前列腺癌诊疗指南

前列腺癌诊疗指南一、流行病学与高危人群筛查（一）流行病学现状国家癌症中心2024年发布的2021年全国恶性肿瘤统计数据显示，我国前列腺癌年新发病例约11.8万，位列男性恶性肿瘤发病第6位；年死亡病例约5.7万，位列男性恶性肿瘤死亡第7位。近10年我国前列腺癌发病率以年均7.1%的速度增长，且城乡差异显著，城市地区发病率约为农村地区的2.3倍，发病中位年龄为72岁，70岁以上患者占比超过60%。由于早期前列腺癌无特异性症状，我国初诊患者中约30%-40%已处于局部进展或转移阶段，5年总生存率约为69.2%，远低于欧美发达国家的98%以上，因此规范化筛查与早期诊断是改善预后的核心措施。（二）高危人群界定符合以下任意1项的男性为前列腺癌高危人群，需定期筛查：1.年龄≥50岁的男性；2.年龄≥45岁且有前列腺癌家族史（一级亲属包括父亲、兄弟罹患前列腺癌）的男性；3.年龄≥40岁且基线血清前列腺特异性抗原（PSA）＞1ng/ml的男性；4.携带BRCA2基因突变的男性，需从40岁开始筛查。（三）筛查指标与判读1.血清总PSA（tPSA）：为首选筛查指标，正常参考值＜4ng/ml。tPSA水平受年龄、前列腺体积、急性前列腺炎、尿潴留、直肠指检、经尿道操作等因素影响，筛查需在排除上述干扰因素后进行，采集血样需在直肠指检、前列腺按摩后至少72小时，经尿道前列腺操作后至少2周。2.游离PSA（fPSA）与f/tPSA比值：当tPSA处于4-10ng/ml的灰区时，需结合f/tPSA比值判断穿刺必要性，国内推荐阈值为＜0.16，比值越低前列腺癌风险越高，该指标可使灰区患者的穿刺阳性率提高约20%，同时减少不必要的穿刺。3.PSA密度（PSAD）：指血清tPSA与前列腺体积的比值，前列腺体积需通过经直肠超声或磁共振测量，正常参考值＜0.15ng/ml/ml。PSAD可校正前列腺增生导致的PSA升高，灰区患者PSAD＞0.15ng/ml/ml时，前列腺癌风险升高约3倍。4.PSA速率（PSAV）：指单位时间内PSA的升高幅度，需至少3次PSA检测、随访时间≥2年计算，正常参考值＜0.75ng/ml/年。PSAV升高提示前列腺癌进展风险高，尤其适用于年轻患者的风险分层。（四）筛查频率高危人群推荐每2年进行1次血清PSA检测，若tPSA＜1ng/ml，可延长至每3-5年筛查1次；若tPSA处于1-4ng/ml，每年筛查1次；若tPSA＞4ng/ml，需进一步行相关检查明确诊断。直肠指检（DRE）可作为筛查的补充手段，发现前列腺结节时需进一步行穿刺活检，但不推荐单独作为筛查指标。二、诊断与病理评估（一）临床症状与初步评估早期前列腺癌通常无明显症状，随肿瘤进展可出现下尿路梗阻症状（尿频、尿急、排尿困难、尿潴留等）、血尿、血精，骨转移患者可出现骨痛、病理性骨折、脊髓压迫等症状。临床初步评估需详细询问病史、家族史，行直肠指检及血清PSA检测，直肠指检异常表现为前列腺质地变硬、可触及结节、表面不光滑。（二）影像学诊断1.经直肠超声检查（TRUS）：常规经直肠超声对前列腺癌的诊断灵敏度约50%-60%，特异度约70%，主要用于引导前列腺穿刺活检，典型前列腺癌表现为外周带低回声结节，但约30%的癌灶表现为等回声或高回声，易漏诊。2.多参数磁共振成像（mpMRI）：是目前前列腺癌定位、定性诊断及局部分期的最优影像学手段，包含T2加权成像、弥散加权成像、动态增强成像三个核心序列，采用前列腺影像报告和数据系统（PI-RADSv2.1）进行评分：1分（极不可能）、2分（不可能）、3分（不确定）、4分（可能）、5分（极可能）。mpMRI对临床显著性前列腺癌（ISUP≥2级）的诊断灵敏度约85%-90%，特异度约70%-80%，可减少对低危癌的过度诊断。推荐所有拟行前列腺穿刺的患者术前常规行mpMRI检查，靶向穿刺阳性率较传统系统穿刺提高20%-30%。3.全身影像学评估：用于明确是否存在淋巴结及远处转移，适用人群包括高危局限性前列腺癌（tPSA＞20ng/ml、ISUP≥4级、临床分期≥T3）、生化复发患者及转移性患者。（1）骨发射计算机断层扫描（ECT）：为传统骨转移筛查手段，灵敏度约60%-70%，特异度约75%，但存在假阳性率高的缺点，如骨关节炎、外伤、骨感染均可导致放射性浓聚。（2）腹盆腔CT/MRI：用于评估区域淋巴结转移，CT对盆腔淋巴结转移的诊断灵敏度约40%-50%，特异度约80%，mpMRI的诊断效能优于CT，灵敏度约60%-70%。（3）前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET-CT：为目前灵敏度和特异度最高的转移灶检测手段，对初诊高危患者淋巴结转移的诊断灵敏度约85%，特异度约95%；对骨转移的诊断灵敏度约90%，较ECT高30%左右；对生化复发患者（PSA0.2-2ng/ml）的病灶检出率约50%-70%，远高于传统影像学的10%-20%，已成为生化复发患者转移评估的首选。（三）病理诊断1.前列腺穿刺活检指征符合以下任意1项者，需行前列腺穿刺活检：（1）直肠指检发现前列腺结节，任何PSA值；（2）血清tPSA＞10ng/ml；（3）血清tPSA4-10ng/ml，f/tPSA＜0.16或PSAD＞0.15ng/ml/ml；（4）血清tPSA4-10ng/ml，PSAV＞0.75ng/ml/年；（5）mpMRI提示PI-RADS≥3分的病灶。2.穿刺方式选择前列腺穿刺活检分为经直肠穿刺和经会阴穿刺两种路径，两种路径对前列腺癌的诊断准确率无显著差异。经直肠穿刺操作相对简单，但术后感染发生率约1%-3%；经会阴穿刺感染发生率约0.1%，更适合合并肛周疾病、免疫功能低下的患者。推荐穿刺针数不少于12针，对于mpMRI发现的可疑病灶，需联合靶向穿刺，可提高临床显著性前列腺癌的检出率。3.病理分级与分组采用Gleason评分系统评估肿瘤分化程度，根据肿瘤主要生长方式和次要生长方式的分级（1-5级，分级越高分化越差）相加得到总分，范围为2-10分。为更精准地评估预后，国际泌尿病理协会（ISUP）制定了分级分组标准：（1）ISUP1级：Gleason评分≤6分（3+3），预后良好；（2）ISUP2级：Gleason评分3+4=7分，主要成分为分化较好的腺癌；（3）ISUP3级：Gleason评分4+3=7分，主要成分为分化较差的腺癌，预后显著差于ISUP2级；（4）ISUP4级：Gleason评分8分（4+4、3+5、5+3）；（5）ISUP5级：Gleason评分9-10分，预后极差。4.免疫组化检查对于形态不典型的病例，需行免疫组化检查辅助诊断：基底细胞标志物（P63、CK5/6、34βE12）阴性、α-甲基辅酶A消旋酶（P504S）阳性支持前列腺癌的诊断；PSA、前列腺酸性磷酸酶（PSAP）阳性可辅助判断转移性腺癌的前列腺来源；突触素、嗜铬粒蛋白A、CD56阳性提示神经内分泌分化。三、分期与风险分层（一）TNM分期（AJCC第8版）1.原发肿瘤（T）分期T1：临床未触及结节、影像学未发现的前列腺癌T1a：偶发癌，占经尿道前列腺切除标本的≤5%T1b：偶发癌，占经尿道前列腺切除标本的＞5%T1c：穿刺活检发现的癌，直肠指检及影像学无异常T2：肿瘤局限于前列腺内T2a：肿瘤累及单叶的≤1/2T2b：肿瘤累及单叶的＞1/2T2c：肿瘤累及双侧叶T3：肿瘤突破前列腺包膜T3a：包膜外侵犯T3b：侵犯精囊T4：肿瘤侵犯膀胱颈、尿道外括约肌、直肠、肛提肌或盆壁2.区域淋巴结（N）分期N0：无区域淋巴结转移N1：有区域淋巴结转移（包括髂总、髂外、髂内、闭孔、骶前淋巴结）3.远处转移（M）分期M0：无远处转移M1：有远处转移M1a：非区域淋巴结转移M1b：骨转移M1c：其他部位转移（伴或不伴骨转移）（二）局限性前列腺癌风险分层根据临床分期、PSA水平、ISUP分级分组，将局限性前列腺癌（T1-T4N0M0）分为低危、中危、高危、极高危四层，是制定治疗方案的核心依据：1.低危：同时满足T1-T2a、ISUP1级、PSA＜10ng/ml2.中危：满足T2b-T2c、或ISUP2-3级、或PSA10-20ng/ml中的任意1项；其中预后良好中危指仅存在1项中危因素，且ISUP2级、穿刺阳性针数＜50%、无包膜外侵犯影像学证据；预后不良中危指存在≥2项中危因素，或ISUP3级，或穿刺阳性针数≥50%3.高危：满足T3a、或ISUP4-5级、或PSA＞20ng/ml中的任意1项4.极高危：满足T3b-T4、或ISUP5级、或≥2项高危因素、或穿刺活检≥4针为ISUP4-5级癌中的任意1项四、规范化治疗（一）局限性前列腺癌治疗1.低危局限性前列腺癌治疗选择需结合患者预期寿命、身体状况及个人意愿，三种方案的10年总生存率无显著差异：（1）主动监测：适用于预期寿命＜10年、或预期寿命≥10年但不愿接受积极治疗相关不良反应的患者。主动监测并非被动观察，需严格遵循随访方案：基线完成mpMRI及12针以上系统穿刺排除更高危病灶；前2年每3个月检测tPSA，第3年起每6个月检测；每年行1次直肠指检；每1-2年复查mpMRI；若出现PSA进展（PSAV＞0.75ng/ml/年、或PSA翻倍时间＜3年）、直肠指检异常、mpMRI提示PI-RADS评分升高≥1分，需重复穿刺，病理升级为ISUP≥2级时转为积极治疗。（2）根治性前列腺切除术：适用于预期寿命≥10年、身体状况耐受手术的患者。手术方式包括开放手术、腹腔镜手术、机器人辅助腹腔镜手术，三者肿瘤学预后相当，机器人辅助手术的围手术期并发症更少，术后1年尿控恢复率约85%-90%，性功能保留率更高，更适合年轻、有功能保留需求的患者。低危患者术中无需常规行盆腔淋巴结清扫。（3）根治性放疗：包括外照射放疗和近距离粒子植入，适用于不耐受手术或不愿接受手术的患者。低危患者可行单纯外照射或单纯粒子植入，5年无生化复发生存率约90%-95%，与手术疗效相当。粒子植入适用于前列腺体积＜60ml、无明显下尿路梗阻症状的患者。2.中危局限性前列腺癌（1）预后良好中危：可选择根治性前列腺切除术+盆腔淋巴结清扫，或根治性外照射联合4-6个月雄激素剥夺治疗（ADT），或近距离粒子植入联合短程ADT。5年无生化复发生存率约80%-85%。（2）预后不良中危：推荐根治性前列腺切除术+扩大盆腔淋巴结清扫（包括闭孔、髂内、髂外淋巴结），术后根据病理结果决定是否行辅助治疗；或根治性外照射联合18个月ADT，同时可考虑盆腔淋巴结引流区放疗。3.高危/极高危局限性前列腺癌推荐多学科综合治疗，单一治疗模式复发风险高：（1）根治性手术+扩大盆腔淋巴结清扫：适用于身体状况良好、预期寿命≥10年的患者，需行扩大盆腔淋巴结清扫（包括髂总、髂外、髂内、闭孔、骶前淋巴结）。术后病理提示pT3a、切缘阳性、无淋巴结转移者，可选择辅助放疗或PSA升高至0.2ng/ml时行挽救性放疗，两者10年总生存无显著差异，但辅助放疗的无生化复发生存率更高；术后病理提示pN1者，推荐术后联合2-3年ADT治疗，可联合盆腔辅助放疗。（2）根治性放疗+长程ADT：推荐外照射联合2-3年长程ADT，同时行盆腔淋巴结引流区放疗。极高危患者可在ADT基础上联合阿比特龙等新型内分泌治疗，STAMPEDE研究数据显示，联合阿比特龙可使高危局部晚期患者3年无治疗失败率提高11%，5年总生存率提高8%。（二）N1M0期前列腺癌治疗N1M0期指仅存在盆腔区域淋巴结转移、无远处转移的患者，需根据淋巴结转移负荷制定治疗方案：1.寡淋巴结转移（转移灶≤3枚，局限于盆腔）：患者预期寿命≥10年时，可选择根治性前列腺切除术+扩大盆腔淋巴结清扫，术后联合3-5年ADT治疗，或联合盆腔放疗；也可选择前列腺及转移灶立体定向体部放疗（SBRT）联合ADT治疗，2年无进展生存率可达70%以上。2.广泛盆腔淋巴结转移：推荐ADT联合新型内分泌治疗（阿比特龙、恩扎卢胺等），可联合盆腔放疗延缓局部进展。（三）转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）治疗mHSPC指初诊即有远处转移、或局限性治疗后复发转移，仍对ADT治疗敏感的患者，治疗以全身系统治疗为主，结合局部治疗：1.基础治疗：ADT为基础治疗，包括药物去势和手术去势，两者疗效相当。药物去势常用LHRH激动剂（戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林）或LHRH拮抗剂（地加瑞克），LHRH拮抗剂无睾酮闪烁现象，更适合有骨痛、脊髓压迫风险的患者；手术去势适用于不愿长期用药、经济条件有限的患者。治疗目标为将血清睾酮维持在去势水平（＜50ng/dl或＜1.7nmol/L）。2.联合治疗方案：根据转移负荷分层选择，均可显著延长总生存时间：（1）高瘤负荷mHSPC：定义为存在≥4处骨转移且至少1处位于脊柱/骨盆外，或存在内脏转移（肺、肝等，淋巴结转移不算内脏转移）。推荐ADT联合新型内分泌治疗（阿比特龙+泼尼松、恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺）或ADT联合6周期多西他赛化疗，均为I级推荐，可降低死亡风险30%-40%，中位总生存时间可达40-50个月。（2）低瘤负荷mHSPC：除上述方案外，可选择ADT联合前列腺原发灶根治性放疗，STAMPEDE研究显示可使3年总生存率提高7%，无失败生存率提高16%。对于寡转移患者（转移灶≤5个），可在ADT基础上联合转移灶SBRT，进一步延长无进展生存时间。（四）去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗CRPC指睾酮维持去势水平下出现疾病进展，分为非转移性CRPC（nmCRPC）和转移性CRPC（mCRPC）。1.非转移性CRPC（nmCRPC）指常规影像学未发现远处转移的去势抵抗阶段，根据PSA翻倍时间（PSADT）评估转移风险：（1）高危转移风险（PSADT≤10个月）：推荐ADT联合新型内分泌治疗（阿帕他胺、恩扎卢胺、达罗他胺），SPARTAN研究显示阿帕他胺可使无转移生存时间延长24.3个月，总生存时间延长14个月。（2）低危转移风险（PSADT＞10个月）：可选择密切观察，每3-6个月检测PSA，每6-12个月行影像学评估，出现转移风险升高时及时调整治疗。2.转移性CRPC（mCRPC）为前列腺癌终末阶段，治疗目标为延长生存、改善生活质量，需根据既往治疗史、基因突变状态、转移负荷等制定个体化方案：（1）一线治疗：①既往mHSPC阶段仅接受ADT治疗的患者，可选择新型内分泌治疗（阿比特龙+泼尼松、恩扎卢胺等）或多西他赛化疗，两者疗效相当，中位总生存时间约30-36个月；②既往mHSPC阶段接受ADT联合多西他赛治疗的患者，优先选择新型内分泌治疗；③既往mHSPC阶段接受ADT联合新型内分泌治疗的患者，优先选择多西他赛化疗。骨转移患者需常规使用骨改良药物（唑来膦酸、地舒单抗）预防骨相关事件（病理性骨折、脊髓压迫、骨痛需放疗/手术等），地舒单抗较唑来膦酸可延迟首次骨相关事件发生时间3.6个月。对于有症状的骨转移、无内脏转移的患者，可选择镭-223治疗，ALSYMPCA研究显示其中位总生存时间较安慰剂延长3.6个月，同时降低骨相关事件风险。（2）二线及后线治疗：①多西他赛化疗失败的患者，可选择卡巴他赛化疗，中位总生存时间较米托蒽醌延长2.4个月；或更换另一种新型内分泌治疗，交叉耐药率约60%-70%，客观缓解率约20%-30%；②存在同源重组修复（HRR）基因突变（如BRCA1/2、ATM、PALB2等）的患者，可选择PARP抑制剂（奥拉帕利、卢卡帕利），PROfound研究显示奥拉帕利较新型内分泌治疗可延长影像学无进展生存5.8个月，总生存延长4.4个月；③PSMA表达阳性（免疫组化或PSMAPET-CT证实）的患者，可选择177Lu-PSMA-617靶向放射配体治疗，VISION研究显示其联合标准治疗较单纯标准治疗可延长总生存4.0个月，影像学无进展生存延长2.7个月；④存在错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）的患者，可选择PD-1抑制剂治疗，客观缓解率约30%-40%；⑤存在神经内分泌分化的患者，可选择铂类联合依托泊苷化疗。（五）特殊病理类型前列腺癌治疗1.神经内分泌前列腺癌（NEPC）：约占mCRPC的10%-15%，分为原发型和继发型（腺癌内分泌治疗后转化），临床表现为PSA水平不高、进展迅速、易出现内脏转移，病理可见神经内分泌标志物阳性。治疗以铂类联合依托泊苷化疗为主，中位总生存时间约10-12个月。2.导管内前列腺癌：属于高危病理亚型，约占穿刺标本的5%-10%，常与腺癌合并存在，易发生包膜外侵犯、精囊侵犯及淋巴结转移。治疗需按极高危前列腺癌处理，术后需辅助放化疗及长期内分泌治疗。五、随访与复发管理（一）根治性治疗后随访1.根治性前列腺切除术后：术后6周首次检测PSA，理想值为＜0.1ng/ml（超敏PSA检测应＜0.01ng/ml）；术后前2年每3个月检测PSA及直肠指检，2-5年每6个月检测，5年后每年检测1次。生化复发定义为连续2次PSA检测＞0.2ng/ml。2.根治性放疗后：放疗后前2年每3个月检测PSA及直肠指检，2-5年每6个月检测，5年后每年检测1次。PSA最低值（nadir）＜0.5ng/ml提示预后良好。生化复发定义为PSA较最低值升高≥2ng/ml。（二）生化复发的管理生化复发患者需首先行PSMAPET-CT检查明确是否存在转移，常规CT及骨扫描在PSA＜2n