影响药物作用的因素 耐受性耐药性

药理学·临床讲义影响药物作用的因素个体差异·耐受性·耐药性·药物相互作用汇报时间：2026药理学·教学讲解课程导览机体因素生理、病理与遗传如何改变药效耐受与耐药机体适应与病原抵抗的本质区别药物交互药效学与药代动力学相互作用010203机体因素同样的药，不同的个体，不同的效应01影响药物作用的因素·生理差异年龄与性别改变药效反应小儿发育未成熟期分布容积大、代谢清除慢体液比率高、血浆蛋白低、肝肾与血脑屏障未成熟，剂量按体重计算。老年人器官功能衰退期半衰期延长，敏感性升高器官功能衰退、血浆蛋白减少。用药量通常减为成人量的3/4女性性激素影响代谢酶清除能力多弱于男性体液比率低、脂肪比率高，雌孕激素抑制代谢酶；利眠宁消除半衰期约为男性的2倍。月经、妊娠、哺乳各期需警惕药物对母体与胎儿的影响影响药物作用的因素：个体差异·耐受性·耐药性05/15010203药理学·教学讲解肝肾功能不全重塑药代肝脏失能代谢受阻，血药浓度升高肾脏失能排泄受阻，药物蓄积三药对照红霉素经肝代谢，肝功能不全时代谢受阻庆大霉素主要经肾排泄，肾功能差时易中毒对乙酰氨基酚肝肾不佳时易致肝损伤临床应对经肝代谢：延长给药间隔或换用替代药经肾排泄：按肾小球滤过率（eGFR）精确计算剂量，必要时血药浓度监测影响药物作用的因素·病理状态：肝功能不全/肾功能不全06/15首过效应减弱、清除率降低，毒性风险增加依赖肝脏活化的前体药可能无法转化而失效肾功能减退时药物在体内蓄积，血药浓度攀升耐受与耐药适应的是机体，抵抗的是病原02影响药物作用的因素·机体适应药物耐受性是机体适应药物耐受性指机体反复用药后反应性减弱，为维持原有效应必须递增剂量。四类分型先天性首次用药即出现，可长期存在，多与代谢酶过度活跃有关获得性巴比妥类、肼屈嗪等连续用药后出现，停药即消失快速耐受短时间内反复用药数次即出现，典型如麻黄碱、脑垂体后叶素交叉耐受对一药耐受后，对另一药反应性也降低两大机制肝药酶活性增加加速药物代谢受体数目减少或对药物亲和力降低靶点对药物的反应性下降硝酸甘油、安定等均属易产生耐受的常用药物。影响药物作用的因素：个体差异·耐受性·耐药性09/1501020304影响药物作用的因素·病原体视角耐药性是病原体的抵抗耐药性：病原体对药物反应性降低，疗效下降甚至失效。四类核心机制MECHANISMS产生

β-内酰胺酶

等灭活酶分解药物改变细胞壁通透性主动外排泵增强靶位结构改变多药耐药基础1280个氨基酸人类MDR1基因编码的

P-糖蛋白，具

ATP能量依赖性外排泵作用，将多种亲脂药物泵出细胞。影响药物作用的因素：个体差异·耐受性·耐药性10/15天然耐药病原体固有特性01获得性耐药药物选择压力下，经基因突变或耐药基因转移形成02交叉耐药对一药耐药后，对结构或机制相似的药物也耐药03药物交互药与药之间，也在相互影响03药理学·教学讲解药物相互作用的两大类型定义两种或以上药物同时使用时，相互影响药效或毒性。影响药物作用的因素·药物相互作用：药效学与药代动力学13/15药效学相互作用经相同或相似靶点作用，表现为相加、协同或拮抗。阿司匹林

＋

华法林既抑血小板又抗凝，出血风险显著增加非甾体抗炎药

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部分降压药可致肾功能异常01药代动力学相互作用影响吸收、分布、代谢、排泄全过程。氯吡格雷

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奥美拉唑奥美拉唑抑制

CYP2C19，活性代谢物生成减少，抗血小板疗效下降→建议改换兰索拉唑或泮托拉唑维拉帕米

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地高辛维拉帕米显著提高地高辛血药浓度，联用须监测浓度02药代动力学相互作用酶诱导与酶抑制改变药效CYP450

是体内最重要的药物代谢酶系，其活性被诱导或抑制是药代动力学相互作用的主要靶点。诱导→失效代谢加快→清除率上升血药浓度下降药效减弱甚至失效利福平：CYP450强诱导剂，可降低避孕药、华法林疗效抑制→中毒代谢减慢→体内停留延长血药浓度升高毒性风险增加→中毒酮康唑：CYP3A4有效抑制剂时间依赖性抑制（TDI）最危险抑制剂经代谢以共价键使酶不可逆失活米贝拉地尔：因对CYP3A4的TDI致联用药浓度大幅升高、引发患者死亡而退市现行ICH《M12药物相互作用》及我国指导原则要求：评估在研药物对

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种

CYP同工