曲霉病早期识别中国专家共识（2025版）

曲霉病早期识别中国专家共识（2025版）前言曲霉病作为一种由曲霉属真菌引起的感染性疾病，其临床谱系广泛，从过敏性反应到慢性侵袭性感染，乃至危及生命的侵袭性曲霉病（IA），严重威胁着人类健康。近年来，随着免疫受损宿主群体的不断扩大，包括血液系统恶性肿瘤患者、实体器官移植受者、长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂的患者，以及重症监护病房（ICU）中危重症患者的增加，曲霉病的发病率呈持续上升趋势。然而，由于曲霉病早期临床表现缺乏特异性，传统病原学检测方法敏感性受限，导致早期诊断极具挑战性。诊断的延迟往往错失了最佳抗真菌治疗窗，是导致患者病死率居高不下的关键因素。为了进一步规范我国临床医生对曲霉病的早期识别行为，提升早期诊断水平，改善患者预后，国内多位相关领域的权威专家在循证医学证据的基础上，结合中国临床实践特点，经过深入研讨与反复修订，共同制定了《曲霉病早期识别中国专家共识（2025版）》。本共识旨在更新早期识别的理念，梳理高危人群特征，优化影像学与微生物学检查策略，为临床提供更具操作性的指导建议。一、曲霉病的流行病学与疾病负担曲霉在自然界中广泛分布，人类主要通过吸入空气中孢子而暴露。在免疫功能健全的个体中，吸入的孢子通常被肺部免疫机制清除，极少引起疾病。然而，在特定宿主因素下，曲霉可发生定植、侵袭或引起超敏反应。据流行病学数据显示，侵袭性曲霉病在造血干细胞移植（HSCT）受者中的发生率高达8%-15%，在急性白血病患者中约为10%-20%。值得注意的是，随着广谱抗菌药物、免疫抑制剂及肿瘤化疗药物的广泛应用，非粒细胞缺乏患者（如慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、糖尿病及重症流感或COVID-19康复者）发生侵袭性曲霉病的比例逐年上升，这一群体由于缺乏典型的高危背景，早期识别更为困难。此外，慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）和慢性肺曲霉病（CPA）在结构性肺病（如肺结核后遗症、支气管扩张、肺囊性纤维化）患者中并不少见，且病情迁延，易导致肺部结构破坏和功能丧失。因此，提升对各类曲霉病流行病学特征的认识，是进行早期识别的基础。二、早期识别的临床宿主因素评估早期识别曲霉病的核心在于建立“临床-影像-微生物”的综合诊断思维，其中宿主因素的甄别是起点。临床医生在面对可疑感染时，应详细询问病史，筛查潜在的高危因素。（一）免疫受损宿主此群体是侵袭性曲霉病的主要受害者，包括：1.中性粒细胞减少：外周血中性粒细胞计数<0.5×10⁹/L，且预计持续时间超过10天。这是发生IA的最强独立危险因素。2.异基因造血干细胞移植受者：尤其是发生移植物抗宿主病（GVHD）且接受大剂量糖皮质激素治疗的患者。3.实体器官移植受者：肺移植受者的风险最高，其次为肝、心和小肠移植受者。4.血液系统恶性肿瘤：接受诱导化疗或巩固化疗的急性白血病、骨髓增生异常综合征患者。5.遗传性免疫缺陷：如慢性肉芽肿病（CGD）等。（二）非粒细胞缺乏的危重症患者这部分人群在ICU中日益受到关注，早期识别难度大：1.长期使用糖皮质激素：泼尼松等效剂量>0.3mg/kg/d，且超过3周。2.重症病毒性肺炎：尤其是流感病毒、SARS-CoV-2感染后引起的继发性侵袭性肺曲霉病（IAPA/CAPA）。3.肝硬化与肝功能衰竭：肝脏库普弗细胞功能受损导致免疫防御能力下降。4.糖尿病与营养不良：尤其是血糖控制不佳者。（三）结构性肺病基础对于慢性肺曲霉病（CNPA）和曲霉球的早期识别，需关注：1.陈旧性肺结核：结核好发部位的空洞、纤维化病灶是曲霉定植的良好温床。2.支气管扩张与肺囊性纤维化：黏液纤毛清除功能障碍。3.肺大泡与肺气肿：局部免疫力低下及解剖结构改变。三、临床表现的症状预警曲霉病的早期症状往往缺乏特异性，极易被原发病或基础肺部疾病掩盖，但细致的临床观察仍能捕捉到“预警信号”。（一）侵袭性肺曲霉病（IA）的早期症状1.发热：在粒细胞缺乏患者中，广谱抗生素治疗无效的发热（FUO）是IA最常见的早期征象。但对于非粒细胞缺乏患者，发热可能不明显，仅表现为低热或体温正常。2.呼吸道症状：早期可出现干咳、胸痛，随病情进展可出现咳痰，甚至咯血。值得注意的是，咯血并非晚期特有表现，部分早期患者因血管受侵即可出现少量咯血。3.呼吸困难：表现为活动后气促，提示肺部受累范围扩大或出现气道侵袭。4.其他：部分患者可伴有乏力、食欲减退等全身非特异性症状。（二）慢性肺曲霉病（CPA）的早期症状CPA起病隐匿，病程通常在3个月以上。1.慢性咳嗽咳痰：多数患者有长期咳嗽史，咯血（从痰中带血到大咯血）是其最显著且最具警示性的症状，约占所有病例的60%-80%。2.体重下降与乏力：常被误诊为肺结核复发或消耗性疾病。3.胸膜牵拉症状：随着病变进展，胸膜增厚可引起持续性胸痛。（三）气道侵袭性曲霉病（TIA）主要发生于气管移植或晚期艾滋病患者，早期表现为气道阻塞症状，如喘息、呼吸困难、三凹征等，常被误诊为哮喘急性发作。为了更直观地区分不同类型曲霉病的临床特征，特制定下表，供临床医生快速参考。表1：主要曲霉病类型的早期临床特征鉴别疾病类型高危人群主要早期症状进展速度特殊体征/并发症侵袭性肺曲霉病(IA)粒缺、移植、激素使用者广谱抗生素无效发热、干咳、胸痛快（数天至数周）晕轮征、空气新月征、远处血行播散慢性肺曲霉病(CPA)结构性肺病（TB后遗症）、免疫正常/轻度抑制慢性咳嗽、反复咯血、体重下降慢（>3个月）曲霉球、空洞周围胸膜增厚气道侵袭性曲霉病(TIA)肺移植、晚期AIDS、重症ICU喘息、呼吸困难、刺激性干咳较快气道黏膜溃疡、管腔狭窄过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)哮喘、囊性纤维化哮喘难以控制、咳粘液栓痰反复发作中心型支气管扩张、嗜酸性粒细胞升高四、影像学检查的早期征象与解读策略胸部CT检查是曲霉病早期识别的“眼睛”，其价值远超普通X线胸片。熟悉并掌握曲霉病在不同时期的影像学演变规律，对于早期干预至关重要。（一）侵袭性肺曲霉病（IA）的CT征象1.晕轮征：是IA早期的特征性表现，指结节周围的毛玻璃样密度影。病理基础为肺实质的出血性梗死。晕轮征通常出现在粒细胞缺乏期，具有高度提示性。然而，在非粒细胞缺乏患者中，晕轮征虽可见但并非特异，也可见于其他血管侵袭性感染（如毛霉病、铜绿假单胞菌）。2.实变影：表现为叶段分布的实变，可为单发或多发。实变影往往提示肺部组织坏死严重或存在气道侵袭。3.空洞与空气新月征：通常出现在感染后期或中性粒细胞恢复期。随着病灶中心的坏死组织被排出，形成新月形的透亮区，这是预后相对较好的表现，但非早期典型征象。4.反晕征：表现为局灶性的毛玻璃影周围环绕着实变环，可见于肺曲霉病、隐球菌病及肺栓塞，需结合临床。（二）慢性肺曲霉病（CPA）的CT征象1.曲霉球：肺空洞或空腔内的圆形致密影，位置随体位改变而变动。这是曲霉球最直接的证据，但此时的病情往往已非极早期。2.空洞周围增厚：空洞壁厚薄不均，周围常伴有广泛的纤维条索影和胸膜增厚。这种“厚壁空洞”是CPA区别于单纯结核空洞的重要特征。3.单侧或双侧肺上叶病变：多好发于上叶，与肺结核的好发部位重叠。（三）气道侵袭性曲霉病（TIA）的CT征象主要表现为气管和支气管壁增厚、管腔狭窄，伴随小叶中心性结节和树芽征。这些征象在普通感染中也可见，因此临床相关性是解读的关键。影像学随访与筛查策略：对于高危人群（如粒缺患者），专家组建议：一旦出现发热或呼吸道症状，应立即进行高分辨率胸部CT（HRCT）检查。对于病情稳定的粒细胞缺乏患者，每周一次的CT筛查虽有助于早期发现，但需权衡辐射风险。对于怀疑ABPA的患者，HRCT是评估中心型支气管扩张的必要手段。表2：曲霉病主要影像学征象的鉴别诊断意义CT征象疾病关联度敏感性特异性临床意义与注意点晕轮征IA（早期）中高在粒细胞缺乏患者中特异性极高，高度提示血管侵袭性真菌感染；非粒缺患者特异性下降。空气新月征IA（恢复期）低高通常出现在中性粒细胞恢复期，提示病灶正在机化或排空，并非早期征象，但有助于确诊。树芽征TIA、ABPA中低提示气道受累，常见于TIA、肺结核、病毒性肺炎，需结合痰检。曲霉球CPA高高典型表现，但此时病程已较长，并非早期识别指标；需关注其并发症（大咯血）。反晕征IPA、CPA、结核低低需结合宿主因素和微生物学证据综合判断。五、微生物学诊断技术的优选与应用影像学提供了定位线索，而微生物学检测则是早期识别的定性关键。本共识强调，不应仅仅依赖传统的真菌培养，而应积极结合非培养检测技术（GM试验、G试验、分子诊断）及侵袭性操作获取标本。（一）半乳甘露聚糖抗原检测GM是曲霉菌细胞壁的特异性多糖成分。GM试验是目前应用最广泛的IA早期筛查手段之一。1.血清GM检测：推荐用于IA高危人群（如血液恶性肿瘤、HSCT）的常规监测。由于抗真菌药物的预防使用可能导致假阴性，建议每周检测2次。2.支气管肺泡灌洗液（BALF）GM检测：相比血清，BALF-GM具有更高的敏感性和特异性。对于肺CT有阳性发现但血清GM阴性的患者，强烈推荐进行支气管镜检查获取BALF进行GM检测。专家共识推荐BALF-GM的阳性判定折点为1.0（ELISA法）。3.假阳性与假阴性分析：使用哌拉西林/他唑巴坦、某些食物（如面条、酸奶）可能导致血清GM假阳性。使用抗真菌药物（如两性霉素B、三唑类）可能导致假阴性。（二）(1,3)-β-D-葡聚糖检测（G试验）G试验检测的是除隐球菌和接合菌以外的真菌细胞壁成分。虽然不能区分曲霉与念珠菌，但作为广谱真菌感染标志物，阴性预测值（NPV）高，有助于排除侵袭性真菌感染。若G试验显著升高且临床表现疑似曲霉病，需结合GM试验综合判断。（三）分子生物学技术随着mNGS（宏基因组二代测序）和PCR技术的普及，分子诊断在早期识别中的作用日益凸显。1.PCR检测：针对曲霉特异性基因片段（如28SrDNA）的PCR检测，敏感性高于培养。血清或BALF中曲霉DNA的持续阳性提示侵袭性感染可能。2.mNGS：尤其适用于疑难、罕见或混合感染的诊断。mNGS可直接从BALF、肺组织标本中检出曲霉序列。但需注意，曲霉广泛存在于环境中，标本污染或定植可能导致测序读数升高，需结合临床和影像学判断。专家组建议，当mNGS显示曲霉序列数显著高于背景，且排除环境污染时，应考虑启动抗曲霉治疗。（四）病原体培养尽管培养周期长、敏感性低，但它仍是确诊的金标准之一，且能提供药敏试验结果。1.标本采集：强调无菌操作获取标本，如深部咳痰、诱导痰、BALF、肺活检组织。2.涂片镜检：痰涂片找到菌丝和孢子（呈45度分支分隔菌丝）可提供快速线索。六、侵袭性曲霉病的早期诊断标准与流程综合宿主因素、临床特征、影像学和微生物学结果，专家组制定了简化的早期识别与诊断流程。本共识参照EORTC/MSG标准，但针对中国临床实际情况进行了微调，强调“拟诊”与“确诊”之间的早期干预窗口。（一）早期拟诊满足以下任何一项条件，应高度疑似IA，建议立即启动经验性或诊断驱动治疗：1.宿主因素+影像学特征：具有高危宿主因素，肺部CT出现晕轮征、空洞或实变影。2.宿主因素+微生物学特征：具有高危宿主因素，血清或BALF-GM阳性（单次或连续两次），且排除其他感染可能。（二）确诊需要有组织病理学证据（肺组织活检发现菌丝侵袭伴组织坏死）或无菌体液培养阳性。（三）诊断流程优化急诊/门诊/病房遇到高危患者发热或呼吸道症状->立即行胸部CT检查->若发现结节、空洞或实变->采集血清样本送检GM/G试验->积极联系支气管镜行BALF检查（BALF涂片、培养、GM、mNGS）->若结果支持，启动抗曲霉治疗->必要时行经皮肺穿刺活检。七、特殊人群的曲霉病早期识别策略（一）重症监护病房（ICU）患者ICU患者病情复杂，常合并多器官功能障碍，曲霉病早期识别极其困难。1.IAPA与CAPA：对于重症流感或COVID-19住院患者，若在治疗过程中出现呼吸道症状加重、血氧饱和度下降或肺部影像学出现新的浸润影，即使没有典型免疫抑制背景，也应警惕继发性侵袭性肺曲霉病。强烈建议筛查血清GM和BALF-GM。2.定植与感染的界定：ICU患者气道内曲霉定植率较高。单纯气道分泌物培养阳性不足以诊断感染。若气道培养阳性同时伴有以下情况：发热、影像学进展、GM阳性，应考虑从“定植”向“侵袭性感染”转化。（二）慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者COPD患者是慢性肺曲霉病和侵袭性曲霉病的高发人群。频繁使用糖皮质激素（包括口服和吸入）是主要风险。1.预警信号：对于规范治疗效果不佳的AECOPD（慢阻肺急性加重期）患者，伴有脓性痰增多、咯血或肺部病灶吸收延迟，应进行曲霉相关检查。2.影像学排查：不要将所有的肺部空洞和浸润影归结为细菌性肺炎或结核。（三）肺移植受者肺移植术后气道吻合口是曲霉定植的高发部位。1.术后监测：建议术后定期进行支气管镜检查，观察气道黏膜情况，并行BALF培养和GM检测。2.缺血再灌注损伤期：此期是IA的高危时段，若术后出现发热、低氧血症或移植肺功能下降，需紧急排查曲霉感染。八、多学科协作（MDT）在早期识别中的重要性曲霉病的早期识别并非单一学科能够独立完成。鉴于其病情的复杂性和诊断技术的多样性，建立多学科协作诊疗模式势在必行。建议以呼吸科、感染科、重症医学科（ICU）为核心，联合影像科、病理科、临床微生物科、药剂科以及风湿免疫科、血液科等相关基础疾病科室，共同组成MDT团队。MDT模式的核心价值在于：1.快速响应：临床提出疑似病例后，微生物科可快速进行染色镜检和抗原复核；影像科可进行深度征象解析。2.精准判读：综合