儿童尿液微生物群及其与下尿路功能障碍相关性的研究进展

儿童尿液微生物群及其与下尿路功能障碍相关性的研究进展【摘要】下尿路功能障碍（lowerurinarytractdysfunction，LUTD）是儿童常见临床病症，可表现为各种下尿路症状（lowerurinarytractsymptoms，LUTS）、泌尿系感染及膀胱输尿管反流，会严重影响患儿生活质量。随着16srRNA基因测序等分子技术的应用，越来越多的证据证明了健康人群尿液微生物菌群的存在，其与宿主、环境形成的微生态系统对泌尿生殖健康至关重要。研究表明儿童尿微生物群与多种泌尿系统疾病存在关联，但具体机制目前尚未确定。本文综述健康儿童尿液微生物群的核心组成及LUTD患儿菌群特征的研究进展，以期为儿童LUTD的诊疗提供新的思路【关键词】下尿路症状；微生物群；功能障碍；神经源性膀胱；膀胱过度活动症人体内存在着许多微生物，它们彼此之间以及与宿主生物体之间存在着共生关系。人体的各个器官和系统，即皮肤、呼吸系统、胆管、肠道等，都有自己的微生物群，其组成因人体解剖部位而不同[1]，并且与某些疾病的发生机制存在联系，其中肠道微生物群可以影响胃肠道和肝脏的正常生理机能，如肠道微生物菌群的失调可能是炎症性肠病的病因[2]。近年来，16SrRNA基因测序等基因检测技术的兴起让人们认识到许多曾经认为是无菌的系统和环境也存在微生物群，如大脑、乳房、胎盘等，其中也包括泌尿系统。泌尿道微生物群在维持膀胱微环境中担当着重要角色，它的组成及其动态平衡对健康人群的膀胱功能和疾病均有影响。一些研究观察到，患尿失禁、泌尿系统肿瘤、间质性膀胱炎、神经源性膀胱功能障碍等泌尿系统疾病的人群与健康人群的尿液微生物之间存在差异[3]，而关于泌尿道微生物与其在儿童泌尿系统疾病的产生和发生过程中的作用的研究目前较少。下尿路功能障碍（lowerurinarytractdysfunction,LUTD）是一种临床上常见的泌尿系统疾病，会对患儿的心理和生理健康均产生较大的影响[4]。研究泌尿道微生物群在LUTD中的作用有助于为其临床诊疗开辟新思路。本文通过检索阅读国内外近10年的相关文献，就儿童尿液微生物群及其在LUTD相关疾病中的研究进展做一综述。一、尿液微生物群（一）尿液微生物群的研究背景2008年美国国立卫生研究院的人类微生物组项目（humanmicrobiomeproject,HMP）对人体各个部位的常驻微生物组进行了大规模绘图分析，包括胃肠道、口腔、阴道、皮肤和鼻腔，该项目的目的是更好地了解内源性微生物在健康和疾病中的作用[5]，但未涵盖泌尿系统。标准尿培养（standardurineculture,SUC）过去是临床中用于诊断菌尿的金标准。2012年，Wolfe等[6]首次使用16SrRNA基因测序技术描述了健康女性的膀胱中含有不可培养的细菌，颠覆了传统无菌假说，随着利用细菌16SrRNA的高通量测序的发展，许多研究团队已经证明膀胱[6‐10]和尿液[11‐12]都不是无菌的。虽然16SrRNA基因测序可以进行深度分析，但它不能检测非细菌微生物，也不能区分活细菌和死细菌[6]。随后发展的扩展定量尿培养（expandedquantitativeurineculture,EQUC）解决了这一问题，EQUC在2014年被首次提出，它是一种利用广泛的生长培养基、培养条件和孵育时间来检测尿液样品中的细菌和一些真菌的微生物培养方法[7]，显著提高了低丰度菌株的检出率。获取清洁尿液样本的方式包括：清洁中段尿、经尿道导尿和耻骨上膀胱穿刺等。对于成人，最推荐的方式为经尿道导尿，而与成人相比，儿童的膀胱容量相对较小且配合度更低，侵入性操作收集尿液来研究泌尿系微生物群可能引起伦理问题，甚至导致尿路感染等并发症的出现。采取晨起清洁中段尿方法的优势是更简便易留取，且尿液在膀胱中的时间较长，细菌浓度通常更高[6,11]。目前的研究将尿液微生物群描述为低生物量，数量为102~105CFU/ml尿液，主要由乳酸杆菌属（lactobacillusspp）、加德纳菌属（gardnerellaspp）、大肠杆菌属（escherichiacolispp）、葡萄糖球菌属（glucococcusspp）和棒状杆菌属（co‐rynebacteriumspp）等组成[12]。研究发现，性别会影响尿液微生物群的组成，男性与女性尿液微生物群之间存在显著差异，Siddiqui等[13]于2011年的研究表明乳酸杆菌属、加德纳菌属和普雷沃菌属（prevonellaspp）为健康女性尿液中的优势菌种。而在健康男性尿液中，棒状杆菌属和链球菌属（strep‐tococcusspp）占主导地位[14]。目前推测男性和女性的尿生物群组成不同可能与解剖学差异和激素影响有关[15]。（二）健康儿童的尿液微生物群健康人群在婴儿时期即存在尿液微生物群，但其起源目前尚未定论。母体微生物群可以通过垂直传播的方式影响对新生儿皮肤、胃肠和鼻咽微生物组的定植，并且可能同样影响新生儿的泌尿系统[16]，健康儿童尿微生物群存在显著的性别与年龄差异。男童与女童的尿液微生物群之间存在差异性，Freds‐gaard等[17]于2021年的研究发现，无症状的青春期前儿童清洁中段尿液中细菌成分也存在显著差异。两组样本中均可检出普雷沃菌属、卟啉单胞菌属（porphyromonasspp）和埃扎基菌属（ezakiellaspp）等，但菌群相对丰度不同，女童的尿液微生物群中优势菌群为普雷沃菌属（18.2%），而男童的尿液微生物群中优势菌群为卟啉单胞菌属（22.4%）。有趣的是，Hadjifrangiskou等[18]于2023年使用16SrRNA在50例健康男性婴儿经导尿获得的尿液中研究分离出43种细菌，其中12个属（包括葡萄糖球菌属、棒状杆菌属和乳酸杆菌属）在超过90%样本中可检测到，但并未检出卟啉单胞菌属，并由此推论卟啉单胞菌属起源于尿道而非膀胱。年龄也是尿液微生物群构成不同的影响因素，主要涉及女性。儿童的微生物群通常较为简单，且随着成长逐渐趋于复杂化。这种变化可能与饮食、生活方式以及环境因素有关。2020年Kinneman等[19]评估了年龄在48个月以下儿童的尿液微生物组，其中最丰富的5个属分别是普雷沃菌属、消化链球菌属（peptoniphilusspp）、大肠杆菌属、韦荣球菌属（veillonellaspp）和芬戈尔德菌属（finegoldiaspp）。2022年Storm等[20]通过对年龄在2周至209个月的48例男童和26例女童尿生物群的研究发现，自婴儿期开始就存在尿液微生物群，且不同年龄和性别之间存在差异性，女孩尿微生物群的组成和多样性随年龄而变化，青春期后乳酸杆菌属和双歧杆菌属（bifidobacteriaspp）相比青春期前占优势，而男孩的尿微生物群的组成稳定。但关于尿液微生物群的纵向研究有限，核心尿液微生物群的组成目前仍未达成共识。二、LUTDLUTD指膀胱在储尿期和（或）排尿期存在的所有功能异常[21]，包括神经源性下尿路功能障碍（neurogenicloweruri‐narytractdysfunction,NLUTD）及非神经源性下尿路功能障碍（non‐neurogeniclowerurinarytractdysfunction,NNLUTD）。儿童LUTD较为多见，5岁以上儿童的发病率为17%~22%[4]，临床可以表现为各种下尿路症状（loweruri‐narytractsymptoms,LUTS），包括尿频、尿急、尿失禁等，严重影响患儿的日常生活。三、LUTD患者尿液微生物群的变化（一）NLUTD患者尿微生物群特征儿童神经源性膀胱（neuropathicbladder,NB）多是由于脊髓发育不良（主要是骶髓）和脊髓栓系（tetheredcordsyndrome,TCS）引起，常表现为神经源性大小便失禁。脊髓脊膜膨出等脊髓发育不良是引起小儿NB的常见病因，但目前治疗效果尚不理想，仍有10%~66%的患儿出现病情恶化[22]，部分NB患儿需要长期导尿管理，诊断此类患儿是否存在尿路感染较为困难，抗生素的使用时机也不明朗。故了解NB患儿中尿液微生物群的分布情况有助于为NB患儿的管理提供新思路。2012年Fouts等[14]在一项针对成年NB患者与健康对照组的横断面研究中，克雷伯菌（klebsiellaspp）、葡萄球菌属（staphylococcusspp）、乳酸杆菌属、棒状杆菌属等菌属之间存在差异，其中乳酸杆菌（lactobacillales）和肠杆菌目（entero‐bacteriales）是两个相对丰度高且变化最大的菌群，并且随着患病时间增加，NB组尿液微生物群中，肠杆菌目种类越来越丰富，而乳酸杆菌逐渐减少。与Fouts等[14]关于成人NB研究相似的是，Forster等[23]于2020年关于NB儿童的横断面研究发现，NB儿童尿液的优势菌群为克雷伯菌、葡萄球菌属和肠球菌属（enterococ‐cussspp）这几种常见的尿路病原体，其中肠球菌属是核心菌群，且尿路感染组、无症状菌尿组和标准尿培养阴性组的尿液微生物群之间无差异。此外，DeMaio等[24]分析了79例NB患儿的清洁中段尿样本，发现与健康对照相比，脊柱裂（spinabifida）患儿的尿微生物群中，变形杆菌（proteobacte‐ria）的丰度较高，而拟杆菌门（bacteroidetes）和厚壁菌门（fir‐micutes）的丰度较低，清洁间歇性导管插入术的使用也显著影响了一些菌群的相对丰度，在经导管收集的尿液样本中，拟杆菌门进一步减少，粪杆菌属（faecalibacteriumspp）、链球菌属、乳酸杆菌属和葡萄球菌属也显著减少。现已有关于调节膀胱内菌群治疗NLUTD的研究，Tractenberg等[25]在一项非对照的初步研究中评估了膀胱内注射鼠李糖乳杆菌GG（lactobacillusrhamnosusGG,LGG）对NLUTD患者泌尿系统症状的影响，研究由103例脊髓损伤患者组成，其中有96例成人和7例儿童，研究表明滴注LGG对改善临床症状和尿液质量有可检测的效果。（二）NNLUTD患儿的尿液微生物群特征儿童NNLUTD也可以引起各种下尿路症状，并发复发性尿路感染，最终可能发展为非神经源性神经性膀胱并出现上尿路损害[26]。1.膀胱过度活动症患者的尿微生物群特征膀胱过度活动症（overactivebladder,OAB）是NNLUTD最常见的临床表现之一[21]，主要症状为尿频尿急，伴有或不伴有急迫性尿失禁（urgencyurinaryincontinence,UUI），而无泌尿系统感染或其他确切病变[27]。OAB症状还能影响心理健康，造成焦虑和抑郁等心理疾患。其发病机制目前尚未完全明确，总体治疗效果并不满意。因此，亟需开展OAB发病机制和新治疗靶点的研究。OAB患者与正常人群的尿微生物群组成也具有差异，但研究多集中于成人，目前缺少关于儿童方向的研究。2014年，Hilt等[7]通过EQUC检测了41例OAB患者和24名健康对照人群的尿液，鉴定了35个不同的菌属和85个不同的菌种。发现两组尿液样本中的核心菌群一致，均为乳酸杆菌属（15%），其次是棒状杆菌属（14.2%）、链球菌属（11.9%）、放线菌属（actinomyces）（6.9%）和葡萄球菌属（6.9%），但仅从OAB患者中分离出气球菌（aerococcus）和放线菌（actinobacteria）。而Curtiss等[28]于2017年进行样本量更大（60例OAB女性与35名健康女性）的研究表明，女性尿液微生物群与Hilt等[7]的研究基本一致，且相比健康对照组，OAB患者清洁中段尿的尿液中尿路致病菌变形杆菌（Proteus）的相对丰度更高，乳酸杆菌的相对丰度则较低，提出了乳酸杆菌可能不仅来源于阴道，可能为定殖于膀胱内的有益菌群的猜想。2017年Wu等[29]通过16SrRNA高通量测序技术检测了30例女性OAB患者和25名健康女性的尿液微生物群，同样发现OAB患者尿微生物群多样性和丰富度降低，其中有7个菌属丰度增加，包括变形杆菌属和气球菌属；13个菌属丰度减少，包括乳酸杆菌属和普雷沃菌属[29]。进一步验证了Curtiss等[28]的猜想。综上所述，高多样性且以乳酸杆菌为主的尿液菌群可能具有潜在的保护作用。症状严重程度不同的OAB患者之间尿液微生物群也有差异。Li等[30]根据膀胱过度活动症状评分问卷（OABSS）评估了70例患有OAB的女性，并根据症状的严重程度将其分为两组，有趣的是，在Li等[30]的研究结果中，重度OAB患者的尿微生物群多样性和丰富性反而更高。中重度组中的双歧杆菌相对丰度低于轻度组，而放线菌属则显著高于轻度组[30]，这一点又与Hilt等[7]的研究结果相似。乳酸杆菌属是产乳酸的兼性厌氧菌，已有研究表明它可以通过降低Ph值、产生各种抑菌和（或）杀灭化合物在阴道中发挥保护作用[31‐32]。健康人体的尿液微生物群，尤其是在女性中，乳酸杆菌属的存在可能起保护作用，因为它会促进酸性更强的环境，从而抑制其他毒性更强的细菌在膀胱内生长，并限制引起膀胱刺激性收缩的病原体生长，从而减少OAB的发生概率[3,9]。Pearce等[9]通过对UUI和无症状对照女性的尿液进行16SrRNA高通量测序，发现来自UUI的尿液菌群表现为乳酸杆菌属丰度的减少和加德纳菌属丰度增加。除此以外，Karstens等[33]采用高通量测序技术研究了伴有UUI的OAB患者和健康对照尿液菌群的组成，发现UUI症状严重程度的增加与UUI女性的尿液微生物群多样性减少有关，并且个体间尿微生物存在一些差异，但样本量较少需要进行更大规模的研究验证。2019年Abbasian等[34]通过体外实验证明了某些尿路致病性菌株如加德纳菌（gardnerellaspp）会产生神经兴奋分子，这些分子可能会诱导膀胱收缩。除此以外，药物治疗后OAB患者的尿液微生物群也会发生变化。Thomas‐White等[35]首次从尿液微生物组角度药物治疗OAB评估了阴道雌激素治疗对尿液和阴道微生物群的影响，分析了41例OAB女性患者使用雌激素乳膏治疗的排尿和导尿样本中尿微生物群变化，发现该疗法会使膀胱中乳酸杆菌属显著增加，这项研究是从尿液微生物群角度药物治疗OAB首批报道之一。2022年Zhou等[38]对比了经米拉贝隆治疗前后OAB患者的尿液微生物群，发现治疗有效组乳酸杆菌属的相对丰度显著高于无效组。此外，有效组加德纳菌属和普雷沃菌属的相对丰度显著低于无效组。以上研究均证实了OAB患者尿液微生物群与健康人群之间存在差异性，但其中的因果关系目前仍缺少确切的证据，但这也为下一步进行儿童OAB的研究提供了基础和思路。2.其他NNLUTD患儿的尿微生物群特征国际儿童尿控协会（InternationalChildren‘sContinenceSociety,CCS）将儿童排尿和排便障碍统一定义为膀胱肠功能障碍（blad‐derandboweldysfunction,BBD），主要表现为尿频尿急、大小便失禁、排尿困难、复发性尿路感染、便秘或腹泻等[33]。Forster等[23]分析了25例BBD患儿和8例无症状对照者的尿液微生物群，两组的核心微生物群并无显著差异，但BBD儿童的核心微生物组包含几个与机会性尿路感染（urinarytractinfection,UTI）有关的菌属，包括大肠杆菌属、弯曲杆菌属（campylobacter）和链球菌属[37]。除此以外，Nishizaki等[38]对比分析了25例诊断为单症状夜间遗尿症患儿与17例健康儿童的尿液，研究发现，两组尿液样本中最丰富的皆是肠球菌属，其次是梭状芽胞杆菌属（clostridiumspp）、真杆菌属（eubacteriumspp）和芽孢杆菌属（bacillusspp）。但在患有单症状夜间遗尿症儿童的样本中，检测到了嗜淋巴假单胞菌（P.lymphophilum）、弗兰克菌属（fenollaria）和毛螺菌属（lachnospiraceae），这几种菌群在健康儿童的尿液样本中未检测到。虽然上述研究为儿童的尿微生物群提供了一些方法和结论，但仍有样本量小和人群异质性的局限性。目前对于LUTD和尿液微生物群的关系以横断面研究为主，很难确定症状与尿液微生物群之间的因果关系。因此，需要更多的大规模前瞻性研究来阐明尿微生物群在LUTD发展中的重要作用。综上所述，尿液微生物群在泌尿系统疾病中的作用是一个待研究的新领域，既往研究表明它对膀胱功能有着潜在的影响作用，如在大多数研究中乳酸杆菌属对于膀胱微环境的维持具有意义。但关于微生物群如何在泌尿生殖系统维持平衡以及在疾病状态下的组成和功能改变，还有很多地方需要深入了解。通过改变局部微环境，调节局部微生物组成，使微生物群落间重新达到患病前的平衡，深入了解微生物群在体内的调节机制，改善机体的菌群结构、调节机体代谢活动，对于研究新的疾病诊断和治疗的方法进而达到治疗疾病的目的非常重要，如加德纳菌以及变形杆菌属可能与LUTD的病因存在关联，但具体的机制仍待探索。有关儿童LUTD中的尿液微生物研究目前仍处于起步阶段，未来还需要大样本研究探索其中可能存在的作用机制和因果关系，为疾病的诊断、治疗及预后提供新的思路。参考文献[1]ChoI,BlaserMJ.Thehumanmicrobiome:attheinterfaceofhealthanddisease[J].NatRevGenet,2012,13(4):260-270.DOI:10.1038/nrg3182.[2]JonesRM,NeishAS.Gutmicrobiotainintestinalandliverdisease[J].AnnuRevPathol,2021,16:251-275.DOI:10.1146/annurev-pathol-030320-095722.[3]AragónIM,Herrera-ImbrodaB,Queipo-OrtuñoMI,etal.Theurinarytractmicrobiomeinhealthanddisease[J].EurUrolFocus,2018,4(1):128-138.DOI:10.1016/j.euf.2016.11.001.[4]MarcianoRC,CardosoMGF,VasconcelosMA,etal.Behavioraldisordersandimpairmentofqualityoflifeinchildrenandadolescentswithlowerurinarytractdysfunction[J].JPediatrUrol,2018,14(6):568.e1-568.e7.DOI:10.1016/j.jpurol.2018.07.017.[5]Thomas-WhiteK,BradyM,WolfeAJ,etal.Thebladderisnotsterile:historyandcurrentdiscoveriesontheurinarymicrobiome[J].CurrBladderDysfunctRep,2016,11(1):18-24.DOI:10.1007/s11884-016-0345-8.[6]WolfeAJ,TohE,ShibataN,etal.Evidenceofuncultivatedbacteriaintheadultfemalebladder[J].JClinMicrobiol,2012,50(4):1376-1383.DOI:10.1128/JCM.05852-11.[7]HiltEE,McKinleyK,PearceMM,etal.Urineisnotsterile:useofenhancedurineculturetechniquestodetectresidentbacterialfloraintheadultfemalebladder[J].JClinMicrobiol,2014,52(3):871-876.DOI:10.1128/JCM.02876-13.[8]KhasriyaR,SathiananthamoorthyS,IsmailS,etal.Spectrumofbacterialcolonizationassociatedwithurothelialcellsfrompatientswithchroniclowerurinarytractsymptoms[J].JClinMicrobiol,2013,51(7):2054-2062.DOI:10.1128/JCM.03314-12.[9]PearceMM,HiltEE,RosenfeldAB,etal.Thefemaleurinarymicrobiome:acomparisonofwomenwithandwithouturgencyurinaryincontinence[J].MBio,2014,5(4):e01283-e01214.DOI:10.1128/mbio.01283-14.[10]BrubakerL,NagerCW,RichterHE,etal.Urinarybacteriainadultwomenwithurgencyurinaryincontinence[J].IntUrogynecolJ,2014,25(9):1179-1184.DOI:10.1007/s00192-013-2325-2.[11]McGoldrickM.Urinespecimencollectionandtransport[J].HomeHealthcNow,2015,33(5):284-285.DOI:10.1097/NHH.0000000000000233.[12]BrubakerL,WolfeAJ.Thefemaleurinarymicrobiota,urinaryhealthandcommonurinarydisorders[J].AnnTranslMed,2017,5(2):34.DOI:10.21037/atm.2016.11.62.[13]SiddiquiH,NederbragtAJ,LagesenK,etal.Assessingdiversityofthefemaleurinemicrobiotabyhighthroughputsequencingof16SrDNAamplicons[J].BMCMicrobiol,2011,11(1):244.DOI:10.1186/1471-2180-11-244.[14]FoutsDE,PieperR,SzpakowskiS,etal.Integratednext-generationsequencingof16SrDNAandmetaproteomicsdifferentiatethehealthyurinemicrobiomefromasymptomaticbacteriuriainneuropathicbladderassociatedwithspinalcordinjury[J].JTranslMed,2012,10(1):174.DOI:10.1186/1479-5876-10-174.[15]BrubakerL,PutontiC,DongQ,etal.Thehumanurobiome[J].MammGenome,2021,32(4):232-238.DOI:10.1007/s00335-021-09862-8.[16]WangSP,RyanCA,BoyavalP,etal.Maternalverticaltransmissionaffectingearly-lifemicrobiotadevelopment[J].TrendsMicrobiol,2020,28(1):28-45.DOI:10.1016/j.tim.2019.07.010.[17]FredsgaardL,ThorsteinssonK,Bundgaard-NielsenC,etal.Descriptionofthevoidedurinarymicrobiotainasymptomaticprepubertalchildren-Apilotstudy[J].JPediatrUrol,2021,17(4):545.e1-545.e8.DOI:10.1016/j.jpurol.2021.03.019.[18]ReasonerSA,FloresV,VanHornG,etal.SurveyoftheinfantmaleurobiomeandgenomicanalysisofActinotignumspp[J].NPJBiofilmsMicrobiomes,2023,9(1):91.DOI:10.1038/s41522-023-00457-6.[19]KinnemanL,ZhuW,WongWSW,etal.Assessmentoftheurinarymicrobiomeinchildrenyoungerthan48months[J].PediatrInfectDisJ,2020,39(7):565-570.DOI:10.1097/INF.0000000000002622.[20]StormDW,CoppHL,HalversonTM,etal.AChild'surineisnotsterile:apilotstudyevaluatingthePediatricUrinaryMicrobiome[J].JPediatrUrol,2022,18(3):383-392.DOI:10.1016/j.jpurol.2022.02.025.[21]AustinPF,BauerSB,BowerW,etal.Thestandardizationofterminologyoflowerurinarytractfunctioninchildrenandadolescents:updatereportfromtheStandardizationCommitteeoftheInternationalChildren'sContinenceSociety[J].JUrol,2014,191(6):1863-1865.e13.DOI:10.1016/j.juro.2014.01.110.[22]GormleyEA.Urologiccomplicationsoftheneurogenicbladder[J].UrolClinNorthAm,2010,37(4):601-607.DOI:10.1016/j.ucl.2010.07.002.[23]ForsterCS,PanchapakesanK,StroudC,etal.Across-sectionalanalysisoftheurinemicrobiomeofchildrenwithneuropathicbladders[J].JPediatrUrol,2020,16(5):593.e1-593.e8.DOI:10.1016/j.jpurol.2020.02.005.[24]DeMaioF,GrottiG,MarianiF,etal.Profilingtheurobiotainapediatricpopulationwithneurogenicbladdersecondarytospinaldysraphism[J].IntJMolSci,2023,24(9):8261.DOI:10.3390/ijms24098261.[25]TractenbergRE,GroahSL,FrostJK,etal.EffectsofintravesicalLactobacillusrhamnosusGGonurinarysymptomburdeninpeoplewithneurogeniclowerurinarytractdysfunction[J].PM&R,2021,13(7):695-706.DOI:10.1002/pmrj.12470.[26]中华医学会小儿外科学分会小儿尿动力和盆底学组.儿童非神经源性下尿路功能障碍临床诊治专家共识[J].中华医学杂志,2024,104(14):1124-1131.DOI:10.3760/112137-20231222-01463.PediatricUrodynamicsandPelvicFloorGroup,PediatricSurgeryBranchofChineseMedicalAssociation.Chineseexpertconsensusonclinicaldiagnosisandtreatmentofnon-neurogeniclowerurinarytractdysfunctioninchildren[J].NatlMedJChina,2024,104(14):1124-1131.DOI:10.3760/112137-20231222-01463.[27]AbramsP,CardozoL,FallM,etal.Thestandardisationofterminologyinlowerurinarytractfunction:reportfromthestandardisationsub-committeeoftheInternationalContinenceSociety[J].Urology,2003,61(1):37-49.DOI:10.1016/s0090-4295(02)02243-4.[28]CurtissN,BalachandranA,KrskaL,etal.Age,menopausalstatusandthebladdermicrobiome[J].EurJObstetGynecolReprodBiol,2018,228:126-129.DOI:10.1016/j.ejogrb.2018.06.011.[29]WuP,ChenY,ZhaoJ,etal.Urinarymicrobiomeandpsychologicalfactorsinwomenwithoveractivebladder[J].FrontCellInfectMicrobiol,2017,7:488.DOI:10.3389/fcimb.2017.00488.[30]LiK,ChenCX,ZengJR,etal.Interplaybetweenbladdermicrobiotaandoveractivebladdersymptomseverity:across‐sectionalstudy[J].BMCUrol,2022,22(1):39.DOI:10.1186/s12894-022-00990-0.[31]KleinRD,HultgrenSJ.Urinarytractinfections:microbialpathogenesis,host-pathogeninteractionsandnewtreatmentstrategies[J].NatRevMicrobiol,2020,18(4):211-226.DOI:10.1038/s41579-020-0324-0.[32]WhitesideSA,RazviH,DaveS