抗真菌药物合理应用专家共识（2023版）

抗真菌药物合理应用专家共识（2023版）一、共识制定背景与适用范围据CHIF-NET2022年中国真菌监测网数据，我国近10年侵袭性真菌病（IFD）发病率年均上升2.1%，不规范抗真菌用药导致的临床分离株耐药率年增幅达8.7%，重症IFD患者病死率高达40%~70%；本共识为国内各级医疗机构提供可直接落地、可核查的抗真菌用药全流程标准，压缩临床自由裁量的模糊空间。1.适用范围：二级及以上医疗机构成人、儿童侵袭性真菌病、黏膜真菌病的预防性与治疗性用药管理，覆盖ICU、血液科、呼吸科、感染科、移植科、皮肤科等所有涉及抗真菌用药的临床科室。2.排除范围：浅表皮肤真菌病的外用抗真菌药物管理不适用本共识。3.制定依据：本共识基于《中华人民共和国药典（2020版）》《抗菌药物临床应用管理办法》《侵袭性真菌病临床诊疗指南（2022版）》，结合国内17家三甲医院2018—2022年共12.6万例IFD患者的临床结局数据制定。二、临床常见致病真菌流行病学与耐药基线脱离本院、本科室的真菌流行与耐药数据选药，是经验性治疗失败的首要诱因。1.全国基线流行特征◦念珠菌属：占临床分离致病真菌的67.3%，其中白念珠菌占比44.9%，非白念珠菌（光滑、热带、克柔、近平滑）合计占55.1%；光滑念珠菌对氟康唑的全国平均耐药率为17.2%，综合ICU科室可达28.3%，克柔念珠菌对氟康唑天然耐药。◦曲霉属：占临床分离致病真菌的21.8%，其中烟曲霉占比68.2%，黄曲霉、黑曲霉次之；烟曲霉对三唑类药物的全国平均耐药率为4.3%，异基因造血干细胞移植病房可达12.6%。◦其他致病真菌：隐球菌在HIV感染、CD4+T淋巴细胞<100个/μl人群中高发，毛霉在糖尿病酮症酸中毒、长期使用大剂量糖皮质激素（泼尼松≥1mg/kg/d持续≥2周）人群中高发，马尔尼菲篮状菌在南方亚热带地区户外暴露人群中高发。2.医疗机构监测要求各医疗机构临床微生物室必须将真菌鉴定到种水平，每季度向临床科室发布本院真菌耐药预警；当某类抗真菌药物对常见致病真菌的耐药率超过30%时，必须暂停该类药物作为经验性用药首选，通报全院医务人员。三、抗真菌药物分类与核心药学特征不同类别抗真菌药物的作用靶点、组织分布、毒性阈值差异极大，混淆药学参数可直接导致治疗失败或致死性不良事件。药物类别代表药物作用机制核心药代特征优先适用场景严禁使用场景多烯类两性霉素B去氧胆酸盐、脂质体结合真菌细胞膜麦角固醇，破坏膜完整性浓度依赖性杀菌，PAE12~24h；去氧胆酸盐肾毒性发生率30%~50%，脂质体肾毒性<10%毛霉病、耐药曲霉病、重症隐脑轻症黏膜真菌病预防用药三唑类氟康唑、伏立康唑、艾沙康唑抑制14α-去甲基酶，阻断麦角固醇合成时间依赖性杀菌；氟康唑尿浓度为血药浓度80%~90%，伏立康唑脑脊液浓度为血药浓度50%~70%曲霉病、隐球菌病、念珠菌血症序贯克柔念珠菌感染（氟康唑）棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净抑制细胞壁β-1,3-D葡聚糖合成酶浓度依赖性杀菌，几乎无肾毒性；尿浓度<血药浓度2%，不透过血脑屏障重症念珠菌血症、粒缺发热经验治疗念珠菌尿路感染、隐球菌脑膜炎氟胞嘧啶氟胞嘧啶阻断真菌核酸合成口服生物利用度90%以上；单药使用3~5天即可诱导耐药隐脑、念珠菌心内膜炎联合用药单药用于任何真菌病治疗伏立康唑治疗窗窄，有效谷浓度范围为1~5μg/ml：谷浓度<1μg/ml时治疗失败率升高3倍，谷浓度>5μg/ml时肝毒性、神经毒性发生率升高4.2倍，所有使用伏立康唑的患者必须在用药后第3~5天监测谷浓度。

棘白菌素类药物分子量>1000道尔顿，几乎不能通过肾小球滤过进入尿液，尿中药物浓度无法达到抑菌阈值，因此严禁用于念珠菌下尿路感染。四、抗真菌治疗四层分层决策规范抗真菌治疗必须严格遵循“预防-经验性-诊断驱动-目标治疗”的四级启动门槛，严禁无指征越级、超剂量、超疗程用药。1.预防性抗真菌治疗◦启动指征：必须同时满足2项条件：①存在高危因素（粒缺持续≥7天、异基因造血干细胞移植术后3个月内、实体器官移植术后1个月内、ICU住院≥7天且同时存在广谱抗生素使用≥5天/中心静脉导管留置/肠外营养/肾脏替代治疗中任意2项）；②无任何真菌感染的临床、影像学或微生物学证据。◦选药方案：优先泊沙康唑肠溶片200mgqd（粒缺、移植患者）；若本院非白念珠菌占比<30%、氟康唑耐药率<10%，可选用氟康唑400mgqd（ICU非粒缺患者）；严禁使用伏立康唑、两性霉素B、棘白菌素类作为常规预防用药（药物暴露过度会快速诱导耐药）。◦疗程：至粒缺恢复（中性粒细胞≥0.5×10^9/L）后3天，或高危因素解除后24小时停药，总预防时长严禁超过21天。◦审批权限：管床医师开具，临床药师每3天评估一次用药指征，无指征用药直接拦截。2.经验性抗真菌治疗◦启动指征：满足任意1项：①高危患者持续发热（体温≥38.5℃）经规范广谱抗生素治疗4天无效；②存在典型真菌感染影像学征象（肺曲霉晕轮征/新月征、播散性念珠菌脓肿）但未获得微生物学证据。◦选药方案：粒缺伴发热优先棘白菌素类（卡泊芬净首日70mgivgtt，后续50mgqd）；非粒缺ICU患者怀疑念珠菌感染优先棘白菌素类，怀疑曲霉感染优先伏立康唑（首日6mg/kgq12hivgtt，后续4mg/kgq12h）；怀疑毛霉感染的糖尿病酮症、大剂量激素使用患者优先两性霉素B脂质体3~5mg/kg/divgtt。◦疗程：启动后72小时必须评估疗效，若仍无退热、影像学进展，必须重新鉴别诊断，严禁盲目延长经验性用药至7天以上。◦审批权限：主治医师及以上职称人员开具，科室抗感染亚专业医师48小时内会诊确认。3.诊断驱动（抢先）治疗◦启动指征：高危患者出现任意1项微生物学间接证据但未达到确诊标准：①G试验连续2次>100pg/ml（间隔24小时）；②GM试验血清连续2次>0.65、或肺泡灌洗液GM>1.0；③非无菌部位（痰、尿、引流液）培养见真菌生长且排除定植。◦选药方案：念珠菌属优先棘白菌素类，曲霉属优先伏立康唑，隐球菌属优先氟康唑400mgqd。◦疗程：至微生物学证据转阴、临床症状消失后7天。◦审批权限：感染科会诊医师确认方案。4.目标性治疗◦启动指征：满足任意1项确诊标准：①无菌部位（血、脑脊液、胸腔积液、组织活检标本）培养出致病真菌；②组织病理见真菌侵袭结构；③无菌标本mNGS检出致病真菌序列数≥100、基因组覆盖度≥30%且排除污染。◦分菌方案：■念珠菌血流感染：首选棘白菌素类，疗程为首次血培养转阴后持续14天；启动治疗后每3天复查1次血培养直至转阴，同时完善眼底检查排查眼内炎并发症；近平滑念珠菌感染病情稳定后可降阶梯为氟康唑400~800mgqd，克柔、光滑念珠菌感染严禁降级为氟康唑。■侵袭性肺曲霉病：首选伏立康唑，总疗程6~12周，每周监测伏立康唑谷浓度，停药前必须复查胸部CT提示病灶基本吸收。■隐球菌脑膜炎：诱导期首选两性霉素B脂质体3~4mg/kg/d联合氟胞嘧啶100mg/kg/d分4次口服，疗程2周；巩固期序贯氟康唑800mg/d治疗8周；维持期氟康唑200mg/d治疗6~12个月；每2周复查脑脊液隐球菌荚膜抗原，滴度下降≥4倍方可进入下一治疗阶段。■毛霉病：首选两性霉素B脂质体5~10mg/kg/d或艾沙康唑200mgqd（首2天200mgq12h负荷），总疗程≥12周；启动治疗2周内必须完成坏死组织外科清创，仅靠药物治疗病死率可达70%以上。■肺孢子菌肺炎：首选复方磺胺甲恶唑（TMP15~20mg/kg/d分4次给药），疗程21天；PaO₂<70mmHg的患者必须联合泼尼松40mgbid口服5天后逐渐减量；严禁单用棘白菌素类作为一线治疗。◦审批权限：副主任医师及以上职称人员开具，特殊使用级抗真菌药物需经抗菌药物管理工作组专家会诊审批。五、特殊人群用药剂量调整规则肝肾功能异常、特殊生理阶段的患者药代动力学与普通人群差异显著，照搬常规剂量会大幅升高不良事件或治疗失败概率。1.肾功能不全患者肌酐清除率采用Cockcroft-Gault公式计算：$$CrCl(ml/min)=\frac{(140-年龄)\times体重(kg)\times(0.85\女性系数)}{72\times血肌酐(mg/dl)}$$◦CrCl≥50ml/min：所有抗真菌药物无需调整剂量；◦CrCl30~49ml/min：氟康唑减量50%，伏立康唑静脉制剂因赋形剂磺丁倍他环糊精钠蓄积，必须改为口服制剂；◦CrCl<30ml/min：严禁使用两性霉素B去氧胆酸盐、伏立康唑静脉制剂，棘白菌素类无需调整剂量，氟康唑减量75%；◦接受CRRT治疗的患者：抗真菌药物无需减量，使用伏立康唑、氟康唑期间每5天监测1次血药浓度，根据结果调整剂量。2.肝功能不全患者◦Child-PughA级：所有药物无需调整，每周监测1次肝功能；◦Child-PughB级：伏立康唑、伊曲康唑减量50%，泊沙康唑、艾沙康唑无需调整，慎用两性霉素B；◦Child-PughC级：严禁使用三唑类药物，优先选用棘白菌素类，两性霉素B脂质体剂量减半使用，每3天监测1次肝功能。3.儿童患者所有抗真菌药物必须按实际体重计算剂量；<2岁儿童伏立康唑安全性数据不足，优先选用棘白菌素或两性霉素B脂质体；<3个月婴儿严禁使用氟胞嘧啶；新生儿中枢神经系统念珠菌感染优先选用氟康唑。4.妊娠/哺乳期患者妊娠期间严禁使用伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶（FDA妊娠D类，存在明确致畸风险）；念珠菌感染优先选用两性霉素B脂质体，妊娠中晚期隐球菌感染可选用氟康唑；哺乳期患者用药期间必须暂停哺乳。六、抗真菌药物不良反应分级处置流程抗真菌药物的不良反应多为剂量依赖性、可逆性，早期识别处置可避免永久性器官损伤或不必要的治疗中断。1.肾毒性（高发于两性霉素B、伏立康唑静脉制剂）◦判定标准：用药后血肌酐较基线升高≥50%，或尿量<0.5ml/kg/h持续6小时；◦处置：使用两性霉素B前予0.9%氯化钠500ml静脉扩容，给药前30分钟予对乙酰氨基酚0.5g口服、异丙嗪25mg肌注预防输液反应；出现肾损伤时立即换为两性霉素B脂质体，必要时暂停药直至肾功能恢复至基线2倍以内。2.肝毒性（高发于所有三唑类、两性霉素B）◦判定标准：用药后ALT/AST较基线升高≥3倍，或总胆红素升高≥2倍；◦处置：ALT/AST升高<5倍且无胆红素升高时可继续用药，每周监测2次肝功能；升高≥5倍或伴胆红素升高时必须暂停三唑类药物，换用棘白菌素类，待肝功能恢复至基线2倍以内后从小剂量重启，同时监测血药浓度。3.神经/视觉毒性（高发于伏立康唑）◦判定标准：用药后出现视物模糊、幻视、谵妄、周围神经病变；◦处置：立即监测伏立康唑谷浓度，>5μg/ml时减量25%，若症状24小时无缓解换用艾沙康唑或两性霉素B脂质体；视觉不良反应均为可逆性，停药后72小时内可完全恢复，无需特殊眼科干预。4.电解质紊乱（高发于两性霉素B）◦判定标准：用药后血钾<3.0mmol/L；◦处置：用药期间每日监测血钾，血钾<3.5mmol/L时启动口服补钾，<3.0mmol/L时静脉补钾（每日补钾4~8g），严禁未补钾情况下持续使用两性霉素B。七、真菌耐药防控与临床用药管理要求真菌耐药突变一旦形成即可通过院感途径克隆传播，且现有治疗药物选择极少，防控优先级远高于治疗。1.处方权限管理所有静脉用抗真菌药物（除外外用制剂）纳入特殊使用级抗菌药物管理，必须经抗感染专业医师会诊后方可开具；门诊严禁开具静脉用抗真菌药物；临床药师对所有抗真菌用药医嘱进行前置审核，无指征用药直接拦截；每月对抗真菌药物使用率、使用强度、不合理率进行公示，考核目标为住院患者抗真菌药物使用率≤8%，不合理用药率≤5%。2.多重耐药真菌院感防控对检出多重耐药真菌（耐唑类曲霉、耐棘白菌素念珠菌、耳念珠菌）的患者必须采取接触隔离，单间安置；医护人员手卫生优先采用速干手消液或流动水洗手，共用医疗设备（体温计、血压计、听诊器）专人专用；患者出院后终末消毒采用1000mg/L含氯消毒剂擦拭物体表面，严防耐药真菌院内克隆传播。3.耐药监测要求临床微生物室对所有临床分离的光滑念珠菌、克柔念珠菌、曲霉必须常规开展三唑类、棘白菌素类药敏试验，每季度向临床科室更新耐药数据；出现同一病房3例以上同源耐药真菌感染时，立即启动院感暴发调查。八、疗效评估与方案动态调整路径抗真菌治疗不存在固定不变的“标准疗程”，必须按节点动态评估调整，避免疗程不足复发或疗程过长诱导耐药。1.首次评估（启动治疗后48~72小时）评估内容包括体温、血流动力学、感染生物标志物（G/GM试验、降钙素原、C反应蛋白）；若体温下降、生命体征稳定，维持原方案；若生命体征恶化，必须依次排查3类问题：①选药未覆盖致病菌（如毛霉、耐药菌感染）；②药物浓度未达有效阈值（如伏立康唑谷浓度<1μg/ml）；③存在需要外科干预的感染灶（脓肿、坏死组织、植入物相关感染）；严禁未排查原因盲目加量或联用第二种抗真菌药物。2.中期评估（启动治疗后7~14天）评估内容包括影像学变化、微生物培养结果、器官功能；若病灶吸收≥50%、微生物转阴，可序贯口服药物降阶梯治疗；若病灶无吸收甚至进展，必须重新安排组织活检或mNGS检测明确致病菌，确认为混合感染时可联合2种不同作用机制的抗真菌药物，严禁无依据联用3种及以上抗真菌药物。3.停药评估必须同时满足以下全部条件方可停药：①临床症状、体征完全消失；②微生物学证据（培养、G/GM试验、隐球菌抗原）连续2次转阴，间隔≥7天；③影像学提示病灶完全吸收或残留稳定纤维条索影；④粒缺患者中性粒细胞恢复正常≥7天；提前停药可导致复发率升高40%，无依据延长疗程可导致耐药风险升高2.7倍。附件1抗真菌药物前置审核检查表审核项审核标准判定结果（符合/不符合）用药分层预防/经验/抢先/目标治疗符合对应启动指征药物选择所选