高脂血症病理生理讲课

高脂血症病理生理机制与临床分型脂质代谢紊乱·病理机制·临床分型·动脉粥样硬化授课对象：医学生课程导览01脂质代谢基础脂蛋白运输体系与载脂蛋白功能02核心病理机制高胆固醇与高甘油三酯病机剖析03临床分型与下游病理分类体系与动脉粥样硬化04前沿进展与展望新靶点与新疗法脂质代谢基础脂蛋白是脂质的运输车辆从运输体系到载脂蛋白，奠定机制理解基石01血脂运输依赖脂蛋白载体脂蛋白是血脂运输的必要载体血脂与运输载体3项血脂总称血清中所含脂质的总称，包括胆固醇、甘油三酯、磷脂和游离脂肪酸不溶于水胆固醇和甘油三酯不溶于水，无法在血液中独立运输结合转运需与载脂蛋白及磷脂结合形成脂蛋白，才能通过血液循环转运喻核心比喻脂蛋白如同运输车辆，载脂蛋白如同拖车脂蛋白如同运输车辆载脂蛋白如同拖车脂质被运往各组织代谢运输车辆拖车五类脂蛋白各司其职按密度从低到高，血浆脂蛋白分为五类，各司其职脂蛋白主要运输脂质功能定位乳糜微粒（CM）外源性甘油三酯肠道至外周组织极低密度脂蛋白（VLDL）内源性甘油三酯肝脏至外周组织中间密度脂蛋白（IDL）胆固醇和甘油三酯VLDL代谢产物低密度脂蛋白（LDL）胆固醇肝脏至外周组织高密度脂蛋白（HDL）胆固醇外周组织至肝脏逆向转运载脂蛋白四大功能运输脂质不同载脂蛋白结合不同脂质，形成各类脂蛋白颗粒调节酶活性apoA-I

激活

LCAT

促进胆固醇酯化；apoC-III

抑制

LPL

影响甘油三酯代谢识别受体apoB100

和

apoE

识别

LDL受体，介导脂蛋白内吞进入细胞参与免疫调节apoA-I

可结合细菌脂多糖，减轻内毒素对机体的损伤核心病理机制代谢紊乱是血脂升高的根源LDL清除受阻与TG分解障碍的双重失衡02LDL清除障碍致胆固醇升高LDL受体途径缺陷是家族性及多数高胆固醇血症的核心病机LDLR基因突变受体数量减少或功能丧失纯合子患者LDL-C可达正常值6-8倍APOB基因突变ApoB-100与LDL受体结合能力下降即使受体正常LDL清除仍受阻PCSK9功能获得性突变过度降解LDL受体导致血浆LDL-C水平显著升高胰岛素抵抗驱动甘油三酯升高高甘油三酯血症的核心机制是

VLDL合成过剩

与

TG分解受阻

的双重失衡胰岛素抵抗的连锁效应肝脏摄取与酯化肝脏对游离脂肪酸摄取和酯化增加，VLDL合成与分泌过剩ApoB-100降解抑制减弱胰岛素对ApoB-100降解的抑制减弱，富含TG的脂蛋白输出增多脂蛋白脂酶功能受损TG水解关键酶LPL是水解CM和VLDL中TG的关键酶，位于毛细血管内皮表面遗传缺陷LPL或apoC-II基因突变，可导致严重高甘油三酯血症氧化LDL驱动泡沫细胞形成氧化修饰

是LDL致病性增强的关键转化步骤巨噬细胞清道夫受体

无限制摄取

氧化LDL，形成泡沫细胞泡沫细胞积聚是动脉粥样硬化斑块形成的初始环节受损内皮释放炎性因子，激活血小板，加剧炎症过程临床分型与下游病理分型是干预的起点，斑块是结局从临床分型到动脉粥样硬化的完整链条03临床分型四型诊断标准临床分型最实用，直接指导干预策略选择四型诊断标准以血脂指标阈值划定分型边界，指导临床干预分型诊断标准高胆固醇血症TC≥6.2mmol/L

和（或）LDL-C≥4.1mmol/L高甘油三酯血症TG≥2.3mmol/L混合型高脂血症TC≥6.2

或LDL-C≥4.1，同时TG≥2.3低HDL-C血症HDL-C<1.0mmol/L（男）或<1.3mmol/L（女）病因分型原发性与继发性原发性血脂异常2项突变机制单基因或多基因突变致脂蛋白代谢相关酶或受体异常家族聚集性具有明显的遗传倾向继发性血脂异常疾病因素糖尿病、甲状腺功能减退、肾病综合征、慢性肝病药物因素糖皮质激素、环孢素、部分抗抑郁药生活方式高饱和脂肪酸饮食、过量饮酒、肥胖、缺乏运动动脉粥样硬化斑块形成过程动脉粥样硬化病变基础是脂质代谢障碍，从动脉内膜开始第1步早期脂质负载巨噬细胞在内膜积聚，可无声存在数年第2步进展脂质持续积聚形成成熟斑块，纤维组织增生、钙盐沉积第3步损伤斑块导致底层动脉壁萎缩，营养扩散受损第4步并发症斑块内出血、血栓形成，可部分或完全闭塞血管腔第5步结局冠心病、脑梗死、外周血管病前沿进展与展望新靶点开启精准降脂时代从PREVENT模型到基因编辑的突破性进展04高脂血症患病率与治疗现状中国成人患病率41.2%接受治疗比例29.8%降脂达标率不足45%无声的血管杀手血脂异常导致全球

54%

缺血性心脏病和

31%

脑卒中。高脂血症无症状却悄悄引发动脉粥样硬化、冠心病、脑梗死。新靶点新疗法开启精准降脂降脂治疗正迈向精准化与长效化01新靶点确立Lp(a)被列为独立危险因素大于

300mg/L

显著增加动脉粥样硬化风险新疗法突破口服PCSK9抑制剂Enlicitide他汀基础上加用LDL-C降

64.6%APOC3靶点siRNA