特发性肺纤维化诊治专家共识（2025版）

特发性肺纤维化诊治专家共识（2025版）特发性肺纤维化是一种病因不明、呈慢性、进行性、纤维化性的间质性肺疾病。其病变主要局限于肺部，组织病理学和（或）高分辨率CT特征表现为普通型间质性肺炎。IPF预后较差，中位生存期仅2-5年，近年来随着对发病机制认识的深入及抗纤维化药物的应用，诊疗策略已发生显著变化。本共识旨在规范IPF的临床诊治流程，提高我国IPF的诊治水平，结合最新循证医学证据及临床实践经验，对诊断、治疗、随访及管理等方面提出推荐意见。一、流行病学与危险因素IPF主要见于中老年人群，发病率随年龄增长而增加。据全球流行病学数据显示，IPF的发病率约为每年每10万人2至8例，患病率约为每10万人8至30例。男性发病率高于女性，且多在60岁以后确诊。随着人口老龄化及高分辨率CT（HRCT）在临床的普及应用，IPF的检出率呈逐年上升趋势。IPF的发病机制尚未完全阐明，目前认为遗传易感性、环境暴露、衰老、微损伤及异常修复反应等多种因素共同作用的结果。已明确的危险因素包括：1.遗传因素：家族性IPF约占所有病例的2%至5%。遗传易感性研究发现了多个易感基因位点，其中最显著的是表面活性蛋白C（SFTPC）、表面活性蛋白A2（SFTPA2）、端粒酶逆转录酶及端粒RNA组分基因突变。此外，MUC5B启动子区域的rs35705950变异是目前公认的最强遗传风险因子，该变异在白种人中频率较高，可显著增加IPF发病风险。2.环境暴露：吸烟是目前公认的最主要环境危险因素，且存在剂量-效应关系。金属粉尘（如钢、铅、黄铜）、木尘（如松木、杉木）、农业粉尘（如谷物、动物饲料）、石材切割及硅尘等职业暴露也与IPF发病密切相关。3.微环境与胃食管反流：慢性微误吸是IPF潜在的致病因素。约30%至90%的IPF患者存在胃食管反流病（GERD），且多无典型反流症状。动物实验及临床观察提示，胃酸及胃蛋白酶的微量误吸可诱导肺泡上皮细胞损伤和炎症反应，进而启动纤维化过程。4.病毒感染：虽然病毒感染作为IPF直接病因的证据尚不充分，但EB病毒、巨细胞病毒（CMV）等病毒感染可能在疾病进展或急性加重中扮演协同致病角色。二、病理生理学机制IPF的病理生理学核心在于肺泡上皮细胞反复发生微损伤，导致异常的woundrepair（伤口修复）反应。这一过程涉及多种细胞及分子通路的复杂交互。1.上皮细胞损伤与凋亡：肺泡II型上皮细胞（AECII）是肺泡再生的关键细胞。在老化、遗传缺陷及环境毒素打击下，AECII发生内质网应激、线粒体功能障碍及凋亡。上皮细胞的完整性丧失是纤维化启动的扳机点。2.成纤维细胞激活与肌成纤维细胞分化：受损的上皮细胞释放多种促纤维化介质，如转化生长因子-β（TGF-β）、血小板源性生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子（CTGF）及白细胞介素-13（IL-13）。这些介质募集并激活肺间质中的成纤维细胞，使其转化为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞具有极强的合成和分泌细胞外基质的能力。3.细胞外基质沉积与重塑：肌成纤维细胞大量分泌胶原蛋白（I型、III型）、纤维连接蛋白及弹性蛋白，导致肺泡壁增厚、结构破坏。同时，基质金属蛋白酶及其抑制剂的平衡失调，使得基质降解减少，沉积增加，最终形成蜂窝肺。4.衰老与免疫异常：衰老的细胞分泌衰老相关分泌表型，富含促炎和促纤维化因子，形成局部慢性炎症微环境。此外，固有免疫和适应性免疫细胞（如巨噬细胞、Th2细胞、B细胞）也在纤维化微环境中发挥调节作用。三、临床表现与诊断评估IPF起病隐匿，临床表现缺乏特异性，主要表现为进行性加重的呼吸困难、干咳及爆裂音。3.1症状与体征呼吸困难：是最常见的首发症状，早期仅在劳力时出现，随病情进展，静息状态下亦可感气促。干咳：约85%以上的患者伴有刺激性干咳，多为持续性，有时可影响睡眠。全身症状：部分患者可出现乏力、体重下降、杵状指（约25%-50%）。肺部体征：体检最典型的体征为双肺基底部可闻及Velcro啰音（吸气末爆裂音），似撕开尼龙搭扣的声音。随着病情进展，可出现发绀及肺动脉高压体征。3.2实验室检查常规血液检查对IPF诊断无特异性，主要用于排除其他结缔组织病或感染性疾病。血清生物标志物如KL-6、SP-D、MMP-7等在部分研究中显示与疾病活动度相关，但尚未广泛应用于临床常规诊断。3.3肺功能检查肺功能检查是评估IPF病情严重程度及预后的重要手段，典型表现为限制性通气功能障碍和气体交换障碍。肺容量：肺总量（TLC）、功能残气量（FRC）和残气量（RV）通常减少。通气功能：一秒率（FEV1/FVC）正常或增加。弥散功能：一氧化碳弥散量（DLCO）是评估气体交换能力的敏感指标，DLCO下降通常早于肺容量的改变，且与预后密切相关。6分钟步行试验（6MWT）：用于评估运动耐力及氧合情况。步行距离缩短、SpO2下降明显提示预后不良。四、影像学与病理学诊断标准IPF的诊断依赖于临床表现、HRCT特征及外科肺活检（SLB）结果的整合。对于典型病例，HRCT可替代肺活检确立诊断；对于非典型病例，则需结合多学科讨论（MDD）。4.1高分辨率CT（HRCT）表现HRCT是IPF诊断的核心影像学手段。根据2018年指南及2025版共识更新，IPF的HRCT表现分为UIP型、可能UIP型及非UIP型。UIP型：具备以下4项特征中的3项，且必须包括第1项：1.胸膜下、基底部分布为主的网格影和蜂窝影。2.牵拉性支气管扩张。3.磨玻璃影（通常范围小于网格影）。4.缺乏与IPF不符的特征（如广泛微结节、弥漫性磨玻璃影、囊腔、空气潴留等）。可能UIP型：胸膜下、基底部分布为主的网格影和（或）牵拉性支气管扩张，伴或不伴轻微磨玻璃影，但缺乏明显的蜂窝影，且无不符特征。4.2外科肺活检（SLB）病理学当HRCT表现不典型时，SLB是确诊的金标准。取材建议至少在2个不同的肺叶，且最好避开纤维化最严重的区域。UIP型病理特征：1.时间异质性：可见成纤维细胞灶（纤维化活跃区）与陈旧性纤维化、蜂窝肺同时存在。2.空间异质性：病变分布不均，正常肺组织、间质性炎症、纤维化和蜂窝肺交织存在。3.缺乏肉芽肿、显著嗜酸性粒细胞浸润、阻塞性细支气管炎等提示其他诊断的特征。五、诊断流程与鉴别诊断5.1诊断路径IPF的诊断应遵循规范的路径，推荐采用多学科讨论模式，整合呼吸科、放射科及病理科专家的意见。1.疑似IPF患者：排除已知原因的ILD（如结缔组织病ILD、慢性过敏性肺炎、尘肺等）。2.HRCT评估：若HRCT表现为UIP型，且临床排除其他病因，无需外科肺活检，可直接临床诊断IPF。若HRCT表现为可能UIP型或非UIP型，需进一步评估。3.外科肺活检与MDD：对于可能UIP型，若患者手术风险可接受，建议行SLB。若病理为UIP型，则诊断IPF。若病理为非UIP型，需结合临床、影像及病理进行MDD，综合判断是否符合IPF。对于高龄、合并症多、无法耐受SLB的患者，若HRCT为可能UIP型且临床高度怀疑，在排除其他疾病后，可尝试诊断IPF，但需密切随访。5.2鉴别诊断IPF需与多种间质性肺疾病鉴别，主要鉴别对象包括：结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）：如类风湿关节炎、系统性硬化症等。需仔细询问关节痛、晨僵、雷诺现象、皮疹等病史，进行自身抗体谱（ANA、RF、抗CCP、抗Scl-70等）筛查。慢性过敏性肺炎（CHP）：多有鸟类、霉菌或有机粉尘接触史。HRCT可见弥漫性磨玻璃影、小叶中心性微结节、马赛克征，有时可见“空气潴留征”。血清特异性抗体检测及支气管肺泡灌洗（BALF）淋巴细胞升高有助于鉴别。脱屑性间质性肺炎（DIP）和呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD）：多有重度吸烟史。HRCT主要表现为弥漫性磨玻璃影，伴或不伴牵拉性支气管扩张，缺乏明显的蜂窝影。非特异性间质性肺炎（NSIP）：多为结缔组织病所致。HRCT特征为胸膜下对称分布的磨玻璃影，网格影相对较少，蜂窝影罕见。终末期结节病和尘肺：根据职业史及典型的淋巴结肿大（结节病）或尘肺小结节、融合团块影进行鉴别。六、临床治疗策略IPF的治疗目标不再是寻求治愈，而是延缓疾病进展、改善生活质量、延长生存期及减少急性加重风险。治疗措施包括药物治疗、非药物治疗、合并症管理及肺移植。6.1药物治疗目前国际上公认有效的抗纤维化药物为吡非尼酮和尼达尼布。2025版共识再次确认了这两种药物作为IPF基础治疗的核心地位。1.吡非尼酮作用机制：具有广谱抗纤维化作用，可抑制TGF-β1诱导的胶原合成，减少成纤维细胞增殖，并具有一定的抗炎和抗氧化作用。用法用量：推荐初始剂量为每次267mg（1粒），每日3次；餐中服用。建议在2周内逐渐滴定至目标剂量每次801mg（3粒），每日3次。不良反应与处理：胃肠道反应：恶心、胃痛、食欲不振最为常见。建议随餐服用，必要时给予止吐药或质子泵抑制剂。光敏性皮炎：建议患者严格防晒，使用广谱防晒霜（SPF50+），穿戴防护衣物。若发生皮疹，应根据严重程度减量或暂停用药，并给予抗过敏治疗。肝功能异常：用药期间需定期监测肝功能，ALT/AST超过正常值上限3倍需暂停用药，超过5倍应永久停药。2.尼达尼布作用机制：小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向PDGFR、FGFR和VEGFR，阻断成纤维细胞增殖、迁移和转化信号的传导。用法用量：每次150mg，每日2次，空腹给药（餐前1小时或餐后2小时）。不良反应与处理：腹泻：最常见且最需关注的不良反应。发生率可达60%以上。建议预防性给予洛哌丁胺，补充水和电解质。若腹泻严重，需减量或暂时停药。肝功能损伤：与吡非尼酮类似，需定期监测。心血管事件：有报道可能增加心肌梗死和出血风险，对有心血管高危因素的患者需权衡利弊并密切监测。3.抗酸治疗鉴于胃食管反流与IPF的关系，共识建议对于存在GERD症状或客观反流证据的患者，常规使用质子泵抑制剂（PPI）治疗。但对于无症状患者是否常规预防性使用抗酸药物，目前存在争议，需个体化评估。4.糖皮质激素与免疫抑制剂除少数患者（如出现无法解释的病情恶化、合并结缔组织病特征或接受病理检查显示显著炎症细胞浸润）外，不推荐在IPF患者中常规使用糖皮质激素（强的松等）联合免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A等）治疗。多项临床研究证实，该方案不仅不能改善预后，反而显著增加治疗相关死亡率和不良反应。表：IPF抗纤维化药物对比一览表特性吡非尼酮尼达尼布作用靶点广谱抗纤维化，抑制TGF-β，调节氧化应激酪氨酸激酶抑制剂（PDGFR,FGFR,VEGFR）推荐剂量2401mg-2403mg/日（分3次）300mg/日（分2次）服用方式随餐服用空腹服用最常见不良反应光敏性皮疹、恶心、食欲不振腹泻、恶心、腹痛特殊监测指标肝功能、皮肤反应肝功能、全血细胞计数、心电图禁忌症严重肝肾功能不全、对药物成分过敏对药物成分过敏、中度重度肝损妊娠分级C级（避免使用）C级（避免使用）6.2急性加重（AE-IPF）的处理AE-IPF是指IPF患者在病情稳定或相对稳定的基础上，出现不明原因的急性呼吸衰竭恶化。2025版共识沿用了既往的诊断标准，并强调了排除感染的重要性。诊断标准：1.既往确诊或目前符合IPF诊断标准。2.30天内出现无法解释的呼吸困难加重。3.HRCT出现新的磨玻璃影和（或）实变影，常伴有牵拉性支气管扩张。4.排除肺栓塞、心力衰竭、气胸或可识别的肺部感染（需通过经支气管吸检、BALF或培养等严格排查）。治疗策略：支持治疗：高流量吸氧或无创正压通气，必要时气管插管有创通气（但预后极差，需与家属充分沟通）。药物治疗：大剂量糖皮质激素冲击治疗（如甲泼尼龙500-1000mg/日，连用3-5天后逐渐减量）。可联合免疫抑制剂（如环磷酰胺）。抗感染治疗：虽然诊断需排除感染，但在病原学结果回报前，经验性使用广谱抗生素是合理的，因为感染常是AE-IPF的诱因。抗凝治疗：AE-IPF患者常存在微循环血栓，低分子肝素抗凝治疗可能获益，但需警惕出血风险。6.3非药物治疗与综合管理1.氧疗对于静息或活动性低氧血症（SpO2<88%）的IPF患者，推荐长期家庭氧疗（LTOT）。氧疗目标是改善低氧血症，减轻肺动脉高压，提高生活质量。2.肺康复肺康复计划包括运动训练、呼吸肌训练、营养支持和心理干预。研究证实，肺康复虽不能逆转肺功能下降，但能显著改善患者的运动耐量、呼吸困难评分及心理健康状态。建议确诊后尽早介入，并坚持长期训练。3.肺移植肺移植是治疗终末期IPF唯一有效的手段，可显著延长生存期。移植指征：DLCO<35%-40%预测值。FVC进行性下降（>10%/6个月）。肺动脉高压或右心衰竭。频繁发生急性加重。6分钟步行试验中SpO2降至<85%或步行距离显著缩短。禁忌症：包括近期恶性肿瘤、严重未控制的感染、无法纠正的心脑血管疾病、严重的骨质疏松或精神心理疾病等。七、合并症管理IPF患者常合并多种疾病，这些合并症不仅影响生活质量，还可能加速疾病进展，需积极筛查和处理。1.肺动脉高压（PH）约20%-40%的IPF患者合并PH，即“合并肺动脉高压的间质性肺疾病”。PH的出现是预后不良的独立预测因子。治疗主要针对原发病及氧疗。目前尚无针对IPF-PH的特异性靶向药物获批，且使用肺动脉高压特异性靶向药物（如波生坦、安立生坦）可能加重低氧血症，需在专家指导下谨慎使用。2.肺癌IPF患者患肺癌的风险显著增加（约为普通人群的3-5倍），且多发生在肺纤维化较重的区域（尤其是下肺外周）。对于符合指征的IPF患者，建议每年进行低剂量螺旋CT（LDCT）肺癌筛查。治疗决策需综合评估肿瘤分期、肺功能储备及患者意愿，手术切除、立体定向放疗（SBRT）及药物治疗均可选择。3.冠状动脉疾病（CAD）IPF与CAD具有共同的危险因素（高龄、吸烟）。CAD是IPF患者常见的死亡原因之一。应常规进行心血管风险评估，控制血压、血脂、血糖。4.阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）IPF患者中OSA发生率较高，可能与肺容积减少导致上气道塌陷及液体重新分布有关。对于有打鼾、嗜睡症状的患者，建议行多导睡眠图（PSG）监测，持续气道正压通气（CPAP）治疗可改善生活质量。八、预后评估与随访IPF的自然病程差异巨大，部分患者长期稳定，部分患者则呈快速进展型。1.预后评估工具GAP指数：包括性别、年龄、FVC占预计值%及DLCO占预计值%四个变量，可计算1年、2年及3年生存率。CPI指数：综合FVC、DLCO及肺活量（VC）计算得出。纵向变化指标：FVC下降绝对值>10%或DLCO下降>15%通常被视为病情显著恶化，预示死亡风险增加。2.随访策略建议确诊后每3-6个月进行一次随访。评估内容：临床症状（呼吸困难评分mMRC、咳嗽）。肺功能（FVC、DLCO）：是监测病情最客观的指标。6分钟步行试验。HRCT：通常在基线、病情疑有急性加重或诊断不明时复查，不建议常规年度H