糖尿病精准分型总结2026

糖尿病精准分型总结2026糖尿病是全球重大公共卫生问题之一。2025年由国际糖尿病联盟（internationaldiabetesfederation，IDF）发布的IDF全球糖尿病地图显示，中国糖尿病患病人数居世界首位，疾病负担沉重

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。糖尿病病因复杂、类型多样，临床分型诊断常存在困难，而分型的准确性直接决定治疗方案的精准性。近年来，随着诊疗技术的发展，一些既往易被误诊或忽视的糖尿病类型得以准确识别，推动了更个体化的治疗策略，标志着糖尿病诊疗迈入精准医学时代。本文聚焦糖尿病精准分型的现状与突破，重点梳理从遗传学工具到数据驱动分型的最新研究，以期更新领域认知，并为精准治疗决策提供参考。一、糖尿病的异质性与分型现状糖尿病精准诊疗的核心在于根据个体在基因、环境和生活方式等方面的差异，制订更具针对性的预防和治疗策略

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。单基因糖尿病，如青少年起病的成人型糖尿病（maturity-onsetdiabetesoftheyoung，MODY）和新生儿糖尿病，其成功诊疗模式已成为精准医学的典范：明确特定基因突变后，患者可以接受与病因相对应的精准治疗，如磺脲类药物对肝细胞核因子1α基因相关MODY（hepatocytenuclearfactor1-alphamaturity-onsetdiabetesoftheyoung，HNF1A-MODY）患者的显著疗效

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。这些成功经验为更广泛的糖尿病精准分型提供了理论依据和现实动力。然而，糖尿病具有高度异质性，分型体系复杂，传统糖尿病分类体系在临床实践中仍暴露出诸多不足。部分成人起病的自身抗体阳性患者临床表现介于1型糖尿病（type1diabetesmellitus，T1DM）与2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）之间，被归为成人隐匿性自身免疫糖尿病（latentautoimmunediabetesinadults，LADA）

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；酮症倾向糖尿病（ketosis-pronediabetes，KPD）患者则呈现出跨越T1DM与T2DM界限的特殊表型

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。这些非典型病例的存在表明，现行糖尿病分类框架需要被重新审视和拓展

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。Ahlqvist等

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利用六项临床变量（谷氨酸脱羧酶抗体、诊断年龄、体质指数、糖化血红蛋白、β细胞功能和胰岛素抵抗的稳态模型评估指数），在瑞典斯堪的纳维亚新发糖尿病登记处队列中识别出5个可重复的糖尿病亚型。这一分类体系在不同人群中得到验证

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，说明聚类分型的基本框架具有跨种族普适性。二、遗传学工具在糖尿病精准分型中的角色遗传信息具有稳定、终身不变、出生即可获取、一次检测长期有效等独特优势，可作为现有诊断体系的重要补充，为临床识别表型复杂或不典型的糖尿病提供关键依据。遗传风险评分（geneticriskscore，GRS）通过汇总多个遗传变异位点的效应，量化个体对某种疾病的遗传易感性。多基因风险评分（polygenicriskscore，PRS）则进一步将分析尺度扩展至全基因组，通过整合海量微效变异的累积效应，实现了对复杂疾病遗传风险更高精度的量化。在糖尿病领域，T1DM的GRS的发展尤为成熟。Sharp等

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开发的T1DGRS2整合了67个单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）和18种人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）DR和DQ单倍型组合的相互作用，对T1DM的诊断能力曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）达到0.92，对早发型T1DM诊断AUC更是高达0.96，其不仅可用于新生儿筛查中识别高风险个体，还显著提升了成人糖尿病分类的准确性

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。在临床实践中，T1DGRS已被证明有助于解决分型困难。Kreienkamp等

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对波士顿儿童医院1846例儿科患者的研究发现，T1DGRS能够有效区分T1DM与非T1DM，尤其对自身抗体阴性或MODY基因检测阴性的疑难病例具有重要参考价值。在百万退伍军人计划中，Yang等

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对109954例成人发病糖尿病患者进行分析，发现T1DGRS处于最高风险组（≥95%）的患者更可能出现糖尿病酮症酸中毒、低血糖事件和早期胰岛素治疗需求，但其平均年龄（64.3岁）和体质指数（32.3kg/m²）与典型T2DM患者相似，提示仅凭临床特征难以识别这类患者。这些研究提示，GRS可以作为传统临床诊断的有力补充，帮助识别被误诊为T2DM的T1DM患者。T1DGRS1在鉴别T1DM与单基因糖尿病方面也具有重要临床意义

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。研究表明，高T1DGRS1（>第50百分位数）支持T1DM诊断，而低评分则提示单基因糖尿病可能性较高（AUC达0.87）

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。在发病年龄<6个月的患儿中，当其T1DGRS1低于第5百分位数时，90%的患者被确诊为单基因糖尿病

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，另一项研究发现，在<6个月确诊T1DM但未检出已知遗传相关病因的患儿中，部分患者仍具有高T1DGRS1，强调对新生儿糖尿病基因进行全面基因检测的必要性

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，提示GRS可用于筛选最有可能从基因检测中获益的患者，从而优化检测策略，提高成本效益。当然，单基因糖尿病的诊断金标准仍是致病基因的直接测序，GRS无法替代这一过程。然而，现有T1DGRS研究大多基于欧洲人群，其在其他种族中的诊断效能普遍受限

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，凸显了开发人群特异性模型的必要性。我国T1DM发病率较低、起病年龄较晚，且大规模系统性队列建设面临挑战，相关研究起步较晚。2019年，Zhu等

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首次在中国T1DM人群中开展全基因组关联分析研究，并构建了区分T1DM与健康对照的GRS（AUC=0.86）。此后，Hu等

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基于中国人群2066例T1DM、1080例T2DM、3297例健康对照的基因组数据，纳入13个HLADR区域单倍型标签SNP、12个HLA非DR-DQ区域SNP及8个非HLA区域SNP构建C-GRS模型，其区分T1DM与健康对照（C-GRSAUC为0.871，T1DGRS2AUC为0.773，

P<0.05）及区分T1DM与T2DM（C-GRSAUC为0.869，T1DGRS2AUC为0.793，

P<0.05）的效能均优于在欧洲人群建立的T1DGRS2模型。C-GRS模型的建立不仅体现了人群特异遗传信息在疾病预测中的关键作用，也有望作为简便、可推广的遗传工具，辅助临床分型决策，推动我国糖尿病精准诊疗的实践转化。然而，在非欧洲裔人群中，GRS的区分能力受到种族特异性遗传结构的限制。Reynolds等

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对美洲印第安人的研究发现，T1DGRS2在该人群中未能有效区分T1DM和T2DM，说明现有遗传工具在不同种族人群中的适用性存在显著差异。对于KPD，T1DGRS1亦显示出亚型区分价值。Osafehinti等

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对426例KPD患者的研究发现，T1DGRS1在不同Aβ亚组中呈现梯度分布：A+β-亚组（自身抗体阳性、β细胞功能缺失）的GRS最高，A-β+亚组（自身抗体阴性、β细胞功能保留）的GRS最低，提示GRS能够反映不同KPD亚组的病因学差异。相较于T1DGRS，T2DGRS或PRS在分型诊断中的直接效能较为有限，其应用更多集中于疾病风险预测与病理生理亚型探索。尽管在传统临床风险因素基础上的预测增益有限，但T2DGRS或PRS所提供的终身稳定的遗传风险信息具有独特价值

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。英国生物样本库数据显示，PRS分布前2.5%~5.0%的个体患病风险约为后2.5%个体的10倍

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，提示其在早期识别高危人群方面的潜在价值。基于中国人群建立的T2DGRS对糖尿病风险的辨别效能即AUC为0.62

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，将GRS加入常规临床风险因素模型中可显著提升糖尿病风险的辨别效能

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，提示遗传风险因素在T2DM综合风险评分模型中的作用不可或缺。GRS在妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellitus，GDM）分型中的应用尚处于探索阶段。虽然GDM与T2DM共享部分遗传背景，但妊娠期独特的生理变化可能涉及独立的遗传调控机制

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。当前，GDM的聚类分析主要基于口服葡萄糖耐量试验的血糖模式、代谢参数和胰岛素抵抗指标，GRS尚未成为GDM亚型分类的核心工具

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，相关研究有待深入推进。聚类分型与遗传学证据的交叉验证为理解糖尿病异质性提供了新维度。全基因组关联分析显示，严重胰岛素抵抗型和轻度肥胖相关型糖尿病等亚型具有各自独特的遗传关联位点

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；贝叶斯非负矩阵分解识别出的五个遗传功能簇与临床聚类分型存在部分对应关系

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；中国及南亚人群中进一步验证了β细胞功能障碍与胰岛素抵抗的遗传风险是疾病异质性的核心驱动因素

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。这些研究表明，遗传学工具不仅能验证聚类分型的生物学真实性，还可在缺乏直接测量指标时辅助亚型识别。三、总结与展望传统临床分型是糖尿病诊断与治疗的基础。糖尿病精准分型的演进标志着对这一复杂疾病认识的范式性转变。从Ahlqvist等开创的临床变量聚类分析，到GRS和通路特异性多基因评分的分子层面解析，再到多组学整合的精细表型刻画，糖尿病分型正在从粗放的二元分类走向多维、动态、个体化的精准体系

［10，35，45］

。单基因糖尿病的成功经验充分证明，精准分型能够直接转化为临床获益——准确的基因诊断可以指导特定治疗（如磺脲类药物治疗HNF1A-MODY）、避免不必要的胰岛素使用，并实现家族遗传咨询和早期干预

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。然而，精准分型的临床推广应用仍