CN119490506A 靶向叶酸受体的小分子化合物及制备方法、组合物和应用 （新斗生物科技(苏州)有限公司）

靶向叶酸受体的小分子化合物及制备方法、本发明提供了一种靶向叶酸受体的小分子一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐能够22.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学或NH4+34和M4各自独立地为H或药学上可接受的阳离子；5其中M为一价6为7.如权利要求1_4任一所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求5或所述第一中间体与第一化合物反应即得到目标小分子化合物，所述第一化合物为7其中M234各自独立地为H或药学上可接受89.一种药物组合物，其包含如权利要求1_4任一所述优选地，所述式I所示化合物的药学上可接受的盐为如的靶向试剂的应用，所述物质M为如权利要求1_4任一所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求5或6所述的靶向叶酸受体的小分子化合物或如权利要求9所述药物9[0001]本申请要求申请日为2023/08/16的中国专利申请2023110325244的优先权。本申[0004]已知FRα在各种癌症的整个肿瘤细胞表面都有过度表达，类型包括卵巢癌、TNBC[0006]现有技术的化合物OTL38实现了在肿瘤治疗方面的应用。但是由于其结构共轭太[0018]某一方案中，所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐为靶向叶酸受体的小分和M4各自独立地为H或药学上可接受的阳离子；[0025][0037]本发明提供了一种上述靶向叶酸受体的小分子化合物、上述式I所示化合物或其其中M24各自独立地为H或药学上可接受的阳离溶液中进行的。优选的，碳酸盐水溶液的浓度为3_10wt.％。优选的，碳酸盐水溶液为[0053]本发明还提供了一种药物组合物，包括如前述的靶向叶酸受体的小分子化合[0054]本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述式I所示化合物或其药学上可接受[0057]本发明提供了一种上述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、上述靶向叶酸受[0058]所述癌组织可为表达叶酸受体的癌组织，可包括实质组织或间质组织或边缘组的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。具体可参见HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse(P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth,2011,分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或HandbookofPharmaceuticalExcipients(Raymo[0065]本发明的积极进步效果在于：本发明提供的组合物具有如下一个或多个优势效[0070](5)根据本发明化合物与OTL38在相同剂量下的动物表现(肿瘤背景比在每一剂量+等的情形可以同理地实现。入DMSO(10mL)溶清，0_5℃下加入上述浓缩得到中间体，25℃搅拌过夜，将反应液滴加至562.3,1.42min.[[0112]称量B04(100mg,0.19mmol)加入到25ml单口瓶，配置碳酸钠水溶液(碳酸钠:这里M以Na+[0129]称量C03(100mg,0.156mmol)加入到25ml单口瓶，配置碳酸钠水溶液(碳酸钠:赘述。[0138]在BALB/cnude(无胸腺裸鼠)上构建HCC827(人肺癌细胞系ATCC_CRL_2868)肺癌后用小动物活体成像系统(IVISLuminaLTserierIII)进行全身成像研究，成像设备含野。具体结果见图1一10(图中左侧影像为化合物1测试数据，右侧影像为OTL38测试数据，RadiantEfficiency为辐射效能(p/sec/cm2/sr)[0141]4个给药组在1h时中肿瘤部分已有部分荧光富集，从图像上大致已可区分肿瘤和[0142]4个给药组在1h及往后均能提供一定的肿瘤背景比(除OTL381nmol/只组1h点之[0143]结果表明，化合物1联合近红外荧光成像系统可以在最快1h时在小鼠体内实现肿[0147]在BALB/cnude(无胸腺裸鼠)上构建HCC827(人肺癌细胞系)肺癌皮下荷瘤小鼠模照组3只小鼠(分组同上述体内活体成像研究)。对荷有HCC827肿瘤异种移植物的小鼠静脉处理时，同时由于卵巢癌也过度表达FRα,计算了肿瘤/卵巢的对比数值，两个化合物2.187.042.782.805.436.642.092.8927.805.60时开始分组给药(分组情况见下表4)。对荷有肿瘤异种移植物的小鼠静脉注射0.025、[0157]6个给药组在1h时中肿瘤部分已有部分荧光富集，从图像上大致已可区分肿瘤和[0158]6个给药组在1h及往后均能提供一定的肿瘤背景比(TBR)，在不同剂量水平上，[0167]在BALB/cnu该细胞系过量表达叶酸受体α,在一定程度上可通过其表达叶酸受体的肿瘤与健康卵巢的[0169]OTL38两个剂量组肿瘤与健康肺组织比值未能与空白对照组产生区分，可能是因到约300～400mm3时开始分组给药。对荷[0176]除OTL380.025mg/kg剂量组外，其余5个给