多发性骨髓瘤诊疗指南（2025版）

多发性骨髓瘤诊疗指南（2025版）一、总则本指南为国内各级医疗机构开展多发性骨髓瘤（以下简称MM）全周期诊疗提供统一、可落地的执行标准，所有条款均基于截至2024年12月的循证医学证据、国内真实世界研究数据及医保可及性制定，不鼓励超适应证、超指南的非常规诊疗行为。1.适用范围：二级及以上医疗机构血液科、肿瘤科医师开展MM的筛查、诊断、治疗、随访全流程管理；基层医疗机构开展MM高危人群初筛、治疗后居家随访、不良反应初步处置。2.证据等级与推荐强度：◦I级证据：多中心随机对照研究、系统Meta分析，对应A级推荐（必须执行）◦II级证据：单中心随机对照研究、样本量≥1000例的国内真实世界队列研究，对应B级推荐（应当执行）◦III级证据：专家共识、回顾性病例分析，对应C级推荐（可根据患者个体情况选择）3.诊疗核心原则：所有患者必须完成危险分层后再启动治疗，优先选择医保目录内、证据等级高、不良反应可管控的方案；严禁因经济因素随意降低治疗强度、或为追求疗效使用无适应证的高价药物。二、筛查与高危人群识别MM起病隐匿，约60%患者确诊时已达DS分期III期，早期筛查可将确诊时间提前12~24个月，显著降低骨相关事件、肾损伤等不可逆并发症发生率。1.高危人群判定（满足任意1项即为筛查对象）：◦年龄≥40岁，出现不明原因腰背部/胸廓骨痛、贫血（血红蛋白<110g/L）、肾功能不全（血肌酐>133μmol/L）、反复细菌性肺炎/泌尿系感染、高钙血症（血钙>2.5mmol/L）◦已确诊意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）、冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）◦有MM一级亲属家族史2.筛查流程（按优先级执行，所有时间节点从就诊当日起算）：◦第一步（24小时内完成）：所有高危人群必须检测血清蛋白电泳+免疫固定电泳、全血细胞计数+血钙+血肌酐+乳酸脱氢酶（LDH）◦第二步（3个工作日内完成）：若第一步发现M蛋白阳性或存在不明原因指标异常，应当完善血清游离轻链（FLC）检测、24小时尿蛋白电泳+免疫固定电泳◦第三步（1周内完成）：若第二步提示克隆性浆细胞异常，转诊至血液科完成骨髓穿刺检查◦严禁仅凭单一球蛋白升高、骨痛症状直接确诊MM，需排除慢性肝病、自身免疫病、其他淋巴浆细胞疾病导致的M蛋白异常。3.冒烟型MM分层管理：◦低危：M蛋白<3g/dl，骨髓浆细胞比例<10%，FLC比值0.26~1.65，每年进展风险<1%，每年随访1次◦中危：不符合低危/高危标准，每6个月随访1次◦高危：满足任意1项：骨髓浆细胞比例≥20%、M蛋白≥3g/dl、FLC比值<0.26或>1.65、MRI发现>1处直径≥5mm的局灶骨病变，每3个月随访1次，可参照活动性MM启动治疗（I级证据，A级推荐）三、诊断标准与分期MM的诊断需严格结合病理学、实验室、影像学三类证据，排除其他浆细胞疾病后方可确诊，严禁单一指标下诊断结论。1.活动性MM诊断标准（必须同时满足以下2项）：◦骨髓单克隆浆细胞比例≥10%，或软组织/骨组织活检证实为浆细胞瘤◦存在骨髓瘤相关器官损伤（CRAB症状）或高危生物学标志（SLiM指标），具体量化判定标准见下表：类别指标判定阈值CRAB（器官损伤）C：高钙血症血钙较正常值上限升高≥0.25mmol/L，或绝对值≥2.75mmol/LR：肾损伤血肌酐≥177μmol/L，或eGFR<40ml/min/1.73m²，排除其他病因A：贫血血红蛋白较正常值下限低≥2g/dl，或绝对值<100g/LB：骨病变全身低剂量CT发现≥1处溶骨性破坏、病理性骨折或椎体压缩性骨折SLiM（高危标志）S：浆细胞比例骨髓单克隆浆细胞比例≥60%Li：轻链比值受累/非受累游离轻链比值≥100，且受累FLC水平≥100mg/LM：骨髓病变MRI发现>1处直径≥5mm的局灶性骨病变2.必须鉴别的疾病：MGUS、SMM、孤立性浆细胞瘤、POEMS综合征、轻链淀粉样变性、华氏巨球蛋白血症、反应性浆细胞增多症。3.分期系统（确诊后必须同时完成2种分期评估）：◦DS分期：用于评估肿瘤负荷，分为I~III期，结合肾功能分为A（血肌酐<177μmol/L）、B亚型◦R-ISS分期：用于判断预后，分层标准为：1.I期：β2微球蛋白<3.5mg/L，白蛋白≥35g/L，细胞遗传学标危2.II期：不符合I/III期标准3.III期：β2微球蛋白≥5.5mg/L，同时存在细胞遗传学高危异常[del(17p)、t(4;14)、t(14;16)任意1项]或LDH高于正常值上限4.细胞遗传学检测要求：所有确诊患者必须在首次治疗前完成骨髓荧光原位杂交（FISH）检测，检测位点必须包含del(13q14)、del(17p13)、t(4;14)、t(11;14)、t(14;16)、1q21扩增；严禁未做细胞遗传学分层直接启动治疗（A级推荐）。四、治疗前评估与基线检查治疗前的全面基线评估是精准分层治疗、预判不良反应、评估疗效的核心依据，所有检查需在确诊后7个工作日内完成。1.必查项目：◦血液学：全血细胞计数+网织红细胞、外周血涂片分类、生化全项（肝肾功能、电解质、LDH、β2微球蛋白、白蛋白、血钙、血尿酸）、凝血功能、传染病筛查（乙肝五项、丙肝抗体、梅毒、HIV）、血清蛋白电泳+免疫固定电泳+M蛋白定量、血清游离轻链、24小时尿蛋白电泳+免疫固定电泳+尿轻链定量◦骨髓检查：骨髓穿刺涂片分类（浆细胞比例、形态）、骨髓活检+免疫组化（CD38、CD138、CD56、Ki-67）、FISH细胞遗传学检测◦影像学：全身低剂量CT（首选，评估骨病变，辐射量较普通CT低70%）；存在脊髓压迫、软组织浆细胞瘤时加做局部增强MRI；拟行CAR-T治疗的患者加做PET-CT评估髓外病变◦器官功能：12导联心电图、超声心动图（测量左室射血分数，使用蒽环类、蛋白酶体抑制剂前必须完成）、胸部CT（排除活动性感染）；肾损伤患者完善24小时尿肌酐清除率2.可选项目：有周围神经病变史的患者完善肌电图；血栓高危患者（既往血栓史、肥胖、长期卧床）完善下肢静脉超声。五、分层治疗策略MM的治疗需结合患者年龄、体能状态、合并症、细胞遗传学分层、药物可及性制定个体化方案，优先选择医保覆盖、循证证据充分的方案，严禁不做分层直接使用固定方案。5.1适合自体造血干细胞移植（ASCT）患者适用人群：年龄≤70岁；或年龄70~75岁但ECOG体能评分≤2分、无严重合并症（左室射血分数<50%、终末期肾病未透析、难以控制的活动性感染）。

治疗流程为：诱导治疗→自体造血干细胞动员采集→巩固治疗→维持治疗。1.诱导治疗（4~6个28天周期，疗效≥部分缓解即可进入下一阶段）：◦优先方案（I级证据，A级推荐）：VRd方案。具体剂量：硼替佐米1.3mg/m²皮下注射，第1、4、8、11天；来那度胺25mg口服，第1~14天；地塞米松20mg口服，第1、2、4、5、8、9、11、12天◦备选方案：若患者存在硼替佐米不耐受（2级及以上周围神经病变），换用IRd方案（伊沙佐米4mg口服第1、8、15天，来那度胺、地塞米松剂量同VRd）◦严禁在诱导阶段使用不含蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂的传统化疗方案（如VAD、MP方案），此类方案完全缓解率<10%，总生存期较新药方案缩短2年以上。2.造血干细胞动员采集：诱导结束后2~4周启动，采用G-CSF（10μg/kg/d皮下注射）+普乐沙福动员，目标采集CD34+细胞数≥2×10^6/kg（优先满足2次移植需求，即≥4×10^6/kg）；采集失败的患者可换用环磷酰胺3g/m²联合G-CSF动员。3.ASCT预处理：◦优先方案：大剂量马法兰200mg/m²，分2天静脉输注◦剂量调整：年龄≥65岁、eGFR30~60ml/min/1.73m²的患者减量至140mg/m²◦严禁将马法兰用于eGFR<30ml/min/1.73m²的非透析患者：马法兰经肾脏代谢，肾功不全时药物蓄积可导致严重骨髓抑制、黏膜炎，治疗相关死亡率升高3倍。4.巩固与维持治疗：◦巩固：移植后3个月启动，使用原诱导方案治疗2~4个周期◦维持：标危患者（R-ISSI期、无高危细胞遗传学异常）予来那度胺10mg/d口服，持续至疾病进展或不可耐受（I级证据，A级推荐）；高危患者（R-ISSIII期、存在del(17p)/t(4;14)/1q21≥3拷贝）予硼替佐米1.3mg/m²皮下注射每2周1次+来那度胺10mg/d双药维持，持续时间≥3年。5.2不适合ASCT患者适用人群：年龄>75岁，或ECOG评分≥3分、存在严重合并症无法耐受移植。1.诱导治疗（9个周期）：◦优先方案1：VRd-lite方案（I级证据，A级推荐），剂量为硼替佐米1.3mg/m²皮下注射第1、8、15天，来那度胺15mg口服第1~21天，地塞米松20mg口服每周1次，35天为1个周期◦优先方案2：DRd方案（达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松，I级证据，A级推荐），适合高危、体能状态较好的患者◦备选方案：无法耐受来那度胺的患者使用VCD方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）2.维持治疗：诱导治疗结束后，采用来那度胺单药或伊沙佐米单药维持，持续至疾病进展。5.3特殊人群治疗1.肾功能不全患者：eGFR<30ml/min/1.73m²时优先选择硼替佐米为基础的方案（硼替佐米无需调整剂量）；来那度胺按eGFR调整剂量（eGFR30~59ml/min减至10mg/d，eGFR<30ml/min减至10mg隔日1次，透析患者5mg/d透析后给药）；严禁无指征使用非甾体类抗炎药、静脉造影剂，此类药物可加重肾损伤，诱发急性肾衰竭。2.骨病患者：所有活动性MM患者必须接受骨改良药物治疗，eGFR≥30ml/min的患者优先使用唑来膦酸4mg静脉输注每4周1次；eGFR<30ml/min的患者换用地舒单抗120mg皮下注射每4周1次，总疗程2年。骨改良药物的作用机制为抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，但可同时抑制下颌骨成骨细胞修复能力，因此拔牙前后3个月必须暂停用药，否则拔牙创面无法愈合，可诱发下颌骨坏死、慢性骨髓炎。3.复发难治性MM（RRMM）：◦首次复发：首次移植后缓解持续时间≥18个月的患者可考虑二次ASCT；方案选择优先换用不同作用机制的药物，如既往接受VRd方案复发的患者，可选择达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松、卡非佐米+来那度胺+地塞米松方案◦多线复发（既往接受过≥3线治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗）：优先推荐BCMA靶向CAR-T细胞治疗（客观缓解率>80%，中位无进展生存期>18个月），或进入新药临床试验；严禁重复使用既往已证实耐药的同类药物。六、疗效评估标准与监测频率统一的疗效评估是调整治疗方案、判断患者预后的唯一依据，严禁仅凭症状改善判断疗效。1.疗效分级（采用IMWG2024统一标准）：◦严格完全缓解（sCR）：血清/尿M蛋白阴性，FLC比值正常，骨髓浆细胞比例<5%，无髓外病变，免疫组化证实骨髓无克隆性浆细胞◦完全缓解（CR）：血清/尿M蛋白阴性，骨髓浆细胞比例<5%，无髓外病变◦非常好的部分缓解（VGPR）：血清M蛋白较基线下降≥90%，尿M蛋白<100mg/24h◦部分缓解（PR）：血清M蛋白较基线下降≥50%，24小时尿M蛋白下降≥90%或<200mg/24h，原有骨病变无进展◦疾病稳定（SD）：不符合CR/VGPR/PR/PD标准◦疾病进展（PD）：满足任意1项：血清M蛋白较最低值升高≥25%（绝对值≥0.5g/dl）、尿M蛋白升高≥25%（绝对值≥200mg/24h）、骨髓浆细胞比例升高≥25%（绝对值≥10%）、出现新的溶骨性病变/髓外浆细胞瘤/骨髓瘤相关高钙血症/贫血/肾损伤2.监测频率：◦诱导治疗阶段：每2个周期（8~12周）评估1次疗效，同时检测血常规、生化、M蛋白、FLC◦维持治疗阶段：前2年每3个月评估1次，2年后每6个月评估1次◦ASCT后：第3、6、12个月各评估1次，之后每年评估1次◦怀疑疾病进展时，随时完善骨髓、影像学检查3.MRD检测要求：所有达到CR/VGPR的患者必须在治疗后12个月内完成二代流式（NGF）或二代测序（NGS）MRD检测，检测灵敏度≥10^-5；MRD持续阴性≥1年的患者可适当延长维持治疗给药间隔，MRD转阳的患者需将随访间隔缩短至2个月。七、不良反应分级与处置规范MM治疗相关不良反应是导致治疗中断、非肿瘤相关死亡的主要原因，所有不良反应需按分级标准化处置，严禁因顾虑不良反应随意减停核心治疗药物。1.硼替佐米相关周围神经病变（PN）：◦发生机制：硼替佐米可损伤脊髓后根神经节轴索，导致感觉神经传导异常，静脉推注给药时血药峰浓度过高，PN发生率较皮下注射高30%◦分级处置：1级（感觉异常/麻木，不影响日常活动）：保留原剂量，改为每周1次皮下注射，加用甲钴胺1mg/d口服；2级（感觉异常影响日常活动，无运动障碍）：硼替佐米减量25%，暂停给药至症状恢复至≤1级后恢复，仅采用皮下注射途径；3级及以上（运动障碍、难以耐受的疼痛）：永久停用硼替佐米，换用伊沙佐米或卡非佐米2.免疫调节剂相关静脉血栓栓塞（VTE）：◦风险演化路径：来那度胺/沙利度胺可上调血管内皮黏附分子表达，促进血小板聚集，若合并长期卧床、肥胖、肿瘤高负荷、中心静脉置管，可导致静脉血流瘀滞，形成下肢深静脉血栓，血栓脱落随血流进入肺动脉可诱发肺栓塞，严重时猝死◦分层预防：无高危因素的患者予阿司匹林100mg/d口服预防；存在≥1项高危因素的患者予低分子肝素4000~6000IU/d皮下注射，或利伐沙班10mg/d口服；确诊深静脉血栓/肺栓塞的患者立即启动治疗剂量抗凝，暂停免疫调节剂至血栓稳定后再恢复；严禁血栓活动期在无抗凝措施下继续使用免疫调节剂。3.骨髓抑制：3级（中性粒细胞<0.5×10^9/L、血小板<25×10^9/L）时推迟下一周期治疗，予G-CSF升白、白介素-11升板，血红蛋白<70g/L予悬浮红细胞输注；4级粒缺伴发热时立即启动广谱抗生素抗感染，待感染控制后将化疗药物减量至原剂量的75%重启治疗。4.单抗类药物输注反应：达雷妥尤单抗等单抗首次输注前30分钟予地塞米松10mg静脉推注、苯海拉明25mg肌注、对乙酰氨基酚0.5g口服预防；初始滴速50ml/h，无反应每30分钟增加50ml/h，最大滴速不超过200ml/h；出现2级及以上输注反应（呼吸困难、寒战、大面积皮疹）时立即暂停输注，予吸氧、抗过敏处理，症状缓解后以原速度的1/2重新开始输注；严禁首次输注时直接使用最大滴速。5.肿瘤溶解综合征：高肿瘤负荷患者（骨髓浆细胞≥50%、M蛋白≥5g/dl）治疗前3天开始予别嘌醇0.1g每日3次口服、每日补液2000~3000ml水化，治疗前3天每日监测血尿酸、电解质、肾功能；严禁高肿瘤负荷患者直接启动全剂量化疗无预防措施，否则大量浆细胞溶解释放的尿酸可堵塞肾小管，诱发急性肾衰。八、随访与全周期管理MM是不可治愈的慢性浆细胞疾病，规范的长期随访可使患者总生存期延长2~3年，减少终末期并发症。1.随访时间节点：治疗结束后1~2年，每3个月复查血常规、生化、血清蛋白电泳+FLC，每6个月复查全身低剂量CT；治疗结束后3~5年，每6个月复查实验室指标，每年复查影像学；治疗结束5年以上，每年复查1次。2.居家管理要求：指导患者每日监测体温，避免去人员密集场所，每年接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗（严禁接种水痘、带状疱疹等减毒活疫苗，免疫抑制状态下可导致疫苗株感染）；出现骨痛加重、发热、下肢肿胀、尿量减少时，24小时内到血液科就诊，禁止自行服用非甾体类止痛药、成分不明的肾毒性偏方。3.骨健康管理：存在椎体压缩性骨折的患者，避免负重、弯腰搬重物，在康