晚期食管癌系统治疗中国专家共识（2025版）

晚期食管癌系统治疗中国专家共识（2025版）1.流行病学与诊疗现状概述食管癌是全球范围内高发的消化道恶性肿瘤，其发病率与死亡率在不同地区差异显著。中国是食管癌的高发国家，且病理类型以鳞状细胞癌为主，这与欧美国家以腺癌为主的结构存在明显差异。近年来，随着医学研究的深入，晚期食管癌的治疗格局发生了革命性的变化。尤其是以程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）为代表的免疫检查点抑制剂的应用，彻底改变了单纯依赖化疗的困境。尽管手术和局部治疗是早期食管癌的主要手段，但多数患者在确诊时已处于晚期或发生远处转移，丧失了根治性手术的机会。对于晚期食管癌，系统治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等）是延长患者生存期、改善生活质量的关键。本共识旨在基于当前最新的循证医学证据，结合中国临床实践，对晚期食管癌的系统治疗策略进行规范与指导，强调治疗的精准化、个体化以及多学科综合治疗（MDT）的重要性。共识内容涵盖了病理诊断、分子分型、一线治疗、二线及后线治疗、特殊人群处理以及不良反应管理等多个维度，以期为广大临床医生提供具有可操作性的参考依据。2.病理诊断与分子分型标准准确的病理诊断和分子分型是制定晚期食管癌系统治疗方案的前提。在治疗前，必须明确肿瘤的组织学类型（鳞状细胞癌、腺癌或其他）以及相关的分子生物学特征，这对于后续选择靶向治疗或免疫治疗至关重要。2.1组织学诊断与分类病理诊断需依据内镜活检或手术切除标本。在中国，食管鳞癌约占90%以上，腺癌相对少见。两者的生物学行为和对药物的反应存在差异，因此在选择治疗方案时需严格区分。对于形态学不典型的病例，建议进行免疫组化检测以鉴别诊断，常用的标志物包括p40、p63（鳞癌标志物）以及CK7、CK20、CDX-2（腺癌标志物）。2.2关键分子标志物检测随着精准医疗的发展，分子标志物检测已成为晚期食管癌诊疗的标准流程。HER2状态检测：对于食管腺癌及食管胃结合部腺癌，必须进行HER2检测。推荐采用免疫组化（IHC）进行初筛，IHC3+可直接判定为阳性；IHC2+需进行原位杂交（ISH）检测证实基因扩增。HER2阳性是抗HER2靶向治疗的重要指征。PD-L1表达水平：PD-L1表达是目前预测免疫治疗疗效最重要的生物标志物之一。推荐采用综合阳性评分（CPS）或肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）进行评估。不同的免疫药物对应不同的评分截断值，临床需根据药物说明书及临床试验数据综合判断。微卫星不稳定性（MSI）/错配修复缺陷：MSI-H或dMMR患者对免疫治疗高度敏感，虽在食管癌中发生率较低，但仍建议进行检测，特别是对于腺癌患者。肿瘤突变负荷（TMB）：高TMB（TMB-H）可能预示着更好的免疫治疗反应，但在临床应用中需结合其他指标综合考量。为了更直观地展示分子标志物的临床意义，以下表格总结了主要检测指标及其应用价值：分子标志物检测方法判读标准/阳性定义临床应用意义HER2IHC/ISHIHC3+或IHC2+且ISH+筛选抗HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗、ADC类药物）的适用人群PD-L1IHCCPS≥10或TPS≥1%(视具体药物而定)预测免疫检查点抑制剂疗效，指导一线免疫联合治疗方案的选择MSI/MMRPCR或IHCMSI-H或dMMR(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2表达缺失)指导免疫单药治疗的使用，此类患者通常对免疫治疗反应极佳TMBNGS(二代测序)TMB-H(通常定义为≥10Muts/Mb)辅助预测免疫治疗疗效，作为PD-L1外的补充参考指标NTRK融合IHC/NGS基因融合阳性筛选NTRK抑制剂（如拉罗替尼）的潜在获益人群3.一线治疗策略晚期食管癌的一线治疗直接关系到患者的总生存期（OS）。目前，以免疫治疗为基础的联合方案已取代传统化疗，成为驱动基因阴性晚期食管癌的标准一线治疗。对于HER2阳性的患者，抗HER2治疗联合化疗及免疫治疗也展现出了巨大的潜力。3.1食管鳞状细胞癌的一线治疗对于PD-L1表达阳性（CPS≥10）的晚期食管鳞癌患者，免疫检查点抑制剂联合化疗已成为首选方案。多项大型III期临床研究（如KEYNOTE-590、ESCORT-1st、JUPITER-06等）证实，相比于单纯化疗，帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗等联合紫杉类或铂类药物化疗，能显著延长患者的OS和无进展生存期（PFS），且安全性可控。对于PD-L1低表达或阴性的患者，免疫联合化疗依然是推荐方案，但临床获益的幅度可能略有降低。此时，化疗方案的强度和患者的体能状态（ECOG评分）是重要的考量因素。双药化疗（如紫杉醇+顺铂/卡铂，或5-氟尿嘧啶+奥沙利铂）联合免疫是目前的标准模式。对于部分无法耐受铂类药物的患者，可考虑使用紫杉类单药联合免疫，或根据临床实际情况调整药物剂量。值得注意的是，免疫联合抗血管生成药物（如卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）的“双艾”方案在食管鳞癌的一线治疗中也积累了丰富的循证医学证据，为不适合化疗的患者提供了新的选择。3.2食管腺癌及食管胃结合部腺癌的一线治疗此类肿瘤的治疗策略参照胃癌指南。对于PD-L1CPS≥5的患者，推荐纳武利尤单抗联合化疗，或帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗（针对HER2阳性者）。对于HER2阳性的晚期食管腺癌，基于KEYNOTE-811研究的结果，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗已被确立为新的标准方案，该方案显著提高了客观缓解率（ORR）和PFS。若HER2阴性，一线治疗则主要依据PD-L1表达水平决定。CPS≥5者优选免疫联合化疗；CPS<5者，虽然免疫联合化疗仍可获益，但部分临床医生可能会根据患者意愿和身体状况选择单纯化疗或参加临床试验。3.3一线治疗方案推荐表下表详细列出了晚期食管癌不同情况下的推荐一线治疗方案，便于临床医生快速查阅：肿瘤类型分子特征推荐治疗方案循证证据等级备注食管鳞癌PD-L1CPS≥10PD-1抑制剂+双药化疗（紫杉类/氟尿嘧啶+铂类）I级推荐度最高，生存获益显著食管鳞癌PD-L1CPS<10PD-1抑制剂+双药化疗I级较单纯化疗仍有获益食管鳞癌不论PD-L1“双艾”方案（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）II级适用于不适合强效化疗的患者食管腺癌HER2阳性帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗（氟尿嘧啶+铂类）I级基于KEYNOTE-811，目前优选方案食管腺癌HER2阴性，PD-L1CPS≥5纳武利尤单抗+化疗或帕博利珠单抗+化疗I级需关注免疫相关不良反应食管腺癌HER2阴性，PD-L1CPS<5化疗±免疫治疗II级免疫联合获益相对有限，需个体化讨论4.二线及后线治疗策略尽管一线治疗取得了进展，但大多数患者最终会面临疾病进展。因此，二线及后线治疗的选择对于维持患者生活质量、进一步延长生存具有重要意义。4.1免疫治疗在二线的应用对于一线未使用过免疫检查点抑制剂的患者，二线治疗应优先考虑免疫治疗。单药PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等）在既往化疗经治的晚期食管鳞癌中显示出明确的生存获益，且安全性优于化疗。根据KEYNOTE-181、ESCORT、RATIONALE-302等研究数据，PD-L1CPS≥10的患者获益最为明显，但在全人群中亦观察到OS的延长。对于一线已接受过免疫治疗的患者，二线选择较为棘手。目前尚无标准治疗方案，通常推荐更换化疗方案，如使用紫杉类、伊立替康或氟尿嘧啶类药物。若一线免疫治疗结束后超过6个月进展，理论上可考虑再挑战免疫治疗，但需谨慎评估风险。4.2靶向治疗与新型药物的应用随着抗体偶联药物（ADC）技术的突破，靶向治疗在后线治疗中焕发出新的活力。HER2靶向ADC药物：对于HER2阳性的晚期食管腺癌，在经曲妥珠单抗治疗后进展，DS-8201（Trastuzumabderuxtecan）已成为重要的二线及后线治疗选择。基于DESTINY-Esophageal01研究，DS-8201较化疗显示出极高的ORR和显著的OS优势。此外，国产ADC药物如维迪西妥单抗（RC48）在HER2表达（包括IHC2+/3+）的患者中也表现出良好的抗肿瘤活性。抗血管生成药物：阿帕替尼、安罗替尼等小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在晚期食管癌的二线及以上治疗中显示出一定的疗效，特别是对于鳞癌患者。研究数据显示，这类药物能够延缓疾病进展，且作为口服制剂，使用方便。其他靶点：针对Claudin18.2、TROP2等靶点的药物正在临床试验阶段，初步结果显示出良好的应用前景，鼓励符合条件的患者积极参加相关临床研究。4.3化疗方案的调整在二线治疗中，化疗依然是重要的基石。选择二线化疗药物时，应遵循“非交叉耐药”原则，优先选择一线未使用过的药物。常用的方案包括：一线使用含铂方案者，二线可选用紫杉醇或多西他赛单药；一线使用紫杉类者，二线可选用伊立替康或氟尿嘧啶类药物。对于体能状态较差（ECOG2-3分）的患者，建议使用单药化疗或最佳支持治疗，避免过度治疗带来的毒性。5.特殊人群的治疗策略晚期食管癌患者群体异质性大，老年、肝肾功能不全及体质虚弱等特殊人群的治疗需要个体化考量，平衡疗效与安全性是核心原则。5.1老年患者（≥65岁或≥70岁）老年患者生理机能减退，药物代谢动力学改变，且常伴有多种合并症。对于能耐受治疗的老年患者，免疫联合化疗依然是首选，但需适当降低化疗药物剂量（如降低顺铂剂量或改用奈达铂、洛铂）。对于高龄（≥80岁）或体质状况评分较差的患者，免疫单药治疗或减量的单药化疗更为适宜。在治疗过程中，需密切监测骨髓抑制、脏器功能及免疫相关不良反应。5.2肝肾功能不全患者肝功能不全：轻度肝功能异常通常无需调整剂量。中重度肝功能不全患者，应尽量避免使用主要经肝脏代谢且毒性较大的化疗药物（如伊立替康）。免疫检查点抑制剂在肝功能不全患者中的药代动力学数据有限，需在严密监测下谨慎使用。肾功能不全：轻中度肾功能不全患者，顺铂需慎用或禁用，建议改用奥沙利铂或卡铂，并根据肌酐清除率调整剂量。重度肾功能不全患者首选支持治疗或仅使用不经肾脏代谢的靶向药物。5.3体质虚弱（ECOG2分）患者这类患者处于常规化疗与支持治疗的灰色地带。研究表明，对于这部分人群，单纯化疗往往耐受性差，而免疫单药治疗（尤其是PD-L1高表达者）可能获得较好的生存获益且毒性较低。因此，推荐对此类患者进行全面的营养评估和支持治疗，在此基础上选择免疫单药或低强度化疗。6.疗效评估与耐药后处理准确的疗效评估是指导后续治疗调整的关键。在免疫治疗时代，传统的评估标准面临挑战，需结合假性进展和超进展的现象进行综合判断。6.1疗效评估标准推荐采用RECIST1.1标准作为基线疗效评价的依据。对于接受免疫治疗的患者，若出现影像学显示肿瘤增大但临床症状稳定或改善的情况，需考虑“假性进展”的可能。建议在首次评估为疾病进展（PD）时，若无明确的临床恶化证据，可继续治疗并在4-6周后再次复查确认。iRECIST标准可作为免疫治疗评估的补充参考。6.2耐误机制的临床应对免疫耐药分为原发性耐药和继发性耐药。针对耐药后的处理，目前尚无标准答案，但可根据耐药模式采取相应策略：局部进展：若仅有少数病灶进展，且全身其他病灶控制良好，可考虑对进展病灶进行局部放疗、消融或手术治疗，即“局部消融+维持系统治疗”策略。广泛进展：提示全身治疗方案失效，应更换治疗方案。如一线免疫联合化疗耐药后，可换用二线化疗、ADC药物或抗血管生成药物。联合治疗探索：对于免疫耐药机制，可探索双免疫联合（如CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂）或免疫联合抗血管生成、免疫联合化疗等新模式的临床试验。7.安全性管理与不良反应处理系统治疗在延长生存的同时，也带来了一系列不良反应。规范化的不良反应管理是保证治疗顺利进行、提高患者依从性的重要保障。7.1免疫相关不良反应免疫检查点抑制剂通过激活免疫系统攻击肿瘤，同时也可能导致免疫攻击正常组织，引发免疫相关不良反应。irAEs可累及全身任何器官，常见于皮肤、胃肠道、内分泌腺、肝脏和肺部。皮肤毒性：最常见，表现为皮疹、瘙痒。1-2级反应可局部使用皮质类固醇激素；3-4级反应需暂停免疫治疗，并口服或静脉使用激素。免疫性肠炎：表现为腹泻、腹痛。1级需密切观察；2级需暂停给药并口服激素；3-4级需永久停药，并静脉使用甲泼尼龙，若激素无效可加用英夫利昔单抗或维得利珠单抗。免疫性肺炎：是致死性较高的irAEs。一旦确诊，需立即使用激素治疗，严重者需联合免疫抑制剂（如环磷酰胺、霉酚酸酯）。内分泌毒性：包括甲状腺功能异常、肾上腺功能不全等。通常需激素替代治疗，而非大剂量糖皮质激素冲击，一般不建议永久停用免疫治疗。7.2化疗及靶向治疗不良反应化疗药物主要导致骨髓抑制（中性粒细胞减少、血小板减少、贫血）、消化道反应（恶心、呕吐）及肝肾损伤。预防性使用止吐药物、升白药物（G-CSF）是标准操作。抗血管生成药物需关注高血压、蛋白尿、手足综合征及出血风险，特别是食管鳞癌患者，需警惕大出血的风险，用药前需评估肿瘤侵及血管的情况。7.3不良反应处理指导原则表下表总结了系统治疗常见不良反应的处理原则：不良反应类型严重程度分级处理措施建议是否重启治疗免疫性皮疹1-2级局部使用激素/抗组胺药，继续免疫治疗是免疫性皮疹3-4级暂停免疫治疗，口服泼尼松（0.5-1mg/kg/d）待症状≤1级后，考虑重启免疫性肠炎2级暂停免疫治疗，口服泼尼松（0.5-1mg/kg/d）待症状≤1级后，激素减量，考虑重启免疫性肠炎3-4级永久停用免疫治疗，静脉甲泼尼龙（1-2mg/kg/d）否免疫性肺炎2级暂停免疫治疗，口服泼尼松（1-2mg/kg/d）待症状≤1级且影像学改善后，谨慎重启免疫性肺炎3-4级永久停用免疫治疗，静脉甲泼尼龙，联合免疫抑制剂否化疗相关中性粒细胞减少3级（发热）或4级住院治疗，使用广谱抗生素及G-CSF，下周期减量观察后决定高血压（抗血管生成）2级及以上生活方式干预，单药或联合降压药控制良好后继续8.支持治疗与姑息关怀晚期食管癌患者常伴有严重的营养不良、吞咽困难、疼痛及心理障碍，这些问题直接影响治疗效果和生活质量。因此，系统治疗必须与支持治疗并重。8.1营养支持营养不良是食管癌患者最常见的并发症，也是预后不良的因素之一。对于存在吞咽困难的患者，推