病毒性肝炎诊疗规范

病毒性肝炎诊疗规范甲型、乙型、丙型、丁型、戊型5类嗜肝病毒感染所致的病毒性肝炎是我国法定乙类传染病，其中甲型、戊型肝炎经消化道传播，多为急性感染，极少慢性化；乙型、丙型、丁型肝炎经血液、母婴、性接触传播，慢性化风险高，长期感染可进展为肝纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌，是我国肝病相关死亡的主要病因之一。临床诊疗需结合患者流行病学史、临床表现、实验室及影像学检查结果开展综合评估，明确病原学类型与临床分型，实施个体化干预，全程开展规范随访，降低重症发生风险，改善患者长期预后。目前明确的5类肝炎病毒病原学特征存在明确差异，HAV属于微小RNA病毒科，感染后潜伏期2-7周，病毒血症持续时间短，无慢性携带状态；HBV属于嗜肝DNA病毒科，感染后潜伏期1-6个月，病毒可长期存在于肝细胞内形成共价闭合环状DNA（cccDNA），是慢性感染难以彻底清除的核心原因；HCV属于黄病毒科，为单股正链RNA病毒，感染后潜伏期2-26周，病毒高度变异，易逃避宿主免疫清除形成慢性感染；HDV为缺陷RNA病毒，需依赖HBsAg外壳才能完成病毒组装与感染，仅能感染HBsAg阳性人群，与HBV重叠感染时重症化风险显著升高；HEV为戊型肝炎病毒科单股正链RNA病毒，感染后潜伏期2-9周，免疫功能正常人群感染后多为急性经过，免疫抑制人群可出现慢性化。基于病程、病情严重程度及病理特征，病毒性肝炎临床可分为5类：一是急性肝炎，包括急性无黄疸型、急性黄疸型，为各类病毒急性感染所致，其中无黄疸型占急性肝炎病例的90%以上，因症状轻微易漏诊；二是慢性肝炎，仅见于HBV、HCV、HDV感染及免疫抑制人群的HEV感染，指病程超过6个月的肝脏慢性炎症，按炎症活动度、纤维化程度分为轻、中、重三度，轻度患者症状轻微、肝功能仅轻度异常，重度患者存在持续明显乏力、消化道症状、肝掌蜘蛛痣等体征，肝功能合成功能受损；三是淤胆型肝炎，以肝内胆汁淤积为核心表现，分急性、慢性两类，黄疸持续时间长、自觉症状相对较轻，以胆红素、胆汁淤积相关酶学升高为主要特征；四是肝衰竭，为病毒性肝炎最危重的临床类型，根据起病时间及基础肝病情况分为急性肝衰竭（无基础肝病，起病2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病、凝血功能障碍）、亚急性肝衰竭（无基础肝病，起病2-26周出现肝功能失代偿）、慢加急性/亚急性肝衰竭（慢性肝病基础上短期内出现急性肝功能失代偿，占我国病毒性肝炎相关肝衰竭的80%，90天病死率可达50%以上）、慢性肝衰竭（肝硬化基础上出现慢性进行性肝功能减退，1年病死率约60%-70%），此类患者以黄疸快速升高、凝血功能障碍、肝性脑病、腹水为核心表现，需积极综合救治；五是肝炎肝硬化，为慢性肝炎进展至终末期的病理阶段，分为代偿期、失代偿期，失代偿期患者可出现腹水、上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等多种并发症，5年生存率仅14%-35%。临床诊疗中还需关注病原携带状态，慢性HBV携带状态指免疫耐受期感染者HBsAg、HBeAg、HBVDNA高载量阳性，1年内连续3次随访ALT均正常，肝组织无明显炎症纤维化；非活动性HBsAg携带状态指HBsAg阳性、HBeAg阴性、HBVDNA低于检测下限，肝功能持续正常，肝组织无明显病变，两类人群均暂不符合抗病毒治疗指征，但需定期随访。HCV感染无健康携带状态，只要HCVRNA阳性即需启动治疗。病毒性肝炎的传播特征与病原类型直接相关，HAV、HEV以粪口途径传播为主，不洁饮食、饮用生水、接触急性期感染者是主要传播方式，可出现食源性聚集性疫情，2020年全国病毒性肝炎血清流行病学调查及近年法定传染病报告数据显示，我国甲光年报告发病率约1.23/10万，感染后可获得持久免疫力；戊肝年报告发病率约2.08/10万，已超过甲肝成为急性散发性肝炎的首要病原，猪、牛等家畜是HEV基因4型的主要动物宿主，食用未煮熟的畜肉、贝类易引发感染，孕妇、老年人、慢性基础肝病患者感染HEV后重症化率可达10%-20%，妊娠晚期感染病死率更高。HBV、HCV、HDV以经血传播为主，包括不洁注射、输注未经严格筛查的血液制品、有创操作消毒不规范（非正规机构纹身、穿孔、口腔诊疗、内镜消毒不合格等）、无防护性接触、母婴垂直传播等，我国1-59岁人群HBsAg流行率约6.1%，估算慢性HBV感染者约7000万，其中慢性乙型肝炎患者约2000万-3000万，HBsAg阳性人群中HDV抗体流行率约1.2%-5%，在静脉药瘾、多次输血人群中流行率可升至10%以上；我国普通人群HCV抗体流行率约0.43%，估算总感染人数约1000万，慢性化率达55%-85%，是我国肝硬化、肝细胞癌的重要病因之一。病毒性肝炎的诊断需结合多维度信息综合判断，首先是流行病学史采集，需重点询问患者发病前有无不洁饮食、饮生水史，有无病毒性肝炎患者密切接触史，有无输血及血制品应用史、不洁注射史、有创操作史，有无病毒性肝炎家族史，尤其是母婴传播相关暴露史，有无静脉药瘾、无防护高危性接触史。其次是临床表现评估，急性肝炎患者多表现为近期出现的乏力、食欲减退、恶心、腹胀、肝区隐痛，部分患者伴畏寒、发热，病情进展后出现尿色加深、巩膜皮肤黄染、肝肿大伴触痛，黄疸型患者病程可分为黄疸前期（畏寒发热、消化道症状、ALT开始升高，持续5-7天）、黄疸期（发热消退、黄疸加深、肝脾大、胆红素与ALT显著升高，持续2-6周）、恢复期（黄疸消退、症状消失、肝功能恢复，持续1-2个月）；慢性肝炎患者病程超过半年，可出现肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、肝脾肿大，病情重者可伴腹胀、下肢水肿；淤胆型肝炎患者黄疸持续3周以上，伴皮肤瘙痒、陶土样便，消化道症状相对较轻；肝衰竭患者可出现极度乏力、严重消化道症状、黄疸进行性加深（TBil≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L）、凝血功能障碍（PTA≤40%或INR≥1.5）、意识改变、腹水等表现；肝硬化患者可出现门脉高压相关体征，如脾大、腹壁静脉曲张、下肢水肿等。第三是辅助检查，包括病原学检查、生化检查、影像学及病理检查。病原学检查是确诊的核心依据：HAV感染以血清抗-HAVIgM阳性作为近期感染确诊指标，抗-HAVIgG为保护性抗体，提示既往感染或疫苗接种后免疫；HBV感染需联合检测乙肝血清学标志物与HBVDNA，HBsAg阳性为现症感染标志，抗-HBs滴度≥10mIU/ml提示具备保护力，HBeAg阳性提示病毒复制活跃，HBVDNA定量是反映病毒复制水平、评估抗病毒指征、监测疗效的核心指标，检测下限可达10-20IU/ml，必要时可行基因型检测与耐药突变检测指导治疗方案调整，我国HBV基因型以B型、C型为主，C型感染者肝硬化、肝癌发生风险高于B型；HCV感染需以HCVRNA阳性作为现症感染确诊依据，抗-HCV阳性仅提示既往或现症感染，不能区分病毒是否清除，HCVRNA定量检测可用于指导治疗方案及疗效评估，治疗结束后12周、24周HCVRNA持续低于检测下限提示持续病毒学应答，即临床治愈，我国HCV基因型以1b型、2a型为主，占比分别为56.8%、14.7%；HDV感染需在HBsAg阳性基础上检测抗-HDV抗体及HDVRNA，HDVRNA阳性为现症感染确诊依据；HEV感染以抗-HEVIgM阳性作为近期感染确诊指标，免疫抑制人群需检测HEVRNA明确有无慢性感染。生化检查方面，ALT、AST是反映肝细胞炎症坏死的敏感指标，ALT主要存在于肝细胞胞质，AST主要存在于肝细胞线粒体，AST/ALT比值>1.5提示肝细胞线粒体损伤、病情偏重；TBil、直接胆红素反映胆红素代谢水平，TBil进行性升高提示肝细胞坏死严重；白蛋白、胆碱酯酶、凝血酶原时间、凝血酶原活动度、国际标准化比值是反映肝脏合成储备功能的核心指标，PTA≤40%是诊断肝衰竭的关键阈值；GGT、ALP、总胆汁酸升高提示胆汁淤积；甲胎蛋白是肝细胞癌筛查的核心指标，肝细胞再生时可出现一过性升高（多<200ng/ml），随肝功能恢复逐渐下降，若持续高于400ng/ml、排除妊娠及生殖系统肿瘤，需高度警惕肝细胞癌。影像学检查首选腹部超声，可清晰显示肝脏大小形态、回声改变、脾脏大小、门静脉宽度（正常值<13mm）、有无腹水及占位性病变，操作简便无创伤，可作为常规随访手段；CT及MRI平扫加增强可进一步明确肝硬化诊断、筛查早期肝细胞癌，对可疑占位的诊断准确性优于超声；肝脏瞬时弹性成像技术可通过检测肝脏硬度值无创评估肝纤维化程度，检测值<7.3kPa可排除进展期肝纤维化，>12.5kPa提示肝硬化，检查时需排除肝脏重度炎症、黄疸、脂肪肝、进食等因素对结果的干扰。肝穿刺病理组织学检查是肝脏炎症分级、纤维化分期的金标准，对无创检查无法明确诊断、评估疗效的患者，可在排除禁忌证后开展，常规行HE染色、网状纤维染色及病毒抗原免疫组化检测，辅助明确病变程度，病理评分常用METAVIR、Ishak系统。诊断过程中需做好鉴别诊断，排除其他原因所致的肝损伤，包括药物性肝损伤（有明确肝损药物应用史，包括中药、保健品、抗结核药、抗肿瘤药等，停药后肝功能逐渐恢复、病毒标志物阴性）、酒精性肝病（长期大量饮酒史，折合乙醇量男性≥40g/d、女性≥20g/d持续5年，AST/ALT比值>2、GGT显著升高，戒酒后肝功能改善）、非酒精性脂肪性肝病（合并肥胖、糖尿病、高脂血症，超声提示脂肪肝，病理可见大泡性脂肪变）、肝外梗阻性黄疸（影像学提示肝内外胆管扩张，存在胆石症、胆管癌、胰头癌等病变）、感染中毒性肝损伤（存在细菌、钩端螺旋体等其他病原体感染证据，原发病控制后肝功能恢复）、自身免疫性肝病及遗传代谢性肝病（如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、肝豆状核变性、血色病等，通过自身抗体、铜蓝蛋白、基因检测等可鉴别）。病毒性肝炎治疗需遵循“休息营养为基础、病因治疗为核心、对症支持为辅助、防治并发症为关键”的总体原则，根据病原类型、临床分型制定个体化方案。首先是一般基础治疗，急性肝炎活动期、肝衰竭、失代偿期肝硬化患者需卧床休息，降低肝脏代谢负荷，症状减轻、肝功能改善后可逐步增加活动量，以活动后无疲乏感为度；饮食上以清淡易消化、富含维生素的食物为主，适当补充优质蛋白质（牛奶、鸡蛋、瘦肉、鱼类），保证热量供给，避免高糖、高脂饮食，严格禁酒，避免使用成分不明、有明确肝损伤的药物，肝功能正常1-3个月后可逐步恢复正常工作，避免重体力劳动。急性肝炎多为自限性病程，甲肝、戊肝所致急性肝炎无需抗病毒治疗，适当选用1-2种保肝、降酶、退黄药物即可，如还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、腺苷蛋氨酸等，避免同时应用多种同类药物加重肝脏负担；成人急性乙肝95%以上可自发清除病毒，无需常规抗病毒治疗，若病程超过3个月HBVDNA仍持续阳性、有慢性化倾向可启动核苷（酸）类似物治疗；急性丙肝慢性化率高，一旦确诊HCVRNA阳性，无论肝功能是否异常，均需尽早启动直接抗病毒药物（DAA）治疗，疗程8-12周，持续病毒学应答率可达95%以上。慢性肝炎治疗的核心是病因抗病毒治疗，慢性乙型肝炎患者启动抗病毒治疗需满足以下指征：血清HBVDNA阳性，且ALT持续异常并排除其他原因所致升高；或ALT正常但存在肝组织学炎症≥G2/纤维化≥S2、年龄>30岁且有肝硬化/肝细胞癌家族史、无创肝纤维化提示明显纤维化（LSM≥9.0kPa）、存在乙肝相关肝外表现（如乙肝相关性肾炎、血管炎）。一线抗病毒药物包括口服核苷（酸）类似物与聚乙二醇干扰素α两类：恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦为口服核苷（酸）类似物推荐用药，恩替卡韦0.5mg每日1次空腹服用，初始治疗患者5年耐药率约1.2%，失代偿期肝硬化患者需警惕乳酸酸中毒风险；富马酸替诺福韦酯300mg每日1次服用，无明确耐药报道，长期应用需监测肾功能（eGFR、尿微量白蛋白）、血磷及骨密度，警惕低磷性骨病、范可尼综合征；富马酸丙酚替诺福韦25mg每日1次随餐服用，抗病毒效力与替诺福韦酯相当，肾脏及骨骼安全性更优，适合老年、合并肾功能损伤或骨病的患者；口服核苷（酸）类似物需长期规律服用，不可随意停药，HBeAg阳性患者需达到HBeAg血清学转换、HBVDNA检测不到、ALT正常后巩固治疗至少3年方可考虑停药，HBeAg阴性患者建议治疗至HBsAg消失后停药，避免停药后病毒反弹诱发肝衰竭。聚乙二醇干扰素α为皮下注射制剂，兼具抗病毒与免疫调节作用，疗程固定（通常48周），可实现更高的HBeAg血清学转换率及HBsAg清除率（即功能性治愈），适合年轻、有短期生育需求、无干扰素禁忌证的患者，禁用于妊娠、严重精神疾病、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫病、严重感染、视网膜病变、心力衰竭等人群，治疗初期常出现流感样综合征（发热、肌肉酸痛），可予解热镇痛药对症处理，治疗过程中需每1-2周监测血常规，每月复查肝功能、甲状腺功能、自身抗体及精神状态，若中性粒细胞计数<0.75×10^9/L、血小板计数<50×10^9/L需减量或暂停治疗。慢性丙型肝炎患者只要HCVRNA阳性，无论肝功能是否正常、处于何种纤维化分期，均需启动DAA治疗，优先选择泛基因型方案，无需检测HCV基因型即可覆盖所有常见基因型，常用方案包括索磷布韦维帕他韦每日1片口服疗程12周，格卡瑞韦哌仑他韦每日3片随餐服用疗程8-12周（无肝硬化初治患者），持续病毒学应答率可达98%以上；失代偿期肝硬化患者需选择不含蛋白酶抑制剂的方案（如索磷布韦维帕他韦联合利巴韦林），禁止使用含蛋白酶抑制剂的DAA避免加重肝损伤，严重肾功能不全患者需根据eGFR调整药物剂量，治疗过程中需注意核查合并用药的相互作用，避免疗效降低或不良反应增加，传统聚乙二醇干扰素联合利巴韦林方案因不良反应大、疗程长、应答率低，已不再作为一线推荐。慢性丁型肝炎治疗首选聚乙二醇干扰素α，疗程48-96周，治疗过程中监测HDVRNA及HBsAg定量，新型丁肝病毒进入抑制剂可用于干扰素应答不佳的患者。慢性戊型肝炎多见于免疫抑制人群（器官移植受者、HIV感染者、长期应用激素/免疫抑制剂者），需在病情允许情况下适当减少免疫抑制剂剂量，必要时予利巴韦林抗病毒治疗3-6个月。淤胆型肝炎患者在常规保肝治疗基础上，加用腺苷蛋氨酸（每日1-2g静脉滴注，病情稳定后改为口服）、熊去氧胆酸（每日10-15mg/kg，分2-3次口服）改善胆汁淤积，急性淤胆型肝炎患者若黄疸进展快、排除肝外梗阻，可短期应用小剂量糖皮质激素（泼尼松龙30-40mg/d，黄疸消退后逐渐减量，总疗程2-4周）促进黄疸消退，注意监测激素诱发感染、高血糖、消化道溃疡等不良反应，慢性淤胆患者需常规补充脂溶性维生素A、D、K、E，避免维生素缺乏。肝衰竭患者需实施综合救治，绝对卧床休息，加强生命体征及生化指标监护，每日保证1500-2000kcal热量供给，静脉补充白蛋白、新鲜冰冻血浆纠正低蛋白血症、改善凝血功能；HBV相关肝衰竭患者无论HBVDNA载量高低，均需立即启动强效核苷（酸）类似物抗病毒治疗，禁用干扰素；早期应用抗炎、抗氧化、退黄类药物（甘草酸制剂、N-乙酰半胱氨酸、腺苷蛋氨酸）保护肝细胞，对病情进展快的患者尽早开展人工肝支持治疗，通过血浆置换、胆红素吸附、血液灌流等模式清除毒素与炎症因子，补充凝血因子等有益物质，为肝细胞再生创造条件；重点防治各类并发症，肝性脑病患者需限制急性期蛋白摄入（<20g/d），口服乳果糖保持每日排便2-3次，应用门冬氨酸鸟氨酸、支链氨基酸降低血氨，避免感染、消化道出血、大量放腹水、应用镇静药物等诱因，出现Ⅲ度以上肝性脑病需做好气道保护防止误吸；合并自发性细菌性腹膜炎、肺部感染、血流感染的患者，需尽早启动经验性抗感染治疗，首选覆盖革兰阴性菌的三代头孢、哌拉西林他唑巴坦等药物，根据药敏结果调整方案，避免应用肾毒性抗生素；门脉高压伴出血风险患者应用质子泵抑制剂抑酸护胃，非选择性β受体阻滞剂降低门脉压力，必要时行内镜下套扎、硬化剂或组织胶注射治疗，出血时予禁食、扩容、止血、输血处理；肝肾综合征患者避免大量利尿、放腹水未补充白蛋白、应用肾毒性药物等诱因，在补充白蛋白基础上应用特利加压素改善肾灌注，必要时行肾脏替代治疗；经积极内科治疗病情仍进展的患者，需尽早评估肝移植指征，转诊至有资质的中心开展移植治疗。肝炎肝硬化患者需长期坚持病因治疗，HBV相关肝硬化患者只要HBsAg阳性即需长期核苷（酸）类似物治疗，HCV相关肝硬化患者通过DAA清除病毒后可延缓甚至逆转肝纤维化，代偿期患者可适当应用抗纤维化药物（安络化纤丸、扶正化瘀胶囊等），每6个月筛查肝细胞癌，每1-2年行胃镜检查评估食管胃底静脉曲张程度；失代偿期患者需积极处理并发症，腹水患者限制钠水摄入（每日钠摄入<2g，入水量<1000ml），联合螺内酯与呋塞米利尿（剂量比例100mg:40mg），利尿速度控制在每日体重下降不超过0.