药物设计专题知识讲座专家讲座

药品设计中国科学院上海药品研究所11/3/20261药物设计专题知识讲座第1页DrugDiscoveryandDevelopment

2-3years3-4years

Newdrugdiscoveryisoneofthemostexcitingandstimulatingchallenges.RandomScreen10,000~20,000compoundsLeadCompoundsAndOptimizationDrugCandidatesPre-clinicalStudyclinicalStudy(phaseI,II,III)Market2-3years2-3yearsHowlong:10-12yearsHowmuch:US$250-350million,20%increaseperyearWhatresult:1of7newdrugscanrecovertheinvestmentandgetprofit?11/3/20262药物设计专题知识讲座第2页人们理想－梦想

－能否设计药品?理论化学计算机和信息科学分子生物学药品设计11/3/20263药物设计专题知识讲座第3页锁钥原理药品设计中最基本原理是“锁钥原理”（EmilFischer，1894年)，即药品在体内与特定靶标作用，并引发靶标分子结构和功效改变11/3/20264药物设计专题知识讲座第4页药品设计方法间接药品设计

基于药品小分子结构2D-QSAR3D-QSAR药效基团模型方法直接药品设计

基于受体生物大分子结构从头设计方法数据库搜寻11/3/20265药物设计专题知识讲座第5页Hansch分析（1962)Hansch分析实际上是性质－性质关系模型定量构效关系当代药品设计尝试是由定量构效关系研究开始11/3/20266药物设计专题知识讲座第6页三维定量构效关系普通采取化合物周围静电场、范德华力场、氢键场和疏水场空间分布作为化合物结构描述变量DistanceGeometry（GMCrippen,1979)CoMFA（RDCramerIII,1988)CoMSIA（GerhardKlebe1994)11/3/20267药物设计专题知识讲座第7页CoMFA方法11/3/20268药物设计专题知识讲座第8页SteticFieldElectrostaticFieldHydrophobicityField银杏内酯类似物11/3/20269药物设计专题知识讲座第9页New1New2ChenJZ,HuLH,JiangHL,GuJD,ZhuWL,ChenZL,ChenKX,JiRY.A3D-QSARstudyonginkgolidesandtheiranalogueswithcomparativemolecularfieldanalysis.BioorgMedChemLett1998Jun2;8(11):1291-611/3/202610药物设计专题知识讲座第10页一个QSAR研究成功例子是治疗早老性痴呆症(AD)药品E(donepezil,2)开发14,商品名为Aricept。Cardozo等15,16经过对一系列二氢茚酮和苄基哌啶类化合物进行了构象分析、分子形状比较和QSAR研究,取得了一系列对乙酰胆碱酯酶(AChE)有较高活性二氢茚酮苄基哌啶类化合物,经过深入药理和临床前研究,选定化合物E进入临床研究取得成功。最终E由日本Eisai企业开发,1996年经过美国食品与药品管理局(FDA)同意上市,是当前用于治疗AD效果很好药品之一E11/3/202611药物设计专题知识讲座第11页药效基团模型方法药效基团通常是那些能够与受体结合位点形成氢键、静电相互作用、范德华相互作用、或疏水相互作用原子或官能团。11/3/202612药物设计专题知识讲座第12页ABCd1d2d3ABCd1d2d3ABCd1d2d3MolecularModelingConformationalAnalysisQSAR/3D-QSAR3D-PharmacophoreQueryStructure

3D-DatabasesACD-3D&CSD3D-StructuralSearchUNITY,ISIS-3DABCd1d2d3LeadCandidatesPharmacologicalScreenStructuralModificationDrugCandidatesforPre-clinicTestABCd1d2d3ReceptorBiophaseA'B'C'ABCPharmacophoreMapping11/3/202613药物设计专题知识讲座第13页基于结构药品设计(1982年)依据靶标生物大分子结构，设计能与其结合小分子化合物从头药品设计（denovodrugdesign)数据库搜寻（分子对接，Docking)11/3/202614药物设计专题知识讲座第14页从头药品设计碎片连接法碎片生长法11/3/202615药物设计专题知识讲座第15页碎片连接法ONH4+ONH4+11/3/202616药物设计专题知识讲座第16页碎片生长法1234NH4+5NH4+611/3/202617药物设计专题知识讲座第17页数据库搜寻（分子对接)第一个基于结构药品设计程序DOCK由加州大学旧金山分校IDKuntz小组（1982)开发11/3/202618药物设计专题知识讲座第18页11/3/202619药物设计专题知识讲座第19页药品设计成功例子4个已上市HIV-1蛋白酶抑制剂类药品研制过程中，计算机辅助药品设计起了主要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究抗感冒药品（神经氨酸酶抑制剂)即将上市治疗青光眼疾病药品（碳酸酐酶抑制剂)上市治疗糖尿病药品（醛糖还原酶抑制剂)上市11/3/202620药物设计专题知识讲座第20页HIV-1蛋白酶晶体结构活性位点HIV-1蛋白酶抑制剂设计11/3/202621药物设计专题知识讲座第21页第一个被同意HIV-1蛋白酶药品：Saquinavir（沙奎那韦)HIV-1PR切断Tyr-Pro、Phe-Pro酰胺键哺乳类动物多肽内切酶设计底物模拟物抑制剂所需最短长度抑制剂中心带羟基碳原子倾向于R构型SaquinavirKi=0.12nM1995年被FDA同意上市11/3/202622药物设计专题知识讲座第22页Ritonavir（利托那韦)HIV-1PR含有C2对称性哺乳类动物蛋白酶结合位点对称性较差设计对称性抑制剂以不对称结合方式与HIV-1PR结合对哺乳动物蛋白酶有意料不到抑制作用抑制剂末端对口服生物利用度影响设计不对称抑制剂Ritonavir1996年被FDA同意上市11/3/202623药物设计专题知识讲座第23页Indinavir（茚地那韦)天冬氨酸蛋白酶抑制剂结构特征能与含有催化活性天冬氨酸中羰基形成氢键羟基二肽模拟物结构羟基乙烯等排物结构Ki=0.52nM,而且对哺乳动物蛋白酶不显示抑制作用。于1996年被FDA同意上市11/3/202624药物设计专题知识讲座第24页取代结构水抑制剂11/3/202625药物设计专题知识讲座第25页结构水Ile50和Ile50`抑制剂氢键氢键整合到新抑制剂中药效基团搜寻含苯环化合物难于放置取代基七元环化合物准备进入临床11/3/202626药物设计专题知识讲座第26页11/3/202627药物设计专题知识讲座第27页11/3/202628药物设计专题知识讲座第28页

基于HIV-1衣壳蛋白(CapsidProtein)与CyclophilinA作用机理寻找新抗HIV病毒抑制剂CapsidCypAPVHAGPIAPDav-HAGPI-Bn11/3/202629药物设计专题知识讲座第29页抗癌药品胸苷酸合成酶复合物晶体结构分子对接IC50为7mm已知药品11/3/202630药物设计专题知识讲座第30页抗寄生虫药品

-疟原虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂10mMIC50=150nM11/3/202631药物设计专题知识讲座第31页新型PPAR

(过氧化物增殖活化因子受体)-激动剂发觉

实例1 抗II型糖尿病药品11/3/202632药物设计专题知识讲座第32页PPARsPPAR功效PPAR

脂代谢生殖癌症PPAR

脂代谢炎症动脉粥样硬化PPAR脂肪酸分解代谢炎症高血压II型糖尿病动脉粥样硬化11/3/202633药物设计专题知识讲座第33页NR1NR2LBDDBD＋/－配体配体AGGTCAnAGGTCADR1DR15`3`核受体分子模型NR:核受体NR1=NR2:同型二聚NR1≠NR2:异型二聚Nature395,137-143(1998)11/3/202634药物设计专题知识讲座第34页核受体配体结合区三种不一样构象状态

H12经过构象改变发挥了关键性作用11/3/202635药物设计专题知识讲座第35页构建虚拟筛选模型11/3/202636药物设计专题知识讲座第36页大规模虚拟筛选ACD-SCMDDRCNPD

NumberofCompound2.4million10,000600300150DrugLike

ExpertSelectDeepVSInitialVS76Experiment数据库分子对接Biacore3000测试结合活性11/3/202637药物设计专题知识讲座第37页CompoundstestedHitswithKi(M)<10-4<10-5<10-6<10-71427652239HitRate(%)53.5236.6216.206.34经虚拟筛选得到候选分子再经试验筛选PPAR

<100M687655<10M16526<1M1231★罗格列酮~0.3M11/3/202638药物设计专题知识讲座第38页11/3/202639药物设计专题知识讲座第39页碎片拆分76活性化合物+已知配体100碎片100碎片50碎片虚拟库设计100X100X50化合物虚拟筛选和类药性分析有机合成和生物测试40候选化合物,Ki<1mMDC041015Ki=6.5nM11/3/202640药物设计专题知识讲座第40页分子碎片分子对接活性部位外周结合部位链接

-13.4

-19.0

-20.9

0.0新化合物乙酰胆碱酯酶实例2 乙酰胆碱酯酶抑制剂设计虚拟化学库11/3/202641药物设计专题知识讲座第41页结构测定药品设计有机合成药理研究抑制剂IC50第一循环第二循环第三循环100M7M14nM9nM新药发觉11/3/202642药物设计专题知识讲座第42页基于作用机理药品设计基于结构药品设计方法仅仅考虑了化合物与受体生物大分子之间相互结合,未考虑其它作用而一个好药品还应该含有良好输运、分布性质良好代谢性质必须考虑基于作用机理药品设计11/3/202643药物设计专题知识讲座第43页基于作用机理药品设计11/3/202644药物设计专题知识讲座第44页

复杂生物大分子计算11/3/202645药物设计专题知识讲座第45页计算方法发展超级计算机（美国蓝色基因(BlueGene)计划)量子化学计算方法当前能够计算1000个原子组成蛋白质分子11/3/202646药物设计专题知识讲座第46页O(N)O(N3)orhigher

线性标度量子化学计算方法生物大分子计算有力武器分而歼之(Divide-and-Conquer)孙子兵法11/3/202647药物设计专题知识讲座第47页IBM10亿美元1000万亿次/每秒"蓝色基因”专门用于深入研究蛋白质结构和功效关系、寻找疾病成因和可能疗法、研制新药和说明细菌及病毒抗药性等。11/3/202648药物设计专题知识讲座第48页NIH万亿次计算时代分子生物医药

蛋白质蛋白质和蛋白质核酸识别和组装老年性痴呆症，转录因子功效大系统，整个功效单元

膜蛋白，信号传导，代谢路径，

病毒衣壳蛋白，疾病药品作用机理长时间（微妙)分子动力学模拟

构象改变，蛋白质折叠，离子在通道中传输大规模量子化学计算培养新一代计算化学家和计算生物学家11/3/202649药物设计专题知识讲座第49页分子动力学(MD)11/3/202650药物设计专题知识讲座第50页分子动力学(MD)利用运动方程计算系统性质静态性质动态性质模拟化学反应蛋白质折叠、去折叠配体与受体结合11/3/202651药物设计专题知识讲座第51页11/3/202652药物设计专题知识讲座第52页布朗动力学11/3/202653药物设计专题知识讲座第53页11/3/202654药物设计专题知识讲座第54页11/3/202655药物设计专题知识讲座第55页生物大分子三维结构模建11/3/202656药物设计专题知识讲座第56页预测蛋白质三维结构

主要计算方法同源模建法(homology)依据蛋白质一级序列相同性预测蛋白质三维结构穿针引线法(threading)依据蛋白质序列与某已知结构相容性预测蛋白质三维结构从头预测法(abinitio)从氨基酸序列以及氨基酸在水溶液中物化性质来推测蛋白质结构11/3/202657药物设计专题知识讲座第57页FKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARD蛋白质结构预测三维结构序列11/3/202658药物设计专题知识讲座第58页药品靶标生物大分子

三维结构模建生物大分子三维结构是药品设计主要基础采取同源模建方法建立了一批药品作用靶标生物大分子三维结构阿片m-,d-和k-受体;多巴胺D1和D2受体;人体乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶;钾离子通道孔区结构等11/3/202659药物设计专题知识讲座第59页ModelingofFentanylAnalogsBindingto

OpioidReceptor1.R1=R2=H 2.R1=CH3,R2=H 3.R1=CH3,R2=OH 11/3/202660药物设计专题知识讲座第60页TangY,ChenKX,JiangHL,WangZX,JiRY,ChiZQ.Molecularmodelingofmuopioidreceptoranditsinteractionwithohmefentanyl.ChungKuoYaoLiHsuehPao1996Mar;17(2):156-6011/3/202661药物设计专题知识讲座第61页11/3/202662药物设计专题知识讲座第62页Correlationbetweenbindingenergies(Ebinds)(kcal/mol)andbindingaffinities,pKis

(squarepointsanddashedline)andpK’s(cyclicpointsandsolidline).Correlationbetweenbindingenergies(Ebind)(kcal/mol)andanalgesicactivities(-logED50).pKi=-1.846-0.08771Ebind

(n=7,r=0.901,r2=0.812,F=21.548,s=0.834)

PK’=2.288-0.06147Ebind

(n=8,r=0.883,r2=0.780,F=21.277,s=0.574)

-logED50=-3.101-0.0800Ebind

(n=13,r=0.893,r2=0.797,F=43.228,s=0.568)

XuH,LuYF,PartillaJS,ZhengQX,WangJB,BrineGA,CarrollFI,RiceKC,ChenKX,ChiZQ,RothmanRB.Opioidpeptidereceptorstudies,11:involvementofTyr148,Trp318andHis319oftheratmu-opioidreceptorinbindingofmu-selectiveligands.Synapse1999Apr;32(1):23-8.ClinicalPsychopharmacologySection,DivisionofIntramuralResearch,NIDA,NIH,PO,Baltimore,Maryland21224,USA.

11/3/202663药物设计专题知识讲座第63页药品研究发展趋势11/3/202664药物设计专题知识讲座第64页人类基因组学主要疾病致病基因序列由其编码蛋白产物蛋白质结构蛋白质功效药品设计人类基因组学与药品设计11/3/202665药物设计专题知识讲座第65页Patho-GeneCoded

ProteinsFoldingPredicationFunctionalMappingSimilartoKnownProteinsNovelProteinsStructuralGenomicsMarcotteEM.DetectingProteinFunctionandprotein-ProteinInteractionsfromGenomeSequences.Science1999,385:751-3.DrugDesignSBDDand/orMBDD11/3/202666药物设计专题知识讲座第66页17MARCHVOL287SCIENCE,1960治疗药品作用靶点治疗药品作用靶点总数48311/3/202667药物设计专题知识讲座第67页潜在药品作用新靶点离子通道G－蛋白偶联受体酶核受体11/3/202668药物设计专题知识讲座第68页

本世纪初,人类基因组研究计划取得了重大成就。一大批疾病相关基因、病原体基因被发觉,其功效研究取得主要进展,为药品研究开创了前所未有机遇。各国科学界和企业界抓住机遇,竞相开展从基因功效到药品研究。基因组研究开启了药品研究新时代!1900-~500靶标~6000种药品基因组蛋白质组基因和蛋白质芯片1990-~5000靶标-2-3万种新药-2030(TRENDSinPharmacologicalSciences)11/3/202669药物设计专题知识讲座第69页新先导化合物1000多个高血压相关基因药敏主要调控蛋白新ACE-2抑制剂洛克菲勒大学NovartisBcr-Abl基因STI571Millennium

创新药品研究思绪、研究方向、技术路线都发生了深刻改变。形成了"从基因到药品”崭新研究模式。11/3/202670药物设计专题知识讲座第70页CombinatorialLibraryDesign11/3/202671药物设计专题知识讲座第71页ChemicalsACDD