胰腺神经内分泌肿瘤诊疗中国专家共识（2026版）

胰腺神经内分泌肿瘤诊疗中国专家共识（2026版）流行病学与病因学概述胰腺神经内分泌肿瘤作为起源于胰腺多能神经内分泌干细胞的一组异质性肿瘤，其发病率在全球范围内呈现出逐年上升的趋势。基于最新的流行病学数据统计，pNENs的发病率约为每10万人年1至2例，虽然相较于胰腺外分泌恶性肿瘤（如胰腺导管腺癌）其发病率较低，但其年发病率增长速度显著，已成为消化系统中不可忽视的肿瘤类型。这种增长趋势部分归因于影像学检查技术的普及、内镜诊断水平的提高以及临床医生对疾病认知度的加深。pNENs具有显著的生物学行为多样性，从生长缓慢、惰性的良性肿瘤到高度侵袭、转移迅速的恶性肿瘤均可见，这种临床谱系的广泛性给诊疗决策带来了巨大的挑战。在病因学方面，pNENs的发生发展与遗传因素及环境因素密切相关。大部分pNENs为散发性，但约10%的患者表现为遗传相关性综合征，最常见的是多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1），此外还包括vonHippel-Lindau（VHL）病、神经纤维瘤病1型（NF-1）、结节性硬化症（TSC）等。这些综合征相关的基因突变涉及细胞周期调控、转录因子表达及信号转导通路的异常。例如，MEN1基因的失活突变导致menin蛋白功能缺失，进而影响染色质修饰和基因转录调控，是pNENs发生的重要分子事件。近年来，分子生物学研究的深入揭示了散发性pNENs中常见的基因突变谱系，如MEN1、DAXX/ATRX、PTEN、mTOR通路相关基因等，这些分子特征的发现不仅有助于阐明发病机制，更为后续的精准治疗提供了潜在的靶点。临床表现与分类分级胰腺神经内分泌肿瘤的临床表现因其分泌功能不同而呈现出极大的差异。根据肿瘤是否具有激素分泌功能并引起特异性临床症状，临床通常将其分为功能性和无功能性两大类。功能性pNENs约占所有病例的20%至30%，因其过度分泌特定的生物活性胺或多肽激素，导致患者出现相应的临床症状。例如，胰岛素瘤常表现为Whipple三联征（空腹低血糖、发作时血糖低于2.8mmol/L、供糖后症状迅速缓解）；胃泌素瘤则表现为卓-艾综合征，即难治性消化性溃疡、腹泻和胃酸分泌过多；胰高血糖素瘤典型表现为游走性坏死性红斑、糖尿病和贫血；而生长抑素瘤和血管活性肠肽瘤（VIP瘤）则相对罕见，分别表现为糖尿病、胆囊结石以及水样腹泻、低钾血症和胃酸缺乏（VIP瘤综合征）。无功能性pNENs则缺乏特异性激素分泌症状，早期往往无明显体征，肿瘤常在体积较大压迫周围脏器或出现转移时才被发现，主要表现为腹痛、腹部包块、黄疸、消瘦等非特异性症状，这也是导致其确诊时分期较晚的主要原因。在病理学分类与分级方面，本共识严格遵循世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类标准，并结合最新的免疫组化及分子病理学进展，对pNENs进行精准界定。病理诊断必须基于对活检或手术切除标本的组织形态学评估，并结合免疫组化标志物检测。神经内分泌标志物如突触素、嗜铬粒蛋白A是确诊的必需指标，而Ki-67指数和核分裂象计数则是区分肿瘤分级的关键依据。根据Ki-67阳性指数和核分裂象，pNENs被分为三个分化等级：1.高分化神经内分泌肿瘤：Ki-67指数≤3%，且核分裂象<2/10HPF，定义为G1级；2.高分化神经内分泌肿瘤：Ki-67指数为4%至20%，或核分裂象为2-20/10HPF，定义为G2级；3.高分化神经内分泌肿瘤：Ki-67指数>20%且≤55%，或核分裂象>20/10HPF，定义为G3级；4.神经内分泌癌：Ki-67指数>55%（通常更高），形态学表现为低分化，定义为NECG3级。这一分级系统对于预测预后和指导治疗具有决定性意义，特别是G3级NET与NEC的鉴别，直接决定了临床是采用强化化疗方案还是生物治疗/靶向治疗方案。影像学与功能影像学诊断策略影像学检查在pNENs的定位诊断、分期评估、疗效监测及治疗方案制定中扮演着核心角色。常规影像学检查包括计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和超声检查（EUS）。多期增强CT是评估原发灶及肝脏转移灶的首选方法，其典型表现为动脉期明显强化的富血供肿块。对于肝转移灶的检测，MRI特别是肝胆特异性对比剂增强MRI具有更高的敏感性，尤其是对于直径小于1厘米的微小病灶。内镜超声（EUS）结合细针穿刺抽吸（FNA）不仅能够清晰显示胰腺实质内的小肿瘤，还能获取组织样本进行病理学诊断，是目前诊断胰腺局灶性病变的最有效手段之一。功能影像学技术的应用极大地提高了pNENs的诊断精度，特别是针对隐匿性病灶和全身转移情况的评估。生长抑素受体显像（SRS）如68Ga-DOTATATEPET/CT，利用绝大多数pNENs细胞表面高表达生长抑素受体（SSTR2）的特性，具有极高的灵敏度和特异性，已成为评估肿瘤分级、SSTR表达情况及筛选肽受体放射性核素治疗（PRRT）适应证的金标准。对于SRS阴性的高分级或低分化肿瘤，18F-FDGPET/CT则显示出更高的代谢活性检测能力，能够更准确地反映肿瘤的侵袭性行为和预后。表：pNENs影像学检查方法的适用性对比检查方法优势局限性推荐应用场景多期增强CT空间分辨率高，扫描速度快，评估周围血管浸润好辐射剂量大，对小肝转移灶敏感性略低初始分期、手术可切除性评估、疗效监测多参数MRI软组织分辨率高，对肝转移灶敏感，无辐射扫描时间长，费用较高，对钙化不敏感肝脏转移灶的定性检测、CT怀疑但不能确诊时EUS分辨率极高，可穿刺活检，可显示胰管扩张依赖操作者经验，视野受限，难以显示远处转移胰腺小病灶的检出、穿刺活检获取病理68Ga-DOTATATEPET/CT极高的灵敏度与特异性，全身显像，指导PRRT价格昂贵，设备普及率低，对高分化阴性者不适用原发灶定位、隐匿灶寻找、分级评估、PRRT前评估18F-FDGPET/CT反映肿瘤代谢活性，对高分级肿瘤敏感特异性相对较低，炎症可致假阳性SRS阴性的肿瘤评估、预后判断、肿瘤复发监测外科治疗原则与策略外科手术切除是目前唯一可能治愈胰腺神经内分泌肿瘤的手段。对于局限性pNENs，只要患者身体条件允许且无远处转移，均应积极考虑手术治疗。手术方式的选择需综合考虑肿瘤的位置、大小、分级、是否多灶性以及是否合并遗传综合征等因素。对于位于胰头部且直径较小的肿瘤，可行保留十二指肠的胰头切除术（DPPHR）或局部剜除术，以尽可能保留胰腺的外分泌和内分泌功能；对于胰头钩突较大或恶性潜能高的肿瘤，胰十二指肠切除术（Whipple术）仍是标准术式。对于胰体尾部的肿瘤，腹腔镜胰体尾切除术已成为主流术式，对于良性或低度恶性的肿瘤，可考虑保留脾脏的胰体尾切除术，以减少术后并发症并保留免疫功能。在淋巴结清扫范围方面，共识指出对于功能性pNENs（除胰岛素瘤外）及无功能性pNENs，特别是G2级及以上或有影像学淋巴结肿大证据者，应进行标准的区域淋巴结清扫。对于G1级且直径小于2厘米的无功能性肿瘤，若术中未见淋巴结肿大，可考虑行肿瘤局部剜除或节段切除而不强求广泛淋巴结清扫，但需严格遵循无瘤原则。对于合并肝转移的晚期pNENs患者，治疗策略需采取多学科协作模式（MDT）。若原发灶可切除且肝转移灶为局限性、可切除（R0/R1），建议同时或分期切除原发灶和肝转移灶，这在一定程度上能改善患者生存。对于无法根治性切除的肝转移灶，可采用减瘤术以减少肿瘤负荷，为后续药物治疗创造条件，尤其是针对功能性pNENs，减瘤术可有效缓解激素过量分泌带来的严重症状。此外，对于不可切除的弥漫性肝转移，肝移植在严格筛选的病例中（如原发灶已切除、肝内弥漫转移但无肝外转移、分级为G1/G2）可作为一种治疗选择，但需谨慎评估复发风险。药物治疗进展随着对pNENs分子生物学机制认识的深入，药物治疗手段日益丰富，主要包括生长抑素类似物、分子靶向药物、化学治疗药物以及肽受体放射性核素治疗。生长抑素类似物是治疗功能性pNENs的一线药物，通过结合肿瘤表面的生长抑素受体，抑制激素分泌从而控制临床症状。长效奥曲肽和兰瑞肽是临床常用的两种SSAs。近年来，CLARINET研究进一步证实了SSAs在抗增殖方面的作用，对于肿瘤负荷低、生长缓慢的SSTR阳性的中分化G1/G2级pNENs，SSAs不仅能控制激素症状，还能显著延长无进展生存期（PFS），因此也被推荐用于无功能性肿瘤的抗肿瘤治疗。分子靶向药物在进展期pNENs的治疗中占据重要地位。mTOR抑制剂依维莫司和多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼均已获批用于晚期不可切除或转移性pNENs的治疗。依维莫司通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路阻断肿瘤细胞生长，临床研究显示其能显著延长患者的无进展生存期。舒尼替尼则通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。这两种药物通常作为二线治疗选择，也可用于部分高肿瘤负荷或快速进展的一线治疗。针对最新的靶向药物如索凡替尼，其在中国人群中的疗效数据也显示出良好的应用前景，特别是在伴有肝转移的患者中。化学治疗是控制高增殖活性肿瘤的重要手段。对于分化较差的神经内分泌癌（NEC），以铂类为基础的联合化疗方案（如顺铂/卡铂联合依托泊苷）是标准一线治疗，但缓解期通常较短。对于分化较好的G3级NET或G2级NET且肿瘤负荷高、进展迅速的患者，链脲霉素联合5-氟尿嘧啶或多柔比星的经典方案仍具价值，且显示出一定的生存获益。近年来，替莫唑胺联合卡培他滨（CAPTEM）方案因其口服方便、耐受性较好且在NET中显示出较高的客观缓解率，被广泛应用于临床，并在多项回顾性研究中取得了优于传统化疗的疗效，已成为进展期pNENs的重要化疗选择。肽受体放射性核素治疗利用放射性核素（如177Lu）标记的生长抑素类似物，与肿瘤细胞表面的SSTR特异性结合，通过释放β射线杀伤肿瘤细胞。对于SSTR显像阳性的、分化良好的、进展期的G1/G2级pNENs，尤其是经SSA和靶向治疗失败后，PRRT显示出卓越的疗效和可控的安全性。NETTER-1研究确立了177Lu-DOTATATE在晚期中肠NET中的地位，其在胰腺来源NET中的应用也被多项研究证实有效，建议作为SSTR阳性晚期pNENs的标准治疗手段之一。系统治疗方案的优选与全程管理在制定系统治疗方案时，需充分考虑肿瘤的分级、负荷、生长速度、SSTR表达情况以及患者的症状严重程度和体能状态。对于无症状或症状轻微、肿瘤负荷小且生长缓慢（Ki-67指数低）的G1/G2级pNENs，可采取严密随访观察的策略，待肿瘤出现明显进展后再启动治疗。对于功能性pNENs，首要任务是控制激素过量分泌引起的症状，SSAs是首选，若症状控制不佳，可联合其他治疗手段。在抗肿瘤治疗路径上，对于G1/G2级、SSTR阳性的进展期肿瘤，首选SSAs治疗；若SSAs治疗失败或肿瘤负荷较大，可考虑使用PRRT、靶向药物或化疗。具体选择需依据肿瘤的生物学行为：对于Ki-67指数接近10%-20%或有显著肝脏转移的患者，建议尽早采用化疗（如CAPTEM方案）；对于Ki-67指数较低、肿瘤生长相对缓慢者，可优先选择PRRT或依维莫司、舒尼替尼等靶向药物。对于G3级NET，由于其生物学行为介于G2级NET和NEC之间，治疗方案需个体化，若Ki-67指数较高（接近55%），倾向于采用化疗方案；若Ki-67指数相对较低（20%-30%左右），可尝试靶向治疗或化疗。表：进展期pNENs系统治疗方案推荐路径肿瘤分级/类型首选方案二线/后续治疗选择备注说明G1级，生长缓慢长效SSAs或观察随访PRRT、依维莫司、舒尼替尼、化疗重视SSTR表达情况，SSAs兼具抗肿瘤作用G2级，Ki-675%-10%长效SSAs、PRRT或靶向药物化疗（CAPTEM/Temozolomide）、更换靶向药靶向药物与PRRT的优选需结合药物可及性及患者意愿G2级，Ki-6710%-20%化疗（CAPTEM）、PRRT靶向药物、SSAs、临床试验此段肿瘤侵袭性增加，化疗获益可能更佳G3级NET（高分化）铂类化疗或CAPTEM方案依维莫司、舒尼替尼、PD-1/PD-L1抑制剂（筛选）需严格区分NETG3与NECG3神经内分泌癌（NECG3）EP方案（依托泊苷+顺铂/卡铂）二线化疗（FOLFOX、TIP方案）、免疫治疗预后较差，治疗反应率低，建议入组临床试验在治疗过程中的全程管理至关重要。药物治疗期间需定期监测影像学评估疗效，常用的评估标准为RECIST1.1标准，但在临床研究中也常结合肿瘤标志物（如CgA）的变化和临床症状改善情况。对于靶向药物和化疗药物，需重点关注不良反应的管理，如口腔炎、腹泻、皮疹、骨髓抑制等，及时调整剂量或给予对症支持治疗，以保证患者的生活质量和治疗的连续性。此外，对于晚期pNENs患者，应加强营养支持、疼痛管理及心理疏导，实施姑息治疗理念，贯穿始终。特殊人群与遗传综合征的处理对于合并遗传综合征的pNENs患者，诊疗策略具有特殊性。在MEN1综合征患者中，pNENs的发生率极高，且常为多灶性。对于MEN1相关的无功能性pNENs，手术指征相对保守，通常建议肿瘤直径大于2厘米或出现快速生长时才考虑手术；而对于功能性肿瘤（如胃泌素瘤、胰岛素瘤），无论大小均应积极处理，但在手术方式上需尽量保留胰腺实质功能，避免术后发生糖尿病和外分泌功能不全。对于VHL综合征相关的pNENs，若肿瘤直径大于3厘米或近期增长迅速，建议手术切除，因为此类肿瘤发生转移的风险与大小密切相关。在老年患者（≥65岁）的治疗决策中，不应仅依据年龄单一因素，而应结合患者的生理年龄、合并疾病、体能状态评分（ECOG）及预期寿命进行综合评估。对于体能状态良好的老年患者，可接受与年轻患者相似的标准治疗方案；对于体能状态较差或合并严重器质性疾病的患者，则应倾向于选择单药治疗、减量化疗或最佳支持治疗，以避免过度治疗带来的毒性反应。随访监测与预后评估pNENs作为一种惰性与侵袭性并存的肿瘤，其随访监测需终身进行。随访的频率和内容应根据肿瘤的分级、分期及治疗方式而定。对于接受了根治性手术的低危（G1级、R0切除）患者，术后3-6个月进行首次复查，随后每年复查一次