免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座

目录01020304驱动基因突变患者治疗现实状况驱动基因突变和免疫治疗是对立吗?驱动基因阳性患者免疫抑制剂为何不获益?免疫治疗是否能够为驱动基因阳性患者带来希望?依据肿瘤异质性及微环境免疫联合治疗免疫治疗C位势不可挡免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第1页各大指南均依据驱动基因来决议NSCLC治疗疾病和患者

特征患者合并症生物标志物

ALKEGFRPD-L1TMB其它原因患者意愿医师偏好体能状态组织学肿瘤

负荷症状转移灶数量肺功效转移部位免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第2页在中国，55%NSCLC为EGFR突变阳性亚洲(n=1482)EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC患者中含有一线治疗地位但无可防止最终会发生耐药EGFR突变晚期NSCLC中国一线治疗获批历程PIONEERStudyGroup,JThoracicOncol.WuYL,etal.PLoSONE7(6):e40109.KohY,etal.ASCOAbstract7572.JClinOncol.Mar10;31(8):1070-80.Moketal.,NEJM,LeeetalWCLC,Mitsudomietal.,LancetOncology,MaemondoNEJM,Zhouetal.,ESMO,RosellLancetOncol,YangJCetal.,ASCO,WuYLetal.,ASCO,ShiYK,etal.ASCOAbstract9041EGFR,55%KRAS,5%HER2,

3%ROS1,

1%PIK3CA

,1%BRAF,1%EML4-ALK,5%其它,

20%RET,1%MET,

5%插入敏感性突变缺失-埃克替尼吉非替尼厄洛替尼阿法替尼（奥希替尼）化疗一代TKI二代TKI三代TKI免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第3页40-60%经过EGFR-TKI治疗会发生耐药

经过一代/二代TKIs治疗40-60%发生T790M阴性突变第一代/二代TKI耐药机制第三代TKI耐药机制JThoracOncol.Feb;11(2):174-86.NatRevClinOncol.Aug;11(8):473-81.未知突变~15-20%仅T790M~40-55%T790M伴随EGFR扩增其它EGFR

点突变1-2%EGFR目标改变~60%HER2扩增~8-13%EMT~1-2%BRAF~1%MET扩增~5%PIKSCA~1-2%仅SCLC~6%SCLCwithPISK~4%旁路扩增~20%

经过第三代TKI治疗60%患者发生耐药免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第4页若发生EGFR-TKI耐药后,含铂化疗中位PFS为4-5月EGFR-TKI治疗失败晚期NSCLC患者化疗临床获益有限研究用药人数T790M突变ORR中位PFS中位OSIMPRESS顺铂+培美132阴性+突变NA5.4月19.5月59阴性5.4月22.5月61突变5.3月14.1月AURA3铂类+培美140突变31%4.4月NAJClinOncol.Dec20;35(36):4027-4034.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-640.IMPRESS总生存率

时间（月)Gefitinib+CT抚慰剂+CT时间（月)Gefitinib+CTT790M突变—突变抚慰剂+CTT790M突变—突变Gefitinib+CTT790M突变—阴性抚慰剂+CTT790M突变—阴性总生存率

奥希替尼培美曲塞患者数中位无进展生存期mo(95%CI)奥希替尼1168.2(6.8-9.7)培美曲塞564.2(4.1-5.1)HR：0.42（95%CI，0.29-0.61)无进展生存率

月AURA3免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第5页目录01020304驱动基因突变患者治疗现实状况驱动基因突变和免疫治疗是对立吗?驱动基因阳性患者免疫抑制剂为何不获益?免疫治疗是否能够为驱动基因阳性患者带来希望?依据肿瘤异质性及微环境免疫联合治疗免疫治疗C位势不可挡免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第6页免疫治疗开启NSCLC治疗新时代免疫治疗1.0时代免疫治疗2.0时代非小细胞肺癌二线治疗帕博利珠单抗纳武单抗一线治疗（单药)(PD-L1TPS≥50%)精准治疗（单一标志物,PD-L1表示)一线治疗(联合)精准治疗（多个标志物,PD-L1，TMB等)纳武单抗:晚期非鳞NSCLC二线纳武单抗:晚期非鳞NSCLC二线纳武单抗:晚期非鳞NSCLC二线纳武单抗:晚期非鳞NSCLC二线纳武单抗:晚期非鳞NSCLC二线纳武单抗:晚期非鳞NSCLC二线纳武单抗:晚期非鳞NSCLC二线纳武单抗:晚期非鳞NSCLC二线纳武单抗:晚期非鳞NSCLC二线纳武单抗:晚期非鳞NSCLC二线..免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第7页AbstractLBA9015:5-yearlong-termoverallsurvivalforpatientswithadvancedNSCLCtreatedwithpembrolizumab免疫治疗显著提升NSCLC患者5年生存率至近30%免疫治疗一旦有效，疗效持久一线治疗：5年总生存率为23.2%（患者101例)，其中PD-L1高表示患者（TPS≥50%)到达了29.6%，PD-L1阳性患者（TPS1%~49%)5年生存率为15.7%。非一线治疗：5年生存率为15.5%（患者449例)；其中PD-L1高表示患者，5年生存率为25%，而PD-L1阴性患者（TPS≤1%)只有3.5%。

免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第8页Meta分析证实免疫治疗单药对EGFR突变患者获益有限JThoracOncol.Feb;12(2):403-407.CM-057、KN-010、POPLAR3个研究Meta分析证实EGFR突变人群在TKI耐药后,抗PD-1单药与单药化疗相比,无OS获益免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第9页Meta分析证实免疫治疗用于≥2线治疗EGFR突变人群获益有限中位生存(m)ICI,EGFRm:9.4mICI,EGFRwt:12.8mDoc,EGFRm:12.8mDoc,EGFRwt:9.3mEGFR亚组生存ASCO,Abstract9029ICI,EGFRm:9.4个月(95%CI:[8.4,12.8])ICI，EGFRwt:12.8个月(95%CI:[11.5,15])Doc,EGFRm:12.8个月(95%CI[9.7,16.5])Doc,EGFRwt:9.3个月(95%CI[])中位OS（月数)时间（月数)对四项Meta研究分析,≥2线免疫治疗对比多西他赛,PD-L1抗体单药治疗EGFR突变人群获益有限生存率

免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第10页TKI治疗前单药免疫治疗无效研究背景：PD-1/PD-L1抑制剂作为一线治疗或早期治疗?EGFR突变，PD-L1突变晚期NSCLC先给予帕博利珠单抗治疗

区分EGFR突变突变患者中可能获益人群联合治疗II期临床研究(NCT02879994)

计划入组N=25,因缺乏疗效,仅11例接收治疗EGFR突变局部晚期NSCLC未经TKI治疗PD-L1突变（≥1%，22C3)帕博利珠单抗200mg/kgIVQ3W结果:11例患者中，82%未经治疗，64%EGFR敏感突变，73%PD-L1≥50%9%(1例)ORR,但对该病人病理组织重复分析时明确EGFR突变原始汇报是错误。安全性与既往报道相同，但有2例患者在入组六个月内死亡，包含1例死于肺炎。

主要研究终点:ORRFrontPharmacol.May30;8:332.免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第11页一线免疫抑制剂研究中EGFR突变NSCLC患者当前基本排除在外

CheckMate026（纳武利尤单抗vs化疗）KEYNOTE024(帕博利珠单抗单药vs化疗)KEYNOTE042(帕博利珠单抗单药vs化疗)IMpower

110（阿特珠单抗单药vs化疗）JAVELINLung100（阿维单抗单药vs化疗）PhaseⅢ期Ⅲ期Ⅲ期Ⅲ期Ⅲ期样本量54130512745721224入组标准IV期或复发NSCLC既往未接收治疗无EGFR敏感突变/ALK重排PD-L1+（TC≧1%）ECOGPS0-1IV期或复发NSCLC既往未接收治疗无EGFR敏感突变/ALK重排PD-L1TPS≧50％ECOGPS0-1任何组织学类型初治局部进展/转移NSCLCPD-L1TPS≥1%EGFR突变/ALK基因重排阴性ECOGPS0-1无未经治/不稳定CNS转移无需要全身糖皮质激素治疗肺炎病史IV期非鳞或鳞癌NSCLC既往未接收治疗无EGFR敏感突变/ALK重排ECOGPS0-1转移性或复发（IV期）NSCLC既往未接收任何系统治疗ECOGPS0-1无EGFR敏感突变/ALK重排1.MReck,etal.ESMOAbstractLBA82.ReckM,etal.NEnglJMed.,375(19)_1823-1833.3.Lopes,etal.ASCO(AbstractLBA4).4./ct2/show/NCT024093425./ct2/show/NCT02576574?term=JAVELIN+Lung+100&rank=1免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第12页驱动基因阳性患者免疫抑制剂为何不获益?免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第13页EGFR突变NSCLC与PD-L1机制理论""""""与PD-L1表示水平关系与TMB水平关系与TIL水平关系免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第14页PD-1通路实际上参加了EGFR突变免疫逃逸：

EGFR突变促进PD-L1表示?EGFRactivationPD-L1TD:T790M-Del19(+);BEAS2B:humanbronchialepithelialcelllinesAnnOncol.Oct;25(10):1935-40.CancerDiscov.Dec;3(12):1355-63.免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第15页EGFR突变NSCLCPD-L1水平高?研究显示EGFR突变NSCLC肿瘤PD-L1表示水平要高于EGFR野生型在EGFR-TKI耐药细胞系中，PD-L1表示水平较EGFR-WT细胞系高;肿瘤组织样本中，PD-L1高表示与EGFR突变相关;在EGFR突变肺腺癌移植瘤模型中，PD-1抗体可延长伴小鼠存活时间。

AnnOncol.Oct;25(10):1935-40.JThoracOncol.Jun;10(6):910-23.未处理N=14aPD1处理N=9P<0.0001未处理N=23aPD1处理N=6P=0.0005未处理N=30aPD1处理N=10P<0.0001生存率生存率生存率周周周EPD-L1分数EGFR-mutant

EGFRWT免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第16页研究显示EGFR突变NSCLC肿瘤PD-L1表示水平要高于EGFR野生型EGFR突变诱导PD-L1高表示可经过PD1-PDL1路径诱导T细胞凋亡;抑制PD-1可抑制EGFR突变肺癌细胞存活能力。

JThoracOncol.Jun;10(6):910-23.ABEGFR突变NSCLCPD-L1水平高?免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第17页EGFR突变NSCLCPD-L1水平低?有研究显示EGFR突变NSCLC患者肿瘤PD-L1表示水平较低包含15项研究Meta分析显示:EGFR突变NSCLCPD-L1表示水平下降;TCGA和GLCI库中样本检测结果证实EGFR突变与PD-L1表示之间呈负相关。

Oncoimmunology;6:e1356145.EGFR野生型EGFR突变优势比优势比研究或亚组事件总计事件总计权重M-H,随机,95%CIM-H,随机,95%CIAmeratunga973973236.1%2.16[0.63,7.41]Cooper152370332.3%4.67[0.27,79.85]]Huynh902075547.2%7.54[2.89,19.69]Inamura20974936.6%5.78[1.89,17.64]Ji224018607.7%2.85[1.24,6.56]Kim57178072.2%7.10[0.40,126.44]Mori61160461369.1%1.21[0.75,1.94]Rangachari21580132.3%15.48[0.88,273.58]Song741801122059.3%0.58[0.39,0.87]Takada3212381127.8%4.57[2.00,10.42]Tang427161878.4%0.62[0.32,1.19]Tsao792655367.1%2.63[0.99,7.02]Yang226643978.5%0.63[0.33,1.20]Yang37879187.0%0.74[0.27,2.05]Zhang336737768.4%1.02[0.53,1.97]总计(95%CI)22331050100.0%1.79[1.10,2.93]事件总数702351异质性：Tau2=0.63;Chi2=67.29,df=14(P<0.00001);I2=79%整体效果检验：Z=2.33(P=0.02)PD-L1突变PD-L1阴性PD-L1蛋白（RPPA）PD-L1mRNA表示EGFRmutEGFRwtEGFRmutEGFRwt删除第一篇文件,没有用到免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第18页EGFR突变NSCLCPD-L1水平存在争议关于EGFR突变NSCLCPD-L1表示水平，不一样研究得出结论不一致；结论不一致可能原因：除EGFR外，其它基因（如：TP53\KRAS\STK11等)也影响PD-L1表示水平。

单从PD-L1表示水平角度,无法解释EGFR突变NSCLC反抗PD-(L)1免疫治疗应答欠佳现象免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第19页""""""与PD-L1表示水平关系—

存在争论与TMB水平关系与TIL水平关系EGFR突变NSCLC与PD-L1机制理论免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第20页也有说法,EGFR突变患者TMB较低研究表明，EGFR突变NSCLC患者TMB较野生型低;不一样研究间得出结论一致。

变体TMB中间值EML4-ALK2.5非EML4-ALK2.7ROS1重排3.6EGFRex19del3.6EGFRL858R3.8BRAFV600E3.8EGFRT790M4.5METex144.5KRAS突变9.0BRAF非V600E10.8POLE突变14.0PD-L1扩增14.4MSH2改变18.0MLH1改变28.4低TMB很可能为EGFR突变NSCLC对免疫治疗应答欠佳原因之一Discoveryset(TCGA)非同义突变位点EGFRmutEGFRwtDiscoveryset(Broad)非同义突变位点EGFRmutEGFRwtDiscoveryset(GLCI)非同义突变位点EGFRmutEGFRwtTCGA非同义突变位点EGFRS-mutEGFRR/UKN-mut非同义突变位点BroadEGFRS-mutEGFRR/UKN-mut免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第21页免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第22页免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第23页""""""与PD-L1表示水平关系—

存在争论与TMB水平关系—可能部分解释与TIL水平关系EGFR突变NSCLC与PD-L1机制理论免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第24页EGFR突变与非炎性肿瘤微环境相关性

缺乏T细胞浸润和低百分比PD-L1+/CD8+TIL1,2EGFR突变0EGFR野生型P=0.01420406080100PD-L1（TC3/IC3）PD-L1（TC1,2/IC1,2）PD-L1（TC0/IC0）

EGFR突变TKI前（N=62）TKI后（N=63）P并发PD-L1表示和CD8+TIL（IHC）PD-L1+（≥50%）和高CD8+TIL（2-3级）1/48（2.1%）1/43（2.3%）1.000PD-L1+（≥5%）和高CD8+TIL（2-3级）1/48（2.1%）5/43（11.6%）0.2191.DongZY,etal.Oncoimmunology.Jul26;6(11):e1356145.;2.Gainor,etal.ClinCancerRes,免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第25页EGFR突变NSCLCTIL水平较低TIL水平较野生型低，TIL-所占百分比高;TIL-/PD-L1-细胞百分比高，TIL+/PD-L1+细胞百分比低。

ClinCancerRes.Sep15;22(18):4585-93..Oncoimmunology.Jul26;6(11):e1356145.CancerRes.Jun1;75(11):2139-45.NatCommun.Aug10;9(1):3196.EGFR突变EGFR野生EGFR突变EGFR野生PD-L1CD8+TILEGFRL858REGFR19DELEGFR野生型免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第26页浸润T细胞为CD3+高/ki67低/GZB低型NSCLC，对免疫治疗响应佳，可获持久缓解;EGFR+NSCLCTIL水平低，且为CD3+低/ki67低/GZB低型，对免疫治疗响应不佳。

EGFR突变NSCLCTIL水平较低免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第27页免疫治疗单药有效率低内在机制""""TIL水平关系—可能为主因之一TMB水平关系—可能部分解释PD-L1表示关系—存在争议EGFR突变NSCLC与PD-L1机制理论""免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第28页目录01020304驱动基因突变患者治疗现实状况驱动基因突变和免疫治疗是对立吗?驱动基因阳性患者免疫抑制剂为何不获益?免疫治疗是否能够为驱动基因阳性患者带来希望?依据肿瘤异质性及微环境免疫联合治疗免疫治疗C位势不可挡免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第29页免疫治疗是否能够为驱动基因阳性患者带来希望?用在EGFRTKI后可能能够获益联合模式可能是能够提升疗效免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第30页2019NCCN指南:

推荐EGFR突变患者TKI仍为一线首选，而非免疫抑制剂NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®)Non-SmallCellLungCancerVersion2.免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第31页经过EGFRTKI治疗后肿瘤组织发生异质性EGFR-TKI治疗前耐药后EGFR敏感突变TKI耐药后,异质性愈加显著,合并突变增多。

免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第32页经过EGFRTKI治疗后肿瘤组织发生异质性

耐药后异质性更强第一代/二代TKI耐药机制第三代TKI耐药机制JThoracOncol.Feb;11(2):174-86.NatRevClinOncol.Aug;11(8):473-81.未知突变~15-20%仅T790M~40-55%T790M伴随EGFR扩增其它EGFR

点突变1-2%EGFR目标改变~60%HER2扩增~8-13%EMT~1-2%BRAF~1%MET扩增~5%PIKSCA~1-2%仅SCLC~6%SCLCwithPISK~4%旁路扩增~20%免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第33页T790M阴性较突变患者PD-L1表示水平较高Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致Table2.EGFR-TKI处理后,各组中PD-L1表示量TIL密度与T790M密度一致HarataniK,etal.AnnOncol.Jul1;28(7):1532-1539.免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第34页联合模式可能是能够提升疗效增加肿瘤微环境中TIL,将免疫沙漠型转变为免疫炎症型增加TMB,增加肿瘤抗原暴露可考虑选择PD-L1高表示EGFR突变NCSLC群体化疗免疫抗血管免疫免疫免疫免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第35页免疫治疗联合化疗相关机制促进抗肿瘤免疫反应抗原脱落和呈递肿瘤抗原释放MHCI上调增强DC激活改变免疫调整受体、配体和细胞因子增强Teff功效，增殖和浸润激活固有免疫比如：STING、RIG-1.TLR9免疫调整细胞作用增强抑制Tregs、MDSCs等Anti–PD-1化疗后诱导免疫调整受体、配体和细胞因子比如:来自IFNγ负反馈降低Teff功效对免疫调整细胞不利影响降低循环淋巴细胞数量增加循环单核细胞、MDSC等数量降低化疗负向免疫调整作用增强化疗正向免疫调整作用利用化疗杀死癌细胞时,死亡癌细胞会释放出吸引T细胞分子,从而使T细胞聚集到肿瘤周围免疫+化疗抑制抗肿瘤免疫反应Zhang

P

et

al.

Cancer

Sci

;107:1563-1571.

Novosiadly

RD

et

al.免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第36页联合化疗作用机制促进肿瘤细胞释放新抗原

调整粘附分子及MHC分子,改变肿瘤细胞表型

诱导T细胞活化增强效应T细胞功效、诱导树突细胞成熟活化去除免疫抑制细胞改变肿瘤微环境以改进肿瘤免疫应答NatRevImmunol.Jan;8(1):59-73.NatRevCancer.May;17(5):286-301.ClinCancerRes.Jun1;20(11):2831-7.SeminOncol.Jun;39(3):323-39.CancerRes.December;75(23):5034-45CancerSci.Nov;107(11):1563-1571.AnnOncol.Sep;26(9):1813-23.CritRevOncolHematol.Nov;119:30-39.TMBTIL及免疫细胞功效化疗联合免疫治疗协同杀伤肿瘤细胞NeoantigenliberationICAMupregulationFASupregulationTumorcellCHEMOTHERAPYAGENTAPCICIAntii-CTLA-4PRIMINGActivatedT-cellNKcellICIanti-PD-1ICIanti-PD-L1MDSCT-regChemokinereleaseNaïveT-cell免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第37页目录01020304驱动基因突变患者治疗现实状况驱动基因突变和免疫治疗是对立吗?驱动基因阳性患者免疫抑制剂为何不获益?免疫治疗是否能够为驱动基因阳性患者带来希望?依据肿瘤异质性及微环境免疫联合治疗免疫治疗C位势不可挡免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第38页特瑞普利单抗联合培美曲塞+卡铂治疗EGFR-TKI耐药晚期/复发

EGFR突变NSCLCII期研究研究设计：单臂、多中心研究主要终点：研究者依据RECIST1.1评定第12周肿瘤客观缓解率（ORR)次要终点：ORR、DOR、DCR、TTR、PFS、OS、6个月无进展生存率、1年生存率、安全性、ADA发生率、PK参数组织学或细胞学确诊晚期NSCLCEGFR

敏感突变（19del,21858R）一线EGFR-TKI治疗失败T790M-可测量病灶同意提供既往储存肿瘤组织标本或者新鲜活检肿瘤病灶组织ECOG0-1分特瑞普利单抗360或240mg+培美曲塞500mg/m2+卡铂（AUC5）每3周一次诱导期(4-6周期)特瑞普利单抗360或240mg+培美曲塞500mg/m2每3周一次维持期PD、不可耐受毒性或临床获益消失生存随访N=40该研究结果预计在年WCLC会议上报道，敬请期待!免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第39页当前开展四项针对EGFR突变NSCLCIII期临床研究研究产品给药方案研究终点样本量相关数据KN-789帕博利珠单抗A:帕博利珠单抗+培美曲塞/铂类B:培美曲塞/铂类PFS/OS480人(中国100人)NACM-722纳武单抗A：纳武单抗+培美曲塞/铂类B：纳武单抗+伊匹单抗C：培美曲塞+铂类PFS465人（中国80人）NAORIENT-31IBI308A：IBI308+贝伐类似物+培美曲塞/顺铂B：IBI308+贝伐类似物+培美曲塞C：培美曲塞/顺铂PFS480人NATREASURE特瑞普利单抗A:特瑞普利单抗+培美曲塞/铂类B:抚慰剂+培美曲塞/铂类PFS350人II期数据显示：疗效及安全性良好免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第40页EGFR突变NSCLC免疫治疗与抗血管生成抑制剂联合模式A组阿特珠单抗b+

卡铂

c+紫杉醇d4-6周期阿特珠单抗bC组(对照组)贝伐珠单抗e+

卡铂c+紫杉醇d4-6周期贝伐珠单抗e生存随访IV期或复发转移性非鳞NSCLC未接收过化疗治疗任何PD-L1IHC状态分层原因:性别PD-L1IHC表示肝转移N=1202R

1:1:1B组阿特珠单抗b+贝伐珠单抗e+

卡铂c+紫杉醇d4-6周期阿特珠单抗b+贝伐珠单抗e阿特珠单抗治疗直至PDRECISTv1.1或丧失临床疗效和/或贝伐珠单抗治疗直至PDRECISTv1.1R1:1:1维持治疗（不允许交叉)在Impower150中,B组(ABCP)延长了一线非鳞状细胞肺癌患者(包含EGFR基因组改变患者)PFS和OS与C组(BCP)比较阿特珠单抗联合化疗在EGFR突变TKI耐药患者中有获益趋势免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第41页EGFR突变NSCLC免疫治疗与抗血管生成抑制剂联合模式IMpower150研究-EGFR突变患者亚组分析PFSOS免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第42页CheckMate012:纳武单抗

伊匹单抗治疗NSCLCEGFR突变NSCLC免疫治疗与免疫治疗联合模式III/IV期非小细胞肺癌(任何组织学)，晚期无化疗,ECOGPS0or1之前组:Nivo1+lpi3Q3w*4Nivo3+lpi1Q3w*4Nivo1+lpi1Q3w*4Nivo1Q2w+lpi1Q6wNivo3Q2w+lpi1Q12wNivo3Q2w+lpi1Q6wNivo3Q2W直到疾病进展

a

或者不可接收毒性反应直到疾病进展

a

或者不可接收毒性反应主要终点

:安全性和耐受性次要终点:ORR(RECISTV1.1)和在24周时PFS率探索性终点

:OS,PD-L1表示有效性NivoQ2w+lpi1Q12w(n=38)Nivo3Q2W+lpi1Q6w(n=39)EGFR突变状态,%

突变

野生型

未知

117416106723Nivo+lpi(Q6/12w)EGFR突变(n=8)Nivo+lpi(Q6/12w)EGFR野生(n=54)ORR,%50(4/8)41DCR,%63(5/8)65SD,%13(1/8)24PFS,mos(95%CI)13.6(1.87,)7.8(3.52,9.00)OS,mos(95%CI)NR(1.87,)18.1(14.1,18.1)1年OS率,%(95%CI）NC73(59,83)4周PFS率,%(95%CI）7154(40,67)免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第43页-11-16、-12-8、-12-29予K-T1-3:Pembrolizumb200mg-11-16予PD1inhibitor1month一线：icotinib14months二线：AC+Avastin*4A+Avastin*100.5month三线：Osimertinib四线：白紫0.5month五线：PD1inhibitor胸部病灶PD；快速进展骨转移灶PD心包PD；快速进展II度血小板减低＞3month总生存期OS＞19monthEGFR-TKIPrimaryresistanceCase:Female,age52,stageIVAdwithbonemeta，EGFRL858R,Incotinib1m-AC+beva-A+beva>12m,noBIM,noT790M,notSCLC;third-line：AZD929118days，whatnext？免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第44页.01.272017.03.302017.04.202017.05.182017.07.18右肺进展，左肺出现新结节化疗：多西他赛+贝伐，快速进展，PD阿帕替尼+9291+NivoEGFR-TKIacquiredresistanceCase:Nivo+anti-VEGFR-TKI空洞形成免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第45页免疫vs.驱动基因免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第46页EGFR/ALK/ROS1/…DriverGenesnegativeNSCLCBiomarkerselective?Allcomer?Operablestage1b-3AAdjuvantTKIADJUVANTIMPACTALCHEMISTADAURAAlectinibtrialAdjuvantCPI?BR.31ANVILIMPOWER010EORTCKN671,KN091InoperableStage3TKIsfollowedbyradiotherapy?EMERGING(CTONG1103)CPImonotherapyfollowedbyradiotherapyChemoradiotherapyPACIFIC；

Lung14-179TKIconsolidation?CPIconsolidationCPIconsolidationStage4TKIguidedbyNGS2rd：IO+chemo+BevaIO+chemo？IO+anti-VEGFR？IO+IONEWIOCPImonotherapyforPD-L1>50%KEYNOTE-024KEYNOTE-042CPIcombinedIOfoTMB>10Checkmate227CPIwithdoubletchemoKEYNOTE-021GKEYNOTE189&407IMPOWER131&132CPIcombinedwithantiangiogenesis?CPIcombinedIO?年非小细胞肺癌可能治疗模式免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第47页肿瘤免疫治疗未来展望IncreasingCureRateCheckpointInhibitorsMonotherapy(-)Ipilimumab()Pembrolizumab()Nivolumab()Atezolizumab()CombinewithExistingTx(-)Nivo+Ipi()Pembrolizumab+(chemoor…)Nivolumab+(chemoor…)Atezolizumab+(chemo,bev,K,cotellic)ExpandBeyondCheckpointInhibitors(Immuno1,Immuno2,…)CPI+(Immuno1,Immuno2)PersonalizedCIT(MultiplecombostargetedDxsubgroups免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第48页谢谢免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第49页EGFR-TKI和免疫疗法联合治疗理论基础CD11b+髓系起源细胞和CD3+淋巴细胞浸润显著增加,深入分析发觉EGFR-TKIs可经过增加CD8+T细胞浸润,激活树突状细胞,消除Foxp3+Tregs并在早期抑制M2巨噬细胞极化来产生抗肿瘤活性。然而,这些可能对联合PD-L1/PD-1抑制剂有益免疫反应逐步消失。另首先单核系MDSC水平在经历敏感EGFR-TKIs治疗后连续升高。

在用吉非替尼或奥西替尼治疗后,EGFRL858R突变肺腺癌小鼠肿瘤显著缩小。然而,携带EGFR19DEL/T790M基因肿瘤小鼠对吉非替尼治疗没有反应,但第三代TKI奥西替尼治疗后肿瘤显著缩小。

EGFR-targetedtherapyaltersthetumormicroenvironmentinEGFR-drivenlungtumors:ImplicationsforcombinationTherapies,Int.J.Cancer:00,00–00()©UICC免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状和挑战专家讲座第50页其它EGFR突变NSCLC免疫治疗联合模式KN-012—纳武单抗+厄洛替尼JournalofThoracicOncologyVol.13No.9:1363-1372.Table3.晚期NSCLC患者Nivo联合厄洛替尼治疗后肿瘤反应疗效TKI处理患者(n=20)确认缓解率,n(%)[95%CI]3(15)[3-38]确认DCR,n(%)13(65)最正确总疗效,n(%)CRa1(5)PRa2(10)SD10(50)PD7b(35)PFS率,%（95%CI)1year30(11-51)2years12(2-32)中位PFS,月(95%CI)5.1(2.3-12.1)OS率,%(95%CI)1year70(45-85)2years40(19-60)3years35(16-55）中位OS,月(95%CI)18.7(7.3-NA）Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%患者在最终100天使用Nivolumab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关不良事件Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超出10%