华氏巨球蛋白血症

华氏巨球蛋白血症昆山市第三人民医院血液科吴得红华氏巨球蛋白血症第1页本质概念1详细特点2治疗方法3华氏巨球蛋白血症第2页基本概念最早于1944年由Waldenstrom描述,故又称Waldenstrom巨球蛋白血症;主要表现为：骨髓中有浆样淋巴细胞浸润合成单克隆lgM华氏巨球蛋白血症第3页年WHO关于淋巴造血组织分类中,从临床病理学分型,将其归类为淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)华氏巨球蛋白血症第4页淋巴浆细胞样淋巴瘤华氏巨球蛋白血症二者之间有何关联?华氏巨球蛋白血症第5页LPL＆WMLPL是由小B细胞、浆细胞淋巴细胞和浆细胞组成恶性肿瘤;以骨髓或肝、脾、淋巴结内淋巴浆细胞浸润;血清中存在大量单克隆lgM为特征。VijayA，GertzMA．认为:WM主要表现为LPL累及骨髓而且伴有不一样程度血清IgM蛋白增高。关于WM本责问题探讨一直存在争议华氏巨球蛋白血症第6页年关于WM第二次国际工作组会议深入明确WM仅在LPL累及骨髓,并伴有血清IgM增高时才能诊疗,并提出关于WM明确诊疗标准,见表1华氏巨球蛋白血症第7页WM是LPL最主要亚型华氏巨球蛋白血症第8页除WM外，还有继发性巨球蛋白血症，是指在其它类型淋巴瘤中伴发IgM升高，如:华氏巨球蛋白血症第9页本质概念1详细特点2治疗方法3华氏巨球蛋白血症第10页流行病学LPL/WM是一个较为罕见惰性淋巴系统恶性肿瘤;占血液系统恶性肿瘤1％-2％，占非霍奇金淋巴瘤不足5％,年发病率约3／10^6;发病年纪25-92岁，其中位发病年纪为63-68岁，男性多于女性，有症状患者中位生存时间为5-6年。华氏巨球蛋白血症第11页发病原因有大量关于家庭性疾病报道,包含WM及其它B淋巴细胞增生性疾病在多代中群发现象,由此可见本病与遗传原因相关。华氏巨球蛋白血症第12页本病是否与环境原因相关还不必定;感染、本身免疫病或特殊职业暴露所引发慢性抗原刺激与WM没有明确关系;关于丙型肝炎病毒(HcV)、人类疱疹病毒8(HHV_8)与WM之间相互关联证据仍有争论。华氏巨球蛋白血症第13页临床表现临床症状通常不显著,且无特异性,最常见是疲乏、厌食及体重下降。在疾病进展前多年就可出现雷诺现象及周围神经症状。215例WM患者临床症状和体征发生率华氏巨球蛋白血症第14页体征少数患者以肝、脾、淋巴结肿大为主要表现紫癜常与冷凝球蛋白血症相关,少数与轻链淀粉样变性相关。215例WM患者临床症状和体征发生率华氏巨球蛋白血症第15页肿瘤浸润临床症状IgM增高华氏巨球蛋白血症第16页肿瘤浸润引发症状:广泛骨髓浸润引发全血细胞降低，但溶骨性损害在WM患者极少见;淋巴结及肝、脾肿大;有时可见肿瘤浸润肺部引发肺部结节、肿块、胸腔积液等表现;浸润中枢神经系统引发头痛、头昏、听觉受损、共济失调、眼球震颤等症状;其它脏器受侵犯引发对应临床表现。华氏巨球蛋白血症第17页华氏巨球蛋白血症第18页疲乏、头痛、视力含糊、黏膜出血倾向和意识障碍以至昏迷雷诺现象、手足发绀、坏死、溃疡、紫癜和严寒性荨麻疹造成出血异常无力、紫癜、关节痛、蛋白尿、肾衰,对称性、远端进行性感觉运动神经病伴单神经病(如垂足或垂腕)引发冷凝集溶血性贫血主要表现为抗髓鞘相关糖蛋白(MAG)相关表现;并引发进行性疼痛感觉神经病，永久运动性神经病临床表现华氏巨球蛋白血症第19页试验室检验几乎全部WM患者红细胞沉降率(ESR)都增快，这是血中巨球蛋白存在强有力证据；凝血异常多为凝血时间延长；对全部肾病综合征、心肌病、肝大或周围神经病变患者都应除外轻链淀粉样变性；血清和尿免疫固定电泳检测出单克隆IgM蛋白,75-80%患者单克隆IgM轻链为k型;全血黏滞性测量中低切变率是提醒WM患者血流动力学改变最好指标，眼底镜检验是诊疗高黏滞性一个很好方法；华氏巨球蛋白血症第20页骨髓检验因为骨髓穿刺常"干抽”，所以必须进行骨髓活检。华氏巨球蛋白血症第21页免疫表型Owen等分析了111例WM,发觉90％病例表示sIg+CD19+CD20+CD5-CD1O-CD23-,参考1。Remstein等析26例WM,全部病例均表示sIgCD19CD20,58％病例不表示CD5CD10CD23。参考2。12华氏巨球蛋白血症第22页WM淋巴样浆细胞表示泛B细胞标志物(CD19、CD20、CD22)、胞浆IgS、FMC7.2、BCL2、PAX5.CD38和CD79a，不表示CD10CD23。5％～20％患者表示CD5，CD5存在时不能排除WM诊疗。华氏巨球蛋白血症第23页遗传学到当前为止,还未发觉LPL特征性染色体或融合基因异常;常见细胞遗传学异常有6q21—21.1缺失(占55％)、4或5号染色体三体、8号染色体单体;参考1,2另外WM没有IgH开关基因重组,有利于判别以IgH开关区重组为主要特征IgM骨髓瘤。参考3123华氏巨球蛋白血症第24页判别诊疗华氏巨球蛋白血症第25页本质概念1详细特点2治疗方法3华氏巨球蛋白血症第26页预后判断LPL自然病程大约5-1O年。年美国血液病年会制订了新WM预后评分系统(IPSSWM)，依据五大危险原因:Hb≤115gBPC≤100×10^9／Lβ2-MG>3mg／L血清IgM>70g/L年纪>65岁中危组低危组高危组华氏巨球蛋白血症第27页中危组低危组高危组Hb≤115gBPC≤100×10^9／Lβ2-MG>3mg／L血清IgM>70g/L年纪>65岁小于一个危险原因多于2个危险原因五年生存率87%五年生存率68%五年生存率36%华氏巨球蛋白血症第28页治疗策略WM／LPL依然是不可治愈疾病，大多数患者死于疾病进展；"观察、等候”是无症状患者标准治疗策略，其10年生存率到达70％-75％；华氏巨球蛋白血症第29页治疗指征当患者临床表现有血细胞降低(Hb<100g／L、BPC<100×10^9／L)、脏器肿大、高黏滞血症、严重神经病变、淀粉样变性、冷球蛋白血症、冷凝集素综合征或有证据表明疾病转化时需要马上治疗华氏巨球蛋白血症第30页治疗药品主要治疗药品包含烷化剂、核苷类似物和利妥昔单抗,可单独应用或与其它药品联合;一些新治疗药品及治疗方案正在探索之中,如蛋白酶体抑制剂、免疫调整剂、单克隆抗体如CD52单抗等。华氏巨球蛋白血症第31页烷化剂(苯丁酸氮芥（0.1mg/kg)):在临床实践中应用苯丁酸氮芥治疗WM已逐步降低，因其远期并发MDS和急性白血病概率增加。核苷类似物（氟达拉滨(30mg／m2)和克拉屈滨)：总体反应率为40％-100％，主要不良反应是骨髓抑制和免疫抑制。不少报道认为会造成患者向弥漫大B细胞淋巴瘤或MDS转化概率增高。利妥昔单抗(375mg／m2):单独治疗反应率较低,只有20％～50％,且治疗反应发生较晚。部分患者可发生血清lgM升高,且并不能延长患者无疾病进展生存时间。华氏巨球蛋白血症第32页一线治疗单克隆抗体(如利妥昔单抗);核苷类似物(如氟达拉滨或克拉屈滨);烷化剂(如苯丁酸氮芥);联合治疗(核苷类似物+烷化剂;核苷类似物+利妥昔单抗;核苷类似物+烷化剂+利妥昔单抗;环磷酰胺为基础方案+利妥昔单抗;免疫调整剂+利妥昔单抗)。华氏巨球蛋白血症第33页其它治疗CD52单抗：二期临床试验，总有效率76%，PR32%，治疗相关副作用较大，主要为感染；[1]CD40L以及sCD27，能够作为新治疗靶点；1华氏巨球蛋白血症第34页硼替佐米：一项多