不明原因持续发热病因筛查专家共识（2025版）

不明原因持续发热病因筛查专家共识（2025版）前言不明原因持续发热作为临床诊疗中极具挑战性的难题，长期以来考验着内科医师的临床思维与决策能力。随着医学技术的飞速发展，尤其是分子诊断技术、影像学技术及免疫学研究的进步，发热待查的病因谱与诊断策略发生了显著变化。为了进一步规范临床诊疗行为，提高不明原因持续发热病因筛查的效率与准确率，减少不必要的医疗资源浪费，并改善患者预后，特组织全国范围内感染病学、风湿免疫学、血液病学、影像学及急诊医学等多学科专家，基于循证医学证据与临床实践经验，在既往共识的基础上，更新制定《不明原因持续发热病因筛查专家共识（2025版）》。本共识旨在为各级医疗机构临床医师提供科学、规范、可操作的诊疗指引。一、定义与流行病学概述不明原因持续发热的经典定义沿用至今，但在临床实践中需结合时代背景进行灵活解读。本共识所指不明原因持续发热需同时满足以下三个核心条件：一是发热持续时间超过3周；二是体温多次超过38.3℃；三是经1周以上的住院检查或门诊详细检查仍未明确病因。然而，随着门诊检测能力的提升和医疗模式的转变，部分专家建议将“住院检查”放宽为“完善的门诊或住院系统检查”，以适应早期快速诊断的需求。此外，特殊人群的发热定义需个体化，如老年患者、免疫缺陷者可能因免疫反应低下而表现为低热或不典型发热，临床医师需保持高度警惕。从流行病学角度分析，不明原因持续发热的病因谱在不同地区、不同年龄段及不同医疗层级中存在差异。总体而言，感染性疾病仍是主要病因，约占40%-60%，其中结核病、心内膜炎及局灶性脓肿是常见且易被漏诊的疾病；非感染性炎症性疾病（如自身免疫性疾病、血管炎）约占20%-30%；恶性肿瘤约占10%-20%；其余约10%-15%经过长期随访仍无法确诊，或为原因不明的炎症、药物热及伪热等。近年来，随着人口老龄化及免疫抑制人群（如器官移植、肿瘤放化疗、自身免疫病用药者）的增加，不典型感染及机会性感染的比例呈上升趋势。二、病因分类与临床特征解析不明原因持续发热的病因庞杂，临床筛查必须建立在对病因分类深刻理解的基础上。本共识将其归纳为四大类：感染性疾病、非感染性炎症性疾病、恶性肿瘤性疾病及其他原因。1.感染性疾病感染性疾病是导致不明原因持续发热的首要原因。此类疾病往往缺乏特异性的临床表现，常规细菌培养阳性率受限。结核病：在不明原因持续发热中占据重要地位，尤其是肺外结核（如结核性脑膜炎、淋巴结核、脊柱结核、腹腔结核）诊断困难。血行播散型结核多见于免疫力低下者，临床上可表现为高热伴肝脾肿大，PPD试验或T-SPOT检测虽具参考价值，但阴性不能排除诊断。感染性心内膜炎：由于抗生素的滥用及心脏器械植入的增加，不典型心内膜炎增多。部分患者无明确心脏杂音，血培养可能因既往抗生素应用而呈阴性（即血培养阴性心内膜炎），需结合超声心动图（尤其是经食道超声）及全身炎症指标综合判断。局灶性脓肿：肝脓肿、肾周脓肿、腰大肌脓肿等深部感染由于位置隐蔽，局部症状不明显，常仅表现为发热及全身毒血症状。对于有糖尿病或免疫力低下的患者，需高度警惕。病毒及非典型病原体感染：包括巨细胞病毒（CMV）、EB病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）急性期、布氏杆菌病、Q热等。这些疾病往往伴有特定的流行病学史或系统累及表现（如淋巴细胞异型性增多、肝功能异常等）。2.非感染性炎症性疾病此类疾病是第二大类病因，自身免疫性疾病及系统性血管炎是其核心。成人斯蒂尔病（AOSD）：以高热、一过性皮疹、关节痛/关节炎、咽痛及白细胞/中性粒细胞升高为主要表现，具有排他性诊断特征，糖皮质激素治疗反应通常较好。系统性红斑狼疮（SLE）、血管炎（如大动脉炎、结节性多动脉炎、肉芽肿性多血管炎）：此类疾病可累及全身多个系统，发热常为首发症状，伴有抗核抗体谱异常、补体降低及脏器损伤证据。IgG4相关性疾病：作为一种较新的疾病实体，可表现为多器官肿大伴发热，血清IgG4水平升高及组织病理学检查是确诊关键。痛风性关节炎及风湿热：虽然典型病例诊断不难，但不典型表现者可能仅表现为长期发热。3.恶性肿瘤性疾病恶性肿瘤引起的发热（肿瘤热）通常与肿瘤坏死、机体免疫反应或分泌致热源有关。淋巴瘤：尤其是霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤，是不明原因发热中常见的恶性肿瘤。B症状（发热、盗汗、体重减轻）是其典型表现，但深部淋巴瘤难以触及，常需依赖影像学及活检病理。白血病：急性白血病发热常与感染并存，但也可是白血病本身的表现。外周血及骨髓细胞形态学检查是确诊的金标准。实体肿瘤：肾癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌等实体瘤晚期常出现癌性发热，通常为规则或不规则低热，抗感染治疗无效，且无明显感染灶证据。4.其他原因药物热：临床易被忽视，特点是停药后体温在24-48小时内恢复正常。常见致热药物包括抗生素（特别是β-内酰胺类）、抗惊厥药、抗心律失常药等。伪热：多见于年轻女性，体温升高与心率变化不平行（如体温高但脉搏相对缓慢），直肠温度与腋下/口腔温度差距大，需通过严密监护确认。甲状腺功能亢进危象、肾上腺皮质功能不全等内分泌急症也可表现为发热，需结合激素水平测定。三、临床诊断路径与筛查策略针对不明原因持续发热的筛查，本共识强调“结构化病史采集”、“系统体格检查”与“分层实验室及影像学检查”相结合的“阶梯式”诊断策略。切忌盲目使用广谱抗生素或糖皮质激素进行“诊断性治疗”，以免掩盖病情，延误诊断。1.病史采集：寻找诊断线索的钥匙详细的病史重采是破解不明原因发热的第一步，需反复进行，不仅询问患者，还需询问家属。热型分析：虽然抗生素和解热药干扰了典型热型，但详细记录体温波动曲线仍有助鉴别。稽留热多见于大叶性肺炎、伤寒；弛张热常见于败血症、重症肺结核、化脓性炎症；间歇热见于疟疾；波状热见于布氏杆菌病。伴随症状：寒战常提示菌血症或疟疾；皮疹需鉴别皮疹形态及出现时间与发热的关系；关节痛提示风湿性疾病或感染；头痛需排除中枢神经系统感染。流行病学史：详细询问旅居史（特别是疫区接触史）、动物接触史（畜牧业、流浪猫狗、禽类）、特殊职业史（医护人员、屠宰工）、输血史及不洁饮食史。用药史：仔细排查近期是否启用新药，特别是易引起过敏或药物热的药物。既往史与家族史：有无免疫缺陷基础、有无结缔组织病史、有无肿瘤家族史。2.体格检查：不可忽视的“视触叩听”每一次复诊都应进行全面、细致的体格检查，很多阳性体征（如眶周紫红色皮疹提示皮肌炎，心脏杂音提示心内膜炎，淋巴结肿大提示淋巴瘤或结核）往往在复查中被发现。皮肤黏膜：检查有无皮疹、瘀点、焦痂（提示恙虫病）、splinterhemorrhages（提示心内膜炎）、口腔溃疡、Koplik斑（麻疹）。淋巴结：全面触诊浅表淋巴结，注意大小、质地、活动度、压痛。眼科检查：眼底检查可发现Roth斑（心内膜炎），裂隙灯检查可发现葡萄膜炎（强直性脊柱炎、结核等）。心肺腹部：心脏杂音的听诊至关重要；肺部啰音、胸膜摩擦音；腹部压痛、肝脾肿大、移动性浊音。3.实验室检查：从常规到精准实验室检查应遵循“从简到繁、从无创到有创”的原则，同时结合临床线索定向开展。（1）基础常规检查血常规：白细胞计数及分类。中性粒细胞升高提示细菌感染；嗜酸性粒细胞增多提示寄生虫病、过敏或药物热；淋巴细胞增多提示病毒感染或结核；异型淋巴细胞提示EB病毒或CMV感染；全血细胞减少需警惕血液系统恶性肿瘤或重症感染（如噬血细胞综合征）。炎症指标：红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）。虽然非特异性，但动态监测可评估疾病活动度及治疗反应。血清铁蛋白显著升高（>正常值上限数倍）强烈提示成人斯蒂尔病或淋巴瘤、噬血细胞综合征。尿常规：镜下血尿、蛋白尿提示泌尿系统感染或肾小球肾炎（SLE等）。生化检查：肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶（LDH）。LDH升高常见于恶性肿瘤、淋巴瘤或肺栓塞。肝功能异常需鉴别病毒性肝炎、肝结核、自身免疫性肝病及浸润性病变。（2）感染学专项检查微生物培养：在抗生素使用前采集标本。需双侧、多部位采集血培养，且需同时做需氧菌和厌氧菌培养，必要时延长培养时间以捕捉慢生长菌（如布鲁菌、军团菌）。血清学检测：包括肥达-外斐反应（伤寒）、布氏杆菌凝集试验、真菌G试验/GM试验、病毒抗体（CMV、EBV、HIV、乙肝、丙肝等）。分子生物学检测：PCR技术检测结核分枝杆菌DNA（TB-DNA）、特殊病毒载量等。（3）免疫学与肿瘤标志物自身抗体谱：ANA、dsDNA、ENA谱（抗Sm、抗SSA、抗SSB等）、ANCA（抗中性粒细胞胞浆抗体）、RF（类风湿因子）、抗CCP抗体等。免疫球蛋白及补体：IgG4水平升高提示IgG4相关性疾病；补体C3、C4降低常见于SLE活动期。肿瘤标志物：CEA、AFP、CA19-9、PSA、铁蛋白等，虽有局限性，但异常结果可提示进一步检查方向。4.影像学与病理检查：寻找病灶的“火眼金睛”当常规检查无法确诊时，需借助高级影像学及侵入性检查。超声：对心脏瓣膜赘生物（经胸超声）、肝胆胰脾肾病变、淋巴结肿大、甲状腺结节的初筛具有无创、便捷的优势。CT与MRI：胸部CT是发现肺部病变（结核、肿瘤、真菌感染）的首选；全腹部CT有助于发现深部淋巴结、腹腔脏器病变。MRI对中枢神经系统感染、脊柱病变及软组织肿块的分辨率优于CT。18F-FDGPET/CT：本共识强烈推荐将PET/CT作为不明原因持续发热病因筛查的重要手段。该技术通过捕捉全身组织的葡萄糖代谢异常，不仅能发现隐匿的肿瘤灶（如淋巴瘤早期、转移灶），还能定位隐匿的感染灶（如深部脓肿、血栓性静脉炎、大血管炎）。其灵敏度高，尤其适用于常规检查阴性的患者。侵入性检查与病理活检：这是确诊的“金标准”。根据影像学发现的异常部位进行针对性活检，如淋巴结活检、骨髓穿刺与活检、肝穿刺、肺穿刺、皮肤或肌肉活检。对于疑似血管炎或淋巴瘤的患者，足够的活检标本及完善的病理免疫组化检查至关重要。四、新兴诊断技术的应用与展望随着精准医学时代的到来，一些新兴技术正在逐步改变不明原因发热的诊断格局。1.宏基因组二代测序技术mNGS通过直接对临床样本中的所有核酸进行高通量测序，无需培养即可识别细菌、真菌、病毒、寄生虫等病原体。对于疑难感染、新发突发传染病及常规检测阴性的特殊病原体感染，mNGS展现出极高的临床价值。应用指征：常规抗感染治疗无效、怀疑特殊或不典型病原体感染、免疫抑制宿主感染、标本难培养的病原体（如结核、诺卡菌）。结果解读：mNGS结果需谨慎解读，必须结合临床排除背景菌和定植菌。高序列数、检出专属病原体、多种微生物检测的一致性以及临床表现相符是判读阳性的关键依据。2.遗传学与基因检测对于反复发作不明原因发热、幼年起病或有家族史的患者，需考虑遗传性自身炎症性疾病（如家族性地中海热、NLRP3相关自身炎症综合征）。全外显子组测序（WES）或靶向基因检测panels有助于确诊此类单基因疾病。3.人工智能辅助诊断利用AI技术对患者的症状、体征、实验室数据进行深度挖掘和模式识别，可以辅助医师进行鉴别诊断，缩小筛查范围。未来，基于大数据的发热诊疗决策支持系统将有望成为临床医师的得力助手。五、诊断性治疗的原则与规范诊断性治疗是在病因未明时，为了协助诊断而进行的有目的的药物治疗。由于可能干扰疾病进程或掩盖病情，必须严格遵循指征，切勿滥用。1.抗菌药物诊断性治疗仅适用于高度怀疑细菌感染但无法获得细菌学证据，且病情危重或病情迁延不愈严重影响生活质量的情况。策略：应选择广谱、强效、覆盖可能病原体的抗生素，通常需静脉给药。观察：治疗期间需密切观察体温曲线及临床症状变化。若用药72小时后体温无明显下降，需及时停药并重新评估诊断，避免长期无效使用导致菌群失调或药物热。抗结核试验性治疗：对于高度怀疑结核病（如PPD强阳性、T-SPOT阳性、伴有典型结核中毒症状）但缺乏病原学依据的患者，可进行诊断性抗结核治疗。疗程通常需2-4周，观察体温是否下降。2.糖皮质激素诊断性治疗糖皮质激素具有强大的非特异性抗炎作用，可迅速缓解发热症状，但同时也可能导致感染扩散或诱发严重副作用。绝对禁忌：在未完全排除感染，尤其是结核病和真菌感染的情况下，严禁盲目使用激素“退热”。相对指征：仅限于高度怀疑非感染性炎症性疾病（如成人斯蒂尔病、血管炎）、恶性肿瘤所致高热且一般状况极差者，或感染可能性极低的排他性诊断阶段。方法：通常选用泼尼松小剂量起始（如0.5mg/kg/d），密切监测体温及炎症指标。六、特殊人群不明原因持续发热的筛查要点不同生理及病理状态的人群，其发热病因及筛查策略存在显著差异。1.老年人老年人不明原因发热的特点是感染性比例更高，但临床表现往往不典型（如无白细胞升高、无局部症状）。筛查重点：隐匿性感染（如肺炎、尿路感染、感染性心内膜炎）、巨细胞动脉炎（GCA）、风湿性多肌痛（PMR）、恶性肿瘤。注意事项：关注基础疾病的影响，警惕药物热及多重用药相互作用。2.免疫功能低下人群包括艾滋病患者、器官移植受者、长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂者、肿瘤化疗患者。病因谱：机会性感染（如肺孢子菌肺炎、隐球菌脑膜炎、弓形虫病、播散性真菌感染）、结核复发、非霍奇金淋巴瘤。策略：放宽检查指征，尽早进行mNGS、侵袭性真菌检测（G/GM试验）及PET/CT扫描。3.育龄期女性需重点关注妊娠相关发热、盆腔感染（盆腔脓肿、输卵管卵巢脓肿）及系统性红斑狼疮等风湿免疫病。在用药筛查时需兼顾胎儿安全性。七、多学科协作诊疗模式不明原因持续发热病因复杂，单一专科视角往往存在局限性。本共识强烈建议建立多学科协作诊疗模式。核心团队：感染科医师作为主导，联合风湿免疫科、血液科、影像科、病理科、检验科及临床药学科。运作机制：定期开展MDT会诊，综合分析患者的临床资料，梳理诊断线索，制定下一步检查计划或治疗方案。MDT不仅能提高确诊率，还能避免重复检查，缩短住院时间，降低医疗费用。八、患者管理与随访对于经过详尽筛查仍未明确病因的患者，即“原因未明发热”，临床管理同样重要。动态观察：定期门诊随访，监测体温、体重、血常规、炎症指标的变化。对症处理：以物理降温为主，避免过度使用解热镇痛药掩盖病情。对于长期消耗患者，给予营养支持治疗。伦理沟通：加强与患者及家属的沟通，告知疾病的不确定性及潜在风险，缓解焦虑情绪，建立医患互信。最终诊断：部分患者可能在数月甚至数年后才出现典型症状从而确诊，部分患者发热可能自行消退。随访过程中一旦出现新症状或体征，应立即重启全面筛查。总结不明原因持续发热病因筛查是一项系统工程，需要临床医师具备扎实的临床功底、严谨的逻辑思维以及敏锐的洞察力。本共识（2025版）在总结最新临床研究成果的基础上，进一步规范了筛查流程，强调了新技术（如mNGS、PET/CT）的应用价值，重申了多学科协作的重要性。临床实践中，医师应遵循“大概率思维处理常见病，小概率思维警惕罕见病”的原则，既要避免过度医疗，又要