自身免疫性溶血性贫血救治中国专家共识（2025版）

自身免疫性溶血性贫血救治中国专家共识（2025版）自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是一种由机体免疫系统功能紊乱，产生针对自身红细胞膜的自身抗体和/或补体，导致红细胞破坏加速、寿命缩短的获得性溶血性贫血。近年来，随着免疫学、分子生物学技术的进步以及对疾病发病机制研究的深入，AIHA的精准诊断与个体化治疗取得了显著进展。然而，在临床实践中，特别是针对重度、难治性及特殊人群AIHA的救治，仍面临交叉配血困难、激素依赖、靶向药物应用时机不明等诸多挑战。为进一步规范我国AIHA的救治流程，提升多学科协作诊疗水平，改善患者预后，基于国内外最新循证医学证据及临床实践经验，特制定本共识。一、发病机制与临床分型更新AIHA的发病机制极为复杂，涉及免疫耐受打破、自身抗体产生、巨噬细胞介导的吞噬作用以及补体依赖的细胞毒作用等多个环节。根据自身抗体作用于红细胞所需的最适温度，临床上将AIHA主要分为温抗体型（wAIHA）、冷抗体型（cAIHA，包括冷凝集素病CAD及阵发性寒冷性血红蛋白尿症PCH）以及混合型。wAIHA占整体AIHA的60%-70%，其抗体多为IgG型，不完全抗体在37℃时与红细胞结合，主要通过巨噬细胞Fc受体介导血管外溶血，脾脏是主要的破坏场所。cAIHA中的CAD主要由IgM抗体介导，在低温下结合补体，引发血管内溶血及肢体末端微循环障碍。近年来研究发现，部分wAIHA患者体内存在针对特异性红细胞抗原（如Rh血型系统、Kell系统）的自身抗体，这直接影响了交叉配血的相容性及输血安全性。此外，针对补体系统的过度激活在重症AIHA，特别是重度血管内溶血中的核心作用得到了进一步证实，为补体抑制剂的临床应用提供了理论依据。亚型分类主要抗体类型作用温度溶血主要场所病理生理核心机制温抗体型(wAIHA)IgG(少数IgA/IgM)37℃血管外（脾脏为主）巨噬细胞Fc受体介导吞噬，抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)冷凝集素病(CAD)IgM4℃血管内补体经典途径激活，C5b-9膜攻击复合物(MAC)致红细胞溶解阵发性寒冷性血红蛋白尿症(PCH)IgG(Donath-Landsteiner抗体)4℃结合，37℃解离血管内补体介导的血管内溶血，常继发于病毒感染混合型IgG+IgM37℃及4℃均有活性血管内+血管外同时具备温抗体和冷抗体的双重病理机制，病情常较重二、诊断标准与实验室精准评估路径AIHA的诊断需结合临床表现、溶血证据及免疫学指标进行综合判定。精准的实验室评估是疾病分型和后续治疗决策的基石。1.溶血及贫血的常规评估患者临床表现为乏力、苍白、黄疸、深色尿（浓茶色或酱油色）及脾大等。实验室检查需完善血常规、网织红细胞计数、外周血涂片、肝功能（特别是总胆红素及间接胆红素、乳酸脱氢酶LDH）、结合珠蛋白（Haptoglobin）及血清游离血红蛋白。外周血涂片对鉴别诊断具有重要意义，wAIHA常见球形红细胞增多，而CAD可见红细胞缗钱样排列。当网织红细胞计数因严重贫血或骨髓抑制而未能代偿性升高时，极易漏诊。此时，LDH显著升高且结合珠蛋白极度降低（通常<0.1g/L）是提示活动性溶血的高敏感指标。2.直接抗人球蛋白试验（DAT）的规范化解读DAT是诊断AIHA的免疫学金标准，用于检测结合在红细胞表面的抗体或补体。临床推荐采用特异性单克隆抗血清（抗IgG、抗IgA、抗IgM、抗C3d）进行检测。传统试管法易受红细胞表面结合抗体数量少或抗体亲和力低的影响导致假阴性。本共识建议，对于临床高度疑似AIHA但常规DAT阴性的患者，应采用更敏感的微柱凝胶法或流式细胞术进行复测。同时，需警惕“DAT阴性AIHA”的存在，其发生率约占2%-10%，可能由于红细胞表面IgG分子数量低于检测阈值，或为IgA、IgM型抗体不易被常规抗IgG试剂捕获。3.病因学筛查与继发性因素排查约50%以上的AIHA为继发性，继发于淋巴增殖性疾病、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）、感染及某些药物。对于初诊AIHA患者，必须进行全面的病因学筛查。常规推荐进行免疫全套（ANA、抗dsDNA等）检查；对于中老年患者，应高度警惕潜在淋巴瘤可能，推荐行全身浅表淋巴结及腹腔脏器超声或PET-CT检查，必要时行骨髓穿刺及活检，重点评估是否存在B细胞淋巴增殖性疾病。此外，对于冷抗体型患者，需常规排查支原体、EB病毒及梅毒螺旋体等感染因素。三、危重症救治与急性溶血危象管理重度AIHA或急性溶血危象起病急骤，病情凶险，可在短时间内发生严重贫血导致心力衰竭、急性肾小管坏死或因重度血管内溶血引发弥散性血管内凝血（DIC）。此阶段的救治核心是迅速稳定生命体征、阻断溶血进展及提供生命支持。1.糖皮质激素的急救应用与剂量规范对于急性重度wAIHA，糖皮质激素仍是一线急救药物。其机制包括抑制巨噬细胞Fc受体的表达及吞噬功能，减少自身抗体的产生。在溶血危象发作时，推荐给予甲泼尼龙静脉滴注，剂量为1-2mg/kg/d，或等效剂量的地塞米松。对于极重度危及生命的溶血，短期内可采用大剂量冲击治疗（甲泼尼龙500-1000mg/d，连用3-5天），随后逐渐减量至口服维持。需密切监测激素副作用，包括应激性溃疡、血糖波动、感染风险加重及精神异常等，并给予相应的对症支持（如质子泵抑制剂护胃、监测和控制血糖）。2.紧急输血策略与配血原则当患者血红蛋白水平低于60g/L或出现严重缺氧症状（如心动过速、呼吸急促、意识改变）时，需紧急输血支持。然而，AIHA患者自身抗体可干扰血型鉴定和交叉配血，常导致“不相合”输血。在急救配血时，应遵循以下原则：首先，尽可能进行详细的血型系统鉴定（包括ABO、RhD、RhCE、Kell等），排除存在同种抗体的可能。其次，在选择血液制品时，应选择与患者ABO及RhD同型且交叉配血“最相容”的血液。由于自身抗体的干扰，通常难以找到完全相合的血液，此时应选择“最低不相容程度”的红细胞悬液进行缓慢、少量试输。对于冷抗体型患者，输血前必须对血液制品进行加温（通常使用专用血液加温器至37℃），且整个输血过程需注意患者保暖，避免低温诱发补体介导的再次严重溶血。输血时应严密监测生命体征，起始速度宜慢（如1-2ml/kg/h），若无不良反应再逐渐增加滴速。对于重度血管内溶血伴急性肾损伤患者，推荐输注洗涤红细胞，以最大限度地减少血浆中补体成分的输入。急救药物/措施作用机制与适应症推荐剂量与用法注意事项甲泼尼龙冲击抑制巨噬细胞活性，减少抗体产生。用于重度wAIHA及危象500-1000mg/d静滴，连用3-5天后减量警惕感染、应激性溃疡、电解质紊乱静脉免疫球蛋白(IVIG)封闭Fc受体，调节免疫网络。用于激素无效或重度难治者0.4g/kg/d，连用3-5天糖尿病患者注意监测血糖，警惕血栓紧急红细胞输注改善严重缺氧。Hb<60g/L或伴严重症状时启动洗涤或悬浮红细胞，缓慢滴注，首剂1-2U须行“最低不相容”配血，严密观察溶血加重情况血浆置换(PE)快速清除血浆中游离自身抗体及补体。用于极重度CAD/PCH每次置换1-1.5个血浆容量，每日或隔日一次需结合补充新鲜冰冻血浆，注意出血风险及低钙血症3.血浆置换与生命支持对于难治性重度血管内溶血（如CAD急性发作或混合型AIHA），大剂量自身抗体导致极度溶血时，血浆置换可作为一种紧急挽救性治疗手段。通过置换可以迅速清除血液循环中的游离抗体、补体及炎性介质，为后续药物治疗争取时间。置换液推荐采用新鲜冰冻血浆以补充天然抑制剂。同时，对于合并急性肾损伤者，需严密监测出入量，必要时及早行连续性肾脏替代治疗（CRRT）；合并血栓栓塞倾向者，在排除活动性出血后，可给予预防性抗凝治疗。四、温抗体型AIHA(wAIHA)的规范化分层治疗wAIHA的治疗目标是迅速控制溶血、恢复血红蛋白水平、减少复发及降低治疗相关毒性。治疗策略需根据疾病的严重程度、既往治疗反应及继发因素进行分层管理。1.一线治疗规范糖皮质激素仍是wAIHA的一线首选。首选口服泼尼松，推荐起始剂量为1-1.5mg/kg/d（最大剂量通常不超过80-100mg/d）。多数患者在用药1-3周内血红蛋白开始回升。当血红蛋白恢复至100g/L或以上且病情稳定后，激素开始缓慢减量。减量原则推荐为：最初几周每1-2周减量5-10mg，当减至20mg/d以下时，减量速度需更慢（每2-4周减量2.5-5mg），直至维持量（5-10mg/d）。整个减量周期通常不少于3-6个月。对于激素治疗反应不佳或存在激素使用禁忌的患者，可考虑早期联合静脉免疫球蛋白（IVIG）。IVIG起效较快（通常在1-3天内起效），但维持时间短，推荐剂量为0.4g/kg/d，连用3-5天。需要注意的是，IVIG仅作为过渡或桥接治疗，单用难以长期维持缓解。2.二线及难治性治疗策略约20%-30%的wAIHA患者对激素耐药或在减量过程中复发，这类患者需进入二线治疗。传统二线治疗首选脾切除术。脾脏既是异常抗体产生的重要场所，也是致敏红细胞破坏的主要器官。腹腔镜脾切除术创伤小，有效率可达60%-70%。但脾切除存在术后感染（如脾切除后凶险性感染OPSI）和血栓形成风险，因此术前需评估患者状态，并推荐术前接种肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌及流感嗜血杆菌疫苗。近年来，针对B细胞的靶向治疗已成为难治性wAIHA的二线首选推荐。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，通过清除B淋巴细胞发挥作用。推荐剂量为375mg/m²，每周一次，连用4周。对于老年患者或无法耐受标准剂量者，可采用低剂量方案（100mg/m²，每周一次，连用4周）。临床研究显示，利妥昔单抗单药在难治性wAIHA中的总有效率超过70%，且复发率较低。其常见不良反应为输注反应和感染（特别是乙肝病毒的再激活，治疗前需筛查并预防性抗病毒）。3.靶向药物与免疫抑制剂的三线选择对于利妥昔单抗治疗失败或不耐受的患者，三线治疗选择包括多种免疫抑制剂及新型靶向药物。传统免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A等，常与激素联合使用。环孢素A通过抑制T细胞活化及减少IL-2分泌发挥免疫抑制作用，推荐剂量为2-3mg/kg/d，分次口服，需密切监测肾功能及血压变化。吗替麦考酚酯(MMF)因其副作用相对较小，也被广泛应用于难治性病例。在新型靶向药物方面，近年来针对B细胞受体信号通路（BCR）和细胞内信号传导通路的抑制剂取得了突破性进展。（1）BTK抑制剂（如泽布替尼、伊布替尼）：布鲁顿酪氨酸激酶在B细胞发育中至关重要。BTK抑制剂可有效阻断B细胞受体信号传导，减少自身抗体产生。目前已有较多临床报道证实其在难治性wAIHA及继发于淋巴瘤的AIHA中具有显著疗效，推荐剂量通常为160mgbid口服，需关注房颤、出血及感染风险。（2）FcRn拮抗剂（如艾加莫德）：新生儿Fc受体在维持IgG水平中起关键作用。阻断FcRn可加速IgG自身抗体的降解。该类药物起效快，副作用较小，为重症急性发作或对激素不耐受的患者提供了新选择。（3）补体抑制剂：对于存在明显补体介导溶血的wAIHA（如DATC3强阳性者），或在重度血管内溶血期，抗C5单抗（如依库珠单抗）可有效阻止末端补体通路的激活，迅速控制血管内溶血。五、冷抗体型AIHA(cAIHA)的治疗策略cAIHA的病理机制与wAIHA存在本质区别，其主要由IgM抗体介导补体激活引发血管内溶血，因此治疗策略也截然不同。糖皮质激素和脾切除对cAIHA通常无效，不推荐常规使用。1.支持治疗与保暖对于CAD患者，避免受冷是最基础且至关重要的措施。患者需全身保暖，特别是肢体末端。所有静脉输注的液体（包括血液制品）均应使用加温器加温至37℃左右。轻症患者仅通过保暖即可维持病情稳定。2.靶向B细胞治疗对于症状明显（如严重贫血、明显溶血、雷诺现象或冷凝集素滴度极高影响生活质量）的CAD患者，利妥昔单抗是首选治疗药物。单用利妥昔单抗有效率达50%以上，与免疫抑制剂（如环磷酰胺或氟达拉滨）联合使用可进一步提高缓解率和延长无进展生存期。推荐利妥昔单抗联合氟达拉滨方案用于适合且耐受化疗的继发性CAD患者，但需警惕骨髓抑制风险。3.补体通路干预的新纪元针对补体系统的靶向治疗是近年cAIHA领域的重大进展。苏替利单抗是一种人源化IgG4单克隆抗体，选择性抑制补体C1s，阻断经典补体途径的激活。多项临床试验证实，苏替利单抗能迅速且持续地升高CAD患者的血红蛋白水平，显著降低输血需求和溶血生化指标（LDH、胆红素），已成为CAD患者的标准靶向治疗药物，推荐剂量按体重静脉滴注，每两周一次。对于急性重度溶血发作或无法获得C1s抑制剂的患者，抗C5单抗（依库珠单抗）可通过抑制末端膜攻击复合物（C5b-9）的形成，达到迅速控制血管内溶血的目的，但无法改善微循环障碍（因不能阻断C3b的调理作用）。使用抗C5单抗前，需接种脑膜炎奈瑟菌疫苗并预防性使用抗生素。六、特殊人群及继发性AIHA的救治考量1.妊娠合并AIHA妊娠期母体免疫系统发生适应性改变，可能诱发AIHA或使原有疾病加重。母体产生的IgG型自身抗体可通过胎盘屏障，导致胎儿及新生儿发生免疫性溶血（类似新生儿溶血病），严重者可致胎儿水肿甚至胎死宫内。救治原则需兼顾母胎安全。早孕期尽量避免使用可能有致畸风险的免疫抑制剂，首选泼尼松。对于难治性病例，IVIG具有较好的安全性。利妥昔单抗在孕中晚期使用虽有少数成功病例报道，但因其可通过胎盘导致新生儿一过性B细胞缺乏，需权衡利弊并作为二线选择。整个孕期需加强产科监测，定期进行胎儿大脑中动脉血流峰值流速（MCA-PSV）测定以评估胎儿贫血程度，必要时行宫内输血。2.继发于淋巴增殖性疾病的AIHA慢性淋巴细胞白血病（CLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等B细胞肿瘤常继发AIHA。治疗的核心在于控制原发病。对于CLL合并AIHA，首选治疗方案需兼顾自身免疫控制与肿瘤清除。氟达拉滨等嘌呤类似物易加重自身免疫异常，应尽量避免在合并AIHA的CLL患者中使用。目前推荐采用利妥昔单抗为基础的免疫化疗（如BR方案：苯达莫司汀联合利妥昔单抗），既能有效清除肿瘤性B细胞克隆，又能抑制自身抗体产生。BTK抑制剂在此类患者中也显示出双重疗效，既控制淋巴瘤进展，又纠正自身免疫溶血，推荐作为优选靶向方案。3.Evans综合征Evans综合征即AIHA同时或序贯合并免疫性血小板减少症（ITP）。其发病机制更为复杂，常存在T细胞调控异常。治疗上通常需要联合免疫抑制治疗，单用糖皮质激素复发率极高。一线治疗可选用激素联合IVIG，二线治疗推荐利妥昔单抗联合环孢素A或TPO受体激动剂。对于难治复发型Evans综合征，造血干细胞移植或CAR-T细胞治疗可作为最后的挽救性手段。七、并发症预防、疗效评估与长期随访管理1.血栓栓塞的防范AIHA患者由于血管内溶血、补体激活及内皮细胞损伤，存在高凝状态，深静脉血栓（DVT）及肺栓塞风险显著升高，尤其在CAD患者及围手术期患者中更为突出。对于卧床、有血栓史或重度溶血患者，如无活动性出血禁忌，推荐给予预防剂量低分子肝素或口服抗凝药物。已发生血栓者，需按标准抗凝方案治疗，但需注意监测血小板及血红蛋白变化。2.感染的预防与管理长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂及利妥昔单抗的患者，免疫力低下，极易发生细菌、真菌及病毒感染。推荐在治疗期间定期复查淋巴细胞亚群及免疫球蛋白水平。对于使用利妥昔单抗后发生低丙种球蛋白血症且反复感染者，可定期静脉补充免疫球蛋白。同时，需注意肺孢子菌肺炎（PCP）的预防，对长期使用激素或联合免疫抑制剂者，推荐口服复方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP）进行预防直至停药后数月。3.疗效