特罗凯治疗NSCLC新进展培训课件

特罗凯治疗NSCLC新进展内容EGFR-TKI临床研究回顾特罗凯在实际临床实践中的表现近期特罗凯治疗NSCLC研究进展特罗凯慈善赠药项目数据分享2特罗凯治疗NSCLC新进展内容EGFR-TKI临床研究回顾特罗凯在实际临床实践中的表现近期特罗凯治疗NSCLC研究进展特罗凯慈善赠药项目数据分享3特罗凯治疗NSCLC新进展靶向治疗经典研究:BR.21研究与ISEL研究ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–1537.ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–132.III期研究晚期NSCLCIIIB/IV期BR.21:N=731ISEL:N=1692BR.21：特罗凯150mg/d

(n=488)ISEL：吉非替尼250mg/d(n=1129)安慰剂随机分组21主要终点：总生存**预先设置腺癌亚组4特罗凯治疗NSCLC新进展BR.21和ISEL研究安慰剂组的OS保持一致表明:两个研究入组人群基线条件相似1ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123–322ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37生存概率1.00.80.60.40.20

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28生存时间(月)(BR.21)1

安慰剂(ISEL)2

安慰剂5特罗凯治疗NSCLC新进展BR.21和ISEL全组人群OSShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123-32.ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–1537.时间(月)生存概率OS(月):6.7月

Vs.4.7月HR=0.73(0.60-0.87)p=0.001

安慰剂(n=243)

特罗凯(n=488)吉非替尼(n=1129)安慰剂(n=563)OS(月):5.6月

Vs.5.1月HR=0.89(0.77–1.02)

p=0.087时间(月)BR.21ISEL1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 301.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30生存概率6.75.66特罗凯治疗NSCLC新进展特罗凯延长腺癌患者生存ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37HR=0.84

p=0.0891.00.80.60.40.20

0 2 4 6 8 10 12 14 16月吉非替尼(n=512)安慰剂

(n=255)生存概率ISEL（腺癌)特罗凯(n=246)安慰剂(n=119)1.000.750.500.250生存概率月HR=0.7p=0.008BR.21（腺癌)0 5 10 15 20 25 30ISELBR.21P=0.008P=0.08910864201086420特罗凯1对照组1吉非替尼2对照组27.8个月5.4个月6.3个月5.4个月1.GaryM.ClarkMolecularOncology2008;1:406-4122.NickThatcher,AlexChang,PurvishParikh,etal.Lancet2005;366:1527-377特罗凯治疗NSCLC新进展研究

方案

中位粒

中位粒细胞

乏力

肺炎

腹泻

皮疹

细胞减少

减少性发热

多西他赛 67% 2% 18% 20% 2% -TAX317 75mg/m2

多西他赛 86% 22% 22% 37% 4% - 100mg/m2

多西他赛 54% 8% 12% NR 2% -TAX320 75mg/m2

多西他赛 77% 12% 17% NR 3% - 100mg/m2

多西他赛 40.2% 12.7% 35.9% 2.1% 24.3% 6.2%JMEI 75mg/m2

培美曲塞 5.3% 1.9% 34.0% 0.8% 12.8% 14.0% 500mg/m2BR.21 厄洛替尼 NR NR 18% NR 6% 9% 150mg 特罗凯没有化疗所引起的血液系统毒性Shepherd,etal.SeminOncol.2001.28:4Fossella,etalJClinOncol.2000;18:2354Hanna,etal.JClinOncol.2004;22:1589Shepherd,etal.ASCO.2004(abstr7011);37二线治疗疗效相当,但化疗药物毒性过大8特罗凯治疗NSCLC新进展BR.21对全球临床及转化型研究的贡献9特罗凯治疗NSCLC新进展FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.接受特罗凯治疗患者的临床预后指数10特罗凯治疗NSCLC新进展研究背景BR.21研究:特罗凯较安慰剂显著延长晚期非小细胞肺癌患者的生存改善生活质量及肺癌相关症状亚组分析结果进一步证明疗效的预测因素临床:女性、亚裔、腺癌、从不吸烟生物标志物EGFR突变基因拷贝数增高EGFR蛋白表达FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.11特罗凯治疗NSCLC新进展研究方法:指数评分预后模型分组亚组分析,确立了十个因素吸烟体力状态体重减轻贫血乳酸脱氢酶既往化疗的疗效自诊断时间既往治疗方案数表皮生长因子受体拷贝数种族分为四个危险因素组FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.12特罗凯治疗NSCLC新进展预后危险程度的评分标准贫血:女性Hb<120g/L,男性Hb<136g/L0246810ECOGPS0-12-3吸烟史从不当前/未知既往体重减轻＜5%/未知≥5%贫血a否是乳酸脱氢酶正常不详增加病程≥12月＜12月上次治疗疗效CR/PR/SDPDEGFR-FISH高复制未知低复制种族亚裔其他先前的方案12-3FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.13特罗凯治疗NSCLC新进展风险分级风险病人数量(事件)中位生存期(可信区间)分级分值特罗凯安慰剂特罗凯安慰剂HR(可信区间)P值低危1853(21)20(15)20.6(17.0–Inf)8.9(4.6–Inf)0.30(0.15-0.60)＜0.001中低危18–27189(138)102(84)10.4(8.0–11.1)7.6(5.8–9.3)0.74(0.56–0.97)0.03中高危28–38198(173)92(82)4.1(3.7–4.7)3.9(3.3–5.1)0.92(0.70–1.19)0.52高危3845(44)28(27)1.9(1.3–2.2)2.3(1.2–3.3)1.11(0.69–1.80)0.67FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.14特罗凯治疗NSCLC新进展低危组中特罗凯治疗死亡风险降低70%FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.中位OS(低危患者)HR=0.30(95%CI:0.15-0.60,P<0.001)死亡风险70%概率8.9个月1.00.80.60.40.20.00612182420.6个月时间(月)厄洛替尼安慰剂15特罗凯治疗NSCLC新进展中低危组中特罗凯治疗死亡风险降低26%FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.中位OS(中低危患者)HR=0.74(95%CI:0.56-0.97,P=0.03)死亡风险26%概率7.6个月1.00.80.60.40.20.00613192610.4个月时间(月)厄洛替尼安慰剂16特罗凯治疗NSCLC新进展不同风险级别的获益趋势FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.特罗凯1.00.80.60.40.2006131926生存概率低危低中危低高危高危安慰剂1.00.80.60.40.2006121824低危低中危低高危高危时间(月)时间(月)17特罗凯治疗NSCLC新进展指数评分预后模型分组指数评分预后模型分为四个危险组低危组[<18分](HR=0.30,P<0.001)20.6vs.8.9个月中低危组[18-27分](HR=0.74,P=0.03)10.4vs.7.6个月中高危组[28-38分](HR=0.92,P=0.52)高危组[>38分](HR=1.11,P=0.67)可从特罗凯的治疗中获得生存期延长的亚组危险因素增高与生存时间缩短(p<0.001)及治疗获益减少(p=0.03)相关FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.18特罗凯治疗NSCLC新进展研究总结特罗凯治疗晚期非细胞肺癌患者能显著延长生存,改善患者生活质量及肺癌相关症状通过建立预后模型,可以确定研究中特罗凯治疗低危组和低中危组患者获得了显著的生存获益,患者死亡风险下降该模型需要进一步的验证以确认其同时为疗效的预后与预测因子FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.19特罗凯治疗NSCLC新进展TRUST特罗凯的里程碑2004TRUST全球和TRUST亚裔研究报告全球发表患者入组20072010全球注册√TRUST德国报告全球发表200852个 国家/地区7,043例20特罗凯治疗NSCLC新进展1.000.750.500.2500 10 20 30 40 50TRUST研究:亚裔和中国患者0S获益更多OS概率月1Shepherd,etal.NEJM2005;2Reck,etal.JTO2010;3Mok,etal.JTO2010;4DataonFile7.9TRUSTGloble26,58014.7TRUSTE/SEAsia31,242TRUSTChina415.37519例数OS21特罗凯治疗NSCLC新进展TRUST对全球临床及转化型研究的贡献全球全组报告 ASCO/ESMO 2008欧洲亚组报告 ESMO 2008二线亚组报告 ASCO/ESMO 2008临床特征分层分析 ASCO/ESMO 2008一线老年亚组分析 ASCO/ESMO 2008亚洲亚组 ASCO 2008中国台湾亚组分析 LungCancer 2008中国大陆亚组分析 Datainpress 2008以色列亚组分析 ESMO 2008捷克亚组分析 ESMO 2008生物标记物分层分析 ESMO 2008意大利亚组分析 LungCancer 200922特罗凯治疗NSCLC新进展内容EGFR-TKI临床研究回顾

特罗凯在实际临床实践中的表现近期特罗凯治疗NSCLC研究进展特罗凯慈善赠药项目数据分享23特罗凯治疗NSCLC新进展特罗凯中国文献发表汇总:RR/DCR76.9%83.0%58.3%76.7%56.3%81.6%DCRTRUST亚洲中国78%81%24特罗凯治疗NSCLC新进展特罗凯中国文献发表汇总:OS/PFS(TTP)TRUST中国PFS6.44个月25特罗凯治疗NSCLC新进展内容特罗凯临床研究回顾特罗凯在实际临床实践中的表现近期特罗凯治疗NSCLC研究进展特罗凯直接对照化疗

：HORG;TITAN来自台湾的汇总分析OPTIMAL研究特罗凯慈善赠药项目数据分享26特罗凯治疗NSCLC新进展ASCO2010ABSTRACT7519培美曲塞对照特罗凯治疗复治的晚期NSCLC:来自HORG的一项III期研究Pemetrexed(MTA)comparedwitherlotinib(ERL)inpretreatedpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC):ResultsofarandomizedphaseIIIHellenicOncologyResearchGrouptrial.VamvakasL,etal.JClinOncol2010;28(s):abstr7519.全球首个特罗凯与化疗头对头的研究27特罗凯治疗NSCLC新进展研究设计复治的晚期NSCLC患者*培美曲塞500mg/m2D1q3w(n=147)特罗凯150mg/d(n=150)R*入组了一线未接受含铂两药化疗的三线治疗患者主要终点TTP基线特征培美曲塞(n=147)特罗凯(n=150)鳞癌(%)24.524三线治疗(%)3949VamvakasL,etal.JClinOncol2010;28(s):abstr7519.28特罗凯治疗NSCLC新进展研究结果培美曲塞(n=147)特罗凯(n=150)PORR(%)11.66.80.166DCR(%)34.124.70.082中位TTP(月)2.93.60.434中位OS(月)8.97.70.528培美曲塞组3-4级血液系统毒性多于特罗凯组中性粒细胞减少与血小板减少特罗凯组皮疹多于培美曲塞组研究结论:特罗凯与培美曲塞疗效相当，耐受性均较理想VamvakasL,etal.JClinOncol2010;28(s):abstr7519.29特罗凯治疗NSCLC新进展患者分蹭层未经化疗IIIBvsIV期ECOGPS(0or1vs2)不吸烟/曾吸烟/吸烟地域PDDuringChemo(n=424)多西他赛或培美曲塞*特罗凯150mg/day首要终点OS次要终点OS（EGFRIHC状态)PFS（所有患者和EGFRIHC状态)ORR,TTP,安全性,PK/PD分子学状态特罗凯二线关键临床试验:TITAN研究PD=progressivedisease;CT=chemotherapy;IHC=immunohistochemistry;PFS=progression-freesurvival;

ORR=overallresponserate;PK/PD=pharmacokinetics/pharmacodynamics;ECOG=EasternCooperativeOncologyGroup;PS=performancestatus;*atinvestigator’sdiscretion;standardregimens无PDSATURN留取肿瘤样本四周期标准含铂一线治疗(n=2,590)1:1开放*Atinvestigator’sdiscretion;standardregimens30特罗凯治疗NSCLC新进展TITAN研究:患者特征*30patientswithsquamoushistologyinthecomparatorarmreceivedpemetrexed特罗凯(n=203)化疗(n=221)中位年龄,岁(范围)59(36–80)59(22–79)性别,n(%)

男性/女性161(79)/42(21)160(72)/61(28)种族,n(%)

白种人/亚洲人172(85)/28(14)190(86)/27(12)ECOGPS,n(%)0/1/229(14)/135(67)/39(19)23(10)/152(69)/46(21)疾病阶段,n(%)IIIB/IV41(20)/162(80)51(23)/170(77)组织学类型,n(%)腺癌/鳞状细胞*/其它96(47)/77(38)/30(15)114(52)/77(35)/30(14)距首次治疗的中位时间(月)3.7

(1–50)3.8(1–223)吸烟史,n(%)吸烟/曾吸烟/不吸烟114(56)/59(29)/30(15)113(51)/64(29)/44(20)31特罗凯治疗NSCLC新进展TITAN研究:主要终点-OS1.00.80.60.40.20 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51Noatrisk特罗凯 203 120 76 52 38 29 22 18 15 10 8 8 5 4 3 3 2 0化疗 221 144 89 63 40 22 20 14 9 7 7 6 4 3 2 2 0 0特罗凯(n=203)化疗(n=221)5.35.5HR=0.96(0.78–1.19)Log-rankp=0.7299时间(月)OS概率32特罗凯治疗NSCLC新进展可检测EGFR状态的患者93%为EGFR野生型1.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48514.46.6特罗凯

(n=75)化疗(n=74)HR=0.85(0.59–1.22)1.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 485119.3特罗凯(n=7)化疗(n=4)HR=1.19(0.12–11.49)EGFRWTEGFRMut+P<0.004P值无意义OS概率时间(月)OS概率时间(月)特罗凯化疗人数74无事件3133特罗凯治疗NSCLC新进展后续治疗

(allclassesandpure*cross-over)Patientswith≥1treatment,n(%)Patientswith≥1treatment,n(%)Patientswith≥1treatment,n(%)Patientswith≥1treatment,n(%)Patientswith≥1treatment,n(%)Patientswith≥1treatment,n(%)Patientswith≥1treatment,n(%)Patientswith≥1treatment,n(%)Patientswith≥1treatment,n(%)Patientswith≥1treatment,n(%)Patientswith≥1treatment,n(%)Patientswith≥1treatment,n(%)Patientswith≥1treatment,n(%)Patientswith≥1treatment,n(%)Patientswith≥1treatment,n(%)*Inadditionto‘pure’cross-over,comparatortreatmentswere

alsocodedintootherclassesaspartofcombinationtherapies34特罗凯治疗NSCLC新进展TITAN研究:安全性分析n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)n(%ofpatients)AE=adverseevent*Includingthoseoccurringduringtreatmentorfollow-up35特罗凯治疗NSCLC新进展DifferentEfficaciesofErlotinibandGefitinibinTaiwanesepatientswithAdvancedNSCLCRetrospectivestudy

比较特罗凯和吉非替尼对台湾晚期非小细胞肺癌

患者疗效:回顾性多中心研究Wen-ChienFan,Chong-JenYu,Chun-MingTsai,etal.JThoracOncol.2010;537特罗凯治疗NSCLC新进展概况2004年1月-2008年12月,5家台湾研究中心参加了研究,回顾性收集了特罗凯和吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者的临床数据。1122个患者入组,一线治疗465个患者,二线或挽救治疗657个患者。

38特罗凯治疗NSCLC新进展<70 658 449(62.8) 209(51.4) <0.001≥70

464 266(37.2) 198(48.6)男性 616 337(47.1) 279(68.6) <0.001女性

506 378(52.9) 128(31.4)不吸烟/少吸烟 594 448(62.7) 146(35.9) <0.001其它 528 267(37.3) 261(64.1)0-1 642 413(57.8) 229(56.3) NS≥2 480 302(42.2) 178(43.7)

腺癌

867 621(86.9) 246(60.4) <0.001其它 255 94(13.1) 161(39.6)

IIIB 223 142(19.9) 91(22.4) NSIV 889 573(80.1) 316(77.6)

一线治疗 465 309(43.2) 156(38.3) NS维持治疗 657 406(56.8) 251(61.7)

有 529 410(57.3) 119(29.2) <0.001无 593 305(42.7) 288(70.8)变量 患者数 吉非替尼 特罗凯 p值

(n=1122) (n=715) (n=407) 治疗组，N(%)年龄性别-例数(%)吸烟史-例数(%)体能状态-例数(%)肿瘤类型-例数(%)肿瘤分期-例数(%)厄洛替尼治疗-例数(%)IPASS人群-例数(%)患者特征39特罗凯治疗NSCLC新进展疾病控制率:特罗凯VS.吉非替尼80604020058.965.8特罗凯（n=407)吉非替尼（n=715)%P=0.02540特罗凯治疗NSCLC新进展PFSOSWen-ChienFan,etal.JThoracOncol.2010,5生存获益:特罗凯VS.吉非替尼中位PFS特罗凯(n=407)4.6个月吉非替尼(n=7