男性亲属发病时<55岁，一级女性亲属发病时<65岁）2、冠心病等危症指非冠心病者10年内发生主要冠状动脉事件的危险与已患冠心病患者等同，包括：1）、有临床表现的冠状动脉以外的动脉粥样硬化；2）、糖尿病；3）、有多种危险因素其发生主要冠状动脉事件的危险相当于已确立的冠心病，其心肌梗死或冠心病死亡的10年危险>20%。

绝经后早期乳腺癌患者血脂管理目标建议将无危险因素的绝经后乳腺癌患者LDL-C的理想水平定为<3.4mmol/L;伴临床疾患和（或)危险因素的绝经后乳腺癌患者血脂管理标准更为严格：中国乳腺癌内分泌治疗多学科管理血脂异常管理共识专家组.中华肿瘤杂志.2017;39(1):72-77.临床疾患和（或)危险因素临床疾患和（或)危险因素临床疾患和（或)危险因素临床疾患和（或)危险因素临床疾患和（或)危险因素临床疾患和（或)危险因素临床疾患和（或)危险因素临床疾患和（或)危险因素临床疾患和（或)危险因素临床疾患和（或)危险因素临床疾患和（或)危险因素临床疾患和（或)危险因素*危险因素包括：年龄≥55岁、吸烟、高密度脂蛋白胆固醇<1.04mmol/L、体质指数≥28kg/m2.早发缺血性心血管家族史。

小结血脂异常干预的主要目的是防治ASCVD，应根据绝经后女性ASCVD发病风险及血脂异常情况决定治疗目标接受内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者，雌激素水平明显下降；因此，需要更严格的血脂管理标准绝经后乳腺癌患者应每年检测1次空腹血脂，包括TC.TG、LDL-C及HDL-C接受芳香化酶抑制剂的患者更需密切监测血脂，高危患者6个月检测1次，普通患者内分泌治疗随访期间6-12个月检测1次ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病内容提要1绝经后乳腺癌患者心血管疾病流行病学及血脂异常特点2绝经后早期乳腺癌患者血脂异常的管理目标3绝经后早期乳腺癌患者血脂异常的管理措施内分泌治疗已成为绝经后早期乳腺癌患者的标准治疗方案卵巢切除术卵巢放疗法人工合成己烯雌酚三苯氧胺孕激素LHRH类似物糖皮质激素分离雌激素受体3AIs氟维司群托瑞米芬189619221944197719511990195819661990s200219891896年,Beatson博士切除患者双侧卵巢治疗2例绝经前晚期乳腺癌,其中一例在术后8个月肿瘤全部消退。此结果在1896年《Lancet》杂志上报道,引起业界广泛关注,自此悄然拉开乳腺癌内分泌治疗帷幕100年后证实:经典卵巢切除术可提高晚期乳腺癌生存获益绝经后早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗,有助于降低死亡率、避免疾病复发、改善患者预后指南推荐AI类药物用于绝经后早期乳腺癌患者的内分泌治疗雄激素雌二醇芳香化酶抑制剂三苯氧胺芳香化酶激素受体《NCCN乳腺癌指南2016年》、《早期乳腺癌治疗StGallen国际专家共识》、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》等国内外权威指南一致推荐:芳香化酶抑制剂是绝经后早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的标准方案接受AI治疗绝经后早期乳腺癌患者的血脂管理流程中国乳腺癌内分泌治疗多学科管理血脂异常管理共识专家组.中华肿瘤杂志.2017;39(1):72-77.第一步:选择适当的AI类药物分子结构的差异导致

AI类药物对绝经后乳腺癌患者血脂的影响亦存在差异非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑和阿那曲唑)辅助治疗可使患者的TC和LDL-C水平升高，而甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦)则可降低TC水平，对LDL-C无显著不良影响阿那曲唑来曲唑依西美坦LDL-C↑/-↑/-↓/-HDL-C↑/--↓/-TC↑/-↑/-↓/-TG--↓总HDL-C-↑/-？Lp(a)↑/-？-ApoB↑/-↑/--BundredNJ.BritishJournalofCancer.2005;93(Suppl1):S23-27.↑表示增加;↓表示降低;-表示无改变;？表示不确定美国FDA对于芳香化酶抑制剂应用期间血脂影响的警示甾体类AI非甾体类AI:FDA黑框警示应用需要严格监控血脂甾体类阿那曲唑会导致总胆固醇升高,需要监测胆固醇值

来曲唑会导致总胆固醇升高,需要监测胆固醇值依西美坦对血脂谱无影响Anastrozole:https:///drugsatfda_docs/label/2014/020541s029lbl.pdfFemara:https:///drugsatfda_docs/label/2014/020726s027lbl.pdfAromasin:https:///drugsatfda_docs/label/2016/020753s018lbl.pdf非甾体类AI（来曲唑/阿那曲唑)治疗，

增加患者高脂血症发生风险BIG1-98研究证实:来曲唑组在治疗中出现至少1次高脂血症的比例高于他莫昔芬组11.ThurlinmannBetal.NEnglJMed.2005;353(26):2747-2757.2.BanerjeeSetal.AnnOncol.2005;16(10):1632-1638.至少1次高脂血症百分比比较阿那曲唑与他莫昔芬的研究显示:阿那曲唑组TC及非HDL-C均增高，而对照组降低2百分比甾体类AI（依西美坦)治疗，

降低患者TC，且对LDL-C无不良影响一项比较依西美坦与他莫昔芬的研究结果显示：依西美坦对TC、HDL-D.apoA1/B和TC与HDL-C比值均无影响，且降低TGAtalayGetal.AnnOnocl.2004;15(2):211-217.依西美坦对血脂影响显著低于阿那曲唑MA27研究证实:依西美坦组与阿那曲唑组患者疗效相当，但依西美坦组发生高甘油三酯血症和血胆固醇过多症的患者比例均更低MA27,2010SABCS报告。

百分比P=0.002P=0.01推荐绝经后乳腺癌患者在接受长期内分泌治疗时根据血脂指标选择内分泌治疗药物；对于血脂异常者可选用甾体类AI（依西美坦)，拒绝AI或不能耐受者可服用他莫昔芬当患者选择行当的AI类药物治疗时，如何全面的防治血脂异常的情况?接受AI治疗绝经后早期乳腺癌患者的血脂管理流程中国乳腺癌内分泌治疗多学科管理血脂异常管理共识专家组.中华肿瘤杂志.2017;39(1):72-77.第二步:适当的生活方式干预及定期检测绝经后早期乳腺癌患者的生活方式干预戒烟：不吸烟、避免吸二手烟，可使用尼古丁替代或戒烟药物治疗调整饮食结构：增加多种水果、蔬菜摄入，选择全谷物或高纤维食物，每周至少吃2次鱼，限制饱和脂肪酸、反式不饱和脂肪酸、胆固醇、酒精、盐和糖的摄入保持理想体质量或减重：通过运动、控制饮食及行为训练维持或减轻体质量，保持体质指数≥20kg/m2且≤24kg/m2，腰围<80cm运动：每周至少坚持150min中等强度有氧运动；每周至少进行2

次肌肉张力锻炼需减重的女性，每天进行60-90min中等强度体力活动适当运动、控制体重有助于改善血脂异常的情况我国一项大样本横断面研究，结果显示：我国成人中血脂异常的患病率为34%，而60岁以上女性人群中的患病率甚至高达50%肥胖是血脂异常的独立危险因素，有效控制体重有助于改善患者血脂异常情况LingPanetal.Atherosclerosis.2016;248:2-9高危因素风险比增龄OR=1.012;95%CI,1.01.-1.014肥胖OR=1.424;95%CI,1.345-1.507心血管疾病OR=1.343;95%CI,1.125-1.603糖尿病OR=1.955;95%CI,1.751-2.182高血压OR=1.481;95%CI,1.391-1.577高尿酸血症OR=2.223;95%CI,2.060-2.399接受AI治疗绝经后早期乳腺癌患者的血脂管理流程中国乳腺癌内分泌治疗多学科管理血脂异常管理共识专家组.中华肿瘤杂志.2017;39(1):72-77.第三步:

跨学科

全方位

管理早期HR+乳腺癌患者血脂管理推荐跨学科共同参与

为内分泌治疗保驾护航心脑血管相关科室血脂异常的药物干预指导/处方他汀类药物干预和治疗密切监测保障患者持续的内分泌治疗乳腺科诊断血脂异常患者制定合理的内分泌治疗方案随访期间检测血脂，根据FDA使用说明需要特别关注非甾体（阿那曲唑、来曲唑)药物干预院内转诊他汀类是调脂治疗的首选药物《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》及《绝经后女性血脂异常管理的中国专家共识》一致推荐：他汀类药物是调脂的首选用药1.2中华心血管病杂志.2014;42(4):279-283.中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国循环杂志.2016;31(10):937-853.高强度（每日剂量可降低LDL-D≥50%)高强度（每日剂量可降低LDL-D≥50%)高强度（每日剂量可降低LDL-D≥50%)高强度（每日剂量可降低LDL-D≥50%)高强度（每日剂量可降低LDL-D≥50%)乳腺癌患者长期使用他汀类药物,对肿瘤发生风险无影响对24项关于他汀类药物与乳腺癌风险的相关研究进行荟萃分析，共涉及超过240万患者，其中乳腺癌患者为76759例；结果显示：使用他汀类药物及长期使用他汀类药物对乳腺癌的发生风险无显著影响（RR=0.99，95%CI=0.94，1.04；RR=1.03，95%CI=0.96，1.11)1另一项针对18769例乳腺癌患者进行的前瞻性队列研究，平均随访6.8年；结果显示：他汀类药物对乳腺癌的复发风险无显著影响21.UndelaKetal.BreastCancerResearchandTreatment.2012;135(1):261-269.2.AhernTPetal.JNatlCancerInst2011;103:1461–1468.他汀类药物应用时的注意事项:亚裔人群可以考虑减量2013年ACC/AHA治疗血胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASVCD)风险指南有过出血性卒中史的人群和亚裔人群需要调整剂量2013年IAS全球血脂异常诊治建议他汀类药物治疗时需充分考虑遗传学背景HPS-2THRIVE纳入25,763名ASCVD患者,其中10,932名为中国人,剩余为欧洲人同等剂量他汀下,中国人发生疾病肌病及转氨酶升高均高于欧洲人>10倍根据不同国家或地区人群的基线风险调整风险评估EurHeartJ.2013;34(17):1279-1291.总结心血管事件已成为老年绝经后乳腺癌患者远期死亡的首位原因，尤其在绝经后果早期乳腺癌患者中影响更为显著雌激素水平降低及治疗药物的双重影响是导致绝经后乳腺癌患者血脂异常的主因绝经后早期乳腺癌患者血脂异常治疗的主要目的是防治ASCVD，应根据绝经后女性ASCVD发病风险及血脂异常情况决定治疗目标对于血脂异常的高心血管疾病风险的绝经后乳腺癌患者，可选择对血脂影响较小的内分泌治疗药物；与阿那曲唑/来曲唑相比，依西美坦对绝经后乳腺癌患者血脂影响较小，使用更安全对于接受AI治疗的绝经后乳腺癌患者，应坚持控制饮食和调节生活方式；结合临床疾患和是否伴有其他风险因素选择合适的调脂药物，跨学科合作进行血脂的管理明确绝经后早期乳腺癌患者的血脂控制目标（LDL-C)及相关随访要求谢

谢!体内雌激素水平降低与血脂异常显著相关脂蛋白代谢外源性代谢内源性代谢饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程由肝脏合成VLDL，后者转变为IDL和LDL，LDL被肝脏或其它器官代谢的过程HDL的代谢——胆固醇逆转运雌激素对LDL的影响:强力诱导肝窦上皮细胞低密度脂蛋白受体(LDLR)，增加肝细胞清除率，降低LDL和TC水平雌激素对HDL的影响:雌激素能抑制肝脂肪酶(HL)的活性，减少HDL的降解，从而提高HDL的浓度雌激素对TG的影响:雌激素水平不足，肝脏产生极低密度脂蛋白(VLDL)和APOB明显增多，从而导致TG水平上升1.李彦芳等.中国妇幼保健.2011;26(25):3966-3968.2.陈芳.中国实验诊断学.2016;20(5).血脂异常的分级原则2014年美国国家脂质协会（NLA)的血脂异常管理指南，依据胆固醇和甘油三酯水平进行分级JacobsonTAetal..JClinLipidol.2014;8(5):473-88分级非HDL-C（mg/L）LDL-C（mg/L）TG（mg/L）理想水平<130<100正常<150高于理想水平130-159100-129边缘升高160-189130-159150-199升高190-219160-189200-499极高≥220≥190≥500HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；

降低<40(男性)<50(女性)。非HDL-C：是总胆固醇-HDL-C。LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇。T