多发性骨髓瘤课件

多发性骨髓瘤

(multiplemyeloma,MM)XYY2015-8-20总论定义：以骨髓中单克隆浆细胞大量增生为特征的恶性疾病。克隆性浆细胞直接浸润组织和器官及其分泌的M蛋白直接导致临床上的各种症状流行病学：MM发病率占造血系统肿瘤的10%，多发于中、老年人，中位发病年龄约为65岁，男女比例2:1.发病机制复杂，与多种因素相关。"二次打击”学说临床表象多数慢性起病,早期无症状,随疾病进展,出现各种不同的症状。1.骨骼破坏（骨痛)2.贫血3.肾功能不全4.高钙血症5.发热与感染6.出血倾向7.髓外浸润8.淀粉样变性（IgD&轻链）9.多发的周围神经病变10.高黏滞血症（IgA.IgM、IgG)实验室和辅助检查（一)血象正细胞正色素性贫血。血片中红细胞排列成钱串状（缗钱状叠迭)，可伴有少数幼粒、幼红细胞。血沉显著增快。晚期全血细胞减少，骨髓瘤细胞在血中大量出现，形成浆细胞白血病，实验室和辅助检查（二)骨髓象：特征浆细胞数量和质量的异常，瘤细胞形态不一，成堆出现，多为未成熟、分化较差的浆细胞。（三)组织病理学：浆细胞瘤成散在、成片、结节或肉瘤样增生。

存在淀粉样变性的组织，刚果红染色阳性。

（四）免疫表型：1、细胞质中限制性表达单一类型轻链K或λ2、CD38&CD138呈较低水平表达；3、CD19&CD20双阴性4.CD56阳性，CD45阴性或弱表达浆细胞标记指数（PCLI）——独立预后指标

PCLI≥3%——预后差（五）M蛋白测定——血清&尿血清蛋白电泳免疫固定电泳M蛋白血清游离轻链测定法血浆游离轻链（六）细胞遗传学分析（FISH）13染色体单体、亚二倍体、t(4;14)、t（14；16）、17p-（七）生化检查：1、白蛋白减少，球蛋白升高（IgG、IgA.IgM型）2、Cr&BUN3、血钙、磷测定4、碱性磷酸酶（AKP)5、β2-MG6、CRP和IL-67、LDH反应肿瘤负荷，具有一定的预后价值。8、影像学检查——确定溶骨性损害肾功能正常时，提示瘤细胞增值快，病情迅速进展肾功能受损诊断主要依据：1、骨髓单克隆浆细胞2、血或尿M蛋白3、骨髓瘤相关的终末器官损伤

（CRAB）CRAB:1、血钙＞正常上限0.25mmol/L,或＞2.75mmol/L2、Cr＞173umol/L3、HGB＜正常下限20g/L,或者＜100g/L4、骨质病变：溶骨性破坏、严重骨质疏松或病理性骨折5.其他：高黏滞血症、淀粉样变或反复细菌感染（12个月中发作＞2次）诊断标准类型诊断标准MM骨髓克隆性浆细胞≥10%，或活检证实存在浆细胞瘤血清和（或）尿液中存在M蛋白IgG＞35g/L,IgA＞20g/L，IgM＞15g/L，IgD＞2g/L,IgE＞2g/L,尿轻链＞1g/24h存在CRAB冒烟型MM血清M蛋白（IgG＞35g/L,IgA＞20g/L）和（或）骨髓克隆性浆细胞≥10%无CRAB不分泌型MM血、尿免疫固定电泳M蛋白阴性骨髓克隆性浆细胞≥10%或出现浆细胞瘤存在CRABPCL符合MM的诊断条件外周血克隆性浆细胞占有核细胞20%或以上，或绝对计数≥2X109/L临床分期Durie-salmon分期系统和肿瘤负荷分期分期标准瘤细胞数（X1012/L）I期HGB＞100g/L＜0.6血清钙正常X线检查无异常发现低M蛋白量IgG＜50g/L,IgA＜30g/L，本-周蛋白＜4g/24hII期既不符合I也不符合III0.6~1.2III期HGB＜85g/L＞1.2血清钙＞2.75mmol/LX线检查示溶骨性病灶＞3个高M蛋白量IgG＞70g/L,IgA＞50g/L，本-周蛋白＞12g/24hA组：血Cr浓度＜173umol/LB组：血Cr浓度≥173umol/L临床分期国际分期系统和中位生存期分期分期标准中位生存期（月）I期血清β2-MG＜3.5mg/L血清白蛋白＞35g/L62II期血清β2-MG＜3.5mg/L血清白蛋白＜35g/L44血清β2-MG≥3.5mg/L但＜5.5g/LIII期血清β2-MG＞5.5mg/L29鉴别诊断疾病诊断标准MGUS骨髓克隆性浆细胞＜10%血清M蛋白（IgG＜35g/L,IgA＜20g/L）不存在CRAB或其他WM血清中存在单克隆IgM骨髓中克隆性淋巴样浆细胞≥10%瘤细胞具有典型的免疫表型（sIgM(+)、CD(+/-）、CD10（-）、CD19（+）、CD20（+）、CD23(-),以排除其他淋巴增殖性疾病鉴别诊断疾病诊断标准孤立性浆细胞瘤活检证实孤立性骨或软组织病灶存在克隆性浆细胞骨髓正常，无克隆性浆细胞除原发孤立病灶外，骨骼检查（包括脊柱和骨盆的MRI）正常无淋巴浆细胞增殖性疾病相关的终末器官损伤系统性淀粉样变存在淀粉样变相关的系统综合征（心、肝、肾、PNS)任何组织（即脂肪、骨髓或器官活检）刚果红染色阳性淀粉样物质相关检查（免疫组化染色和测序等）证实为轻链相关单克隆浆细胞病的依据（血或尿M蛋白、异常游离轻链比率或骨髓克隆性浆细胞）治疗原则无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者予观察，每3月复查1次。有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。年轻骨髓瘤患者（≤65岁)首选自体干细胞移植者，诱导治疗避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。老年骨髓瘤患者（>65岁)不建议移植。

年龄≤65岁适合autoSCT

诱导治疗方案

VAD±T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺)TD（沙利度胺+地塞米松)BD(硼替佐米+地塞米松)PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)年龄>65岁或不适合autoSCT

（血Cr≥176

mol/L)诱导治疗方案

VAD(阿霉素+地塞米松±长春新碱)TD（沙利度胺+地塞米松)PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)年龄>65岁或不适合autoSCT

（血Cr≤176

mol/L)诱导治疗方案

以上方案MP（马法兰+强的松)M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松)MPV(马法兰+强的松+硼替佐米)MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺)诱导治疗监测和管理诱导治疗期间每月（疗程)复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺（若临床需要，可复查骨髓活检)；推荐检测血清游离轻链（如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重，则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI、PET/CT)。一般化疗方案在3~4个疗程（含新药方案可提前)时需对疾病进行疗效评价，疗效达MR以上时（达不到MR以上者则为原发耐药或NC，需更换治疗方案)可用原方案继续治疗，各指标稳定在3个月以上疾病转入平台期

维持治疗维持治疗时机:不进行干细胞移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行自体造血干细胞移植后达到VGPR及以上疗效后进行维持治疗药物:反应停50~200mg/d，QN强的松50mg/d,QOD干扰素3MU,QOD维持治疗阶段的监测和管理

维持阶段如无ROTI的证据第一年每3个月复查以上指标;第二年以上每6个月复查以上指标。

自体干细胞移植自体造血干细胞移植常在在有效化疗后3-4疗程后进行;有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。

原发耐药MM的治疗换用未用过的新的方案进行继续治疗;换用新的方案治疗后如能获得PR及以上疗效者，可考虑行自体干细胞移植;符合临床试验者，进入临床试验。

MM复发的治疗化疗后复发:①缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案②缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案。③进行干细胞移植（自体、异基因)移植后复发:①异基因移植后复发:供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案。②自体干细胞移植后复发:使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植骨病的治疗①双膦酸盐：包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时严格掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能，使用时间目前没有定论，一般不少于2年

。②手术治疗：在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术;③放疗：剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低剂量放疗，在干细胞采集前，避免全身放疗。

其他并发症处理高钙血症水化、利尿：使用双膦酸盐;糖皮质激素和/或降钙素贫血可考虑促红细胞生成素治疗高粘滞血症血浆置换感染

积极治疗各种感染,按免疫低下原则进行处理

肾功能不全水化利尿，（减少尿酸形成和促进尿酸排泄)有肾功能衰竭者，应积极透析慎用非甾类消炎镇痛药避免静脉肾盂造影中国MM疗效标准严格意义的完全缓解（sCR)完全缓解(CR)接近完全缓解(nCR)非常好的部分缓解(VGPR)部分缓解(PR)微小缓解(MR)无变化(NC)平台期疾病进展(PD)完全缓解后复发完全缓解（CR)必须符合以下所有条件：血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性；软组织浆细胞瘤消失；溶骨病变在范围或数量上没有增加；骨髓浆细胞<5％（如对不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少间隔6周或以上骨髓检查，其浆细胞均<5％)。

严格意义的完全缓解（sCR)、接近完全缓解（nCR)sCR在CR的基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓（免疫组化或免疫荧光法)未发现克隆性浆细胞。

nCR除免疫固定电泳阳性以外,其它各项指标均达到CR标准。

非常好的部分缓解（VGPR)、部分缓解（PR)VGPR:血M蛋白下降≥90％和尿轻链<100mg/24h但又未达到CR标准。

PR：必须符合以下所有条件血清M蛋白下降≥50％（对不分泌型骨髓瘤，要求骨髓浆细胞下降≥50％)；24h尿轻链下降≥90％或小于200mg/24h；软组织浆细胞瘤缩小≥50％；溶骨病变在范围或数量上没有增加。

微小缓解（MR)必须符合以下所有条件：血清M蛋白水平下降25％－49％（不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降25％－49％)；24h尿轻链下降50％－89％但大于200mg/24h；软组织浆细胞瘤缩小25％－49％；溶骨病变在范围或数量上没有增加。

无变化（NC)、平台期NC:介于微小缓解和疾病进展之间。

平台期:无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据以及M蛋白和24h尿轻链分泌水平变化<25％并持续3个月以上。

疾病进展（PD)在治疗过程中或在平台期重新出现以下一项或多项情况：血清M蛋白水平上升>基线水平的25％和/或绝对值增加>5g/L；24h尿轻链分泌增加