成人斯蒂尔病管理专家共识（2026版）

成人斯蒂尔病管理专家共识（2026版）成人斯蒂尔病（AOSD）是一种罕见的、系统性炎症性疾病，以突发性高热、一过性皮疹、关节炎或关节痛、白细胞增多为主要临床表现，并可伴有咽痛、淋巴结肿大、肝脾肿大及浆膜炎等多系统受累症状。由于其临床表现复杂多样且缺乏特异性的诊断金标准，该病在临床上常面临误诊、漏诊及治疗困难的挑战。随着免疫学研究的深入及新型靶向药物的广泛应用，AOSD的诊疗策略在过去几年中发生了显著变化。为了进一步规范我国风湿免疫科医生对AOSD的临床实践，提高诊疗水平，改善患者预后，特制定本专家共识。本共识基于循证医学证据，结合我国临床实际情况，对AOSD的病因学、诊断标准、疾病活动度评估、治疗策略及并发症管理进行了全面更新与阐述。一、流行病学与发病机制1.流行病学特征AOSD的发病呈现全球性分布，发病率较低，相关流行病学数据显示，其年发病率约为每百万人0.16至0.4例，患病率约为每百万人1至34例。该病存在两个年龄发病高峰，分别为15至25岁的青年人群和36至46岁的中年人群，性别比例差异在不同研究中报道不一，但总体提示女性略多于女性。由于缺乏特异性生物标志物，且临床表现易与感染、恶性肿瘤及其他自身免疫性疾病重叠，确切的流行病学数据仍需通过大规模的前瞻性队列研究进一步明确。2.病理生理机制AOSD的发病机制尚未完全阐明，目前普遍认为是在遗传易感性的基础上，由环境因素（如病毒感染、细菌毒素等）触发，导致固有免疫系统及适应性免疫系统过度活化，从而引起全身性炎症风暴。遗传因素在AOSD的发病中起到一定作用，人类白细胞抗原（HLA）类基因（如HLA-DRB1、HLA-Bw35等）以及非HLA基因（如IL-6、MIF、TNF-α基因多态性）均被认为与疾病易感性相关。免疫学机制方面，巨噬细胞活化综合征是AOSD严重的并发症，其核心机制在于细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞功能缺陷，导致巨噬细胞无法被有效清除，进而持续活化并分泌大量的炎症因子。近年来，细胞因子风暴在AOSD病理中的核心地位得到了广泛证实。白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-18（IL-18）是介导AOSD全身症状的关键因子。其中，IL-1β主要由活化的单核/巨噬细胞产生，是导致发热和急性期反应蛋白升高的主要驱动力；IL-6不仅参与B细胞活化、促进肝脏合成C反应蛋白（CRP）和铁蛋白，还与慢性关节炎及骨质疏松密切相关；IL-18则在辅助性T细胞1（Th1）反应和NK细胞活化中扮演重要角色，其血清水平与AOSD的疾病活动度及肝脏受累程度高度相关。此外，中性粒细胞胞外诱捕网的形成也在AOSD的血管内皮损伤及血栓形成中发挥了重要作用。二、临床表现与分型1.临床特征AOSD的临床表现复杂多样，典型症状包括高热、皮疹和关节痛，被称为“三联征”。发热：是最常见的首发症状，约占90%以上。通常为突发高热，体温常超过39℃，甚至达到40℃以上，发热多呈弛张热型，每日波动幅度较大，发热时患者全身中毒症状明显，但抗生素治疗无效，应用糖皮质激素或非甾体抗炎药（NSAIDs）后体温可迅速降至正常。皮疹：典型皮疹为橙红色或斑丘疹，主要分布于躯干、四肢近端，也可波及面部和颈部。皮疹常随发热出现，热退后消失，即“热退疹消”的特征。Koebner现象（同形反应）在部分患者中可见，即皮肤受到搔抓或外伤后可出现类似皮疹。关节/肌肉症状：关节痛或关节炎见于90%以上的患者，可累及膝、腕、踝等大关节，也可累及指间关节等小关节。部分患者早期仅表现为关节痛，随病程进展可出现侵蚀性关节炎，导致关节畸形。肌痛常见，程度不一，部分患者伴有明显的肌肉压痛，但肌酶谱通常正常或仅轻度升高。咽痛：约见于70%的患者，常出现在发热高峰期，体检可见咽部充血，扁桃体肿大，但咽拭子培养通常为阴性。这种无菌性咽痛是AOSD区别于感染性疾病的重要特征之一。其他系统表现：淋巴结肿大、肝脾肿大、浆膜炎（胸膜炎、心包炎）、腹痛、恶心、呕吐等消化道症状。严重者可出现神经系统受累（如脑膜炎、颅神经麻痹）、肾脏损害（蛋白尿、血尿）及凝血功能异常。2.临床分型根据临床表现的差异及预后特征，AOSD通常分为“系统型”和“慢性关节型”两种表型。系统型：以全身症状为主，表现为高热、典型皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大、浆膜炎等，关节炎症状相对较轻或呈一过性。此型患者炎症指标（如ESR、CRP、铁蛋白）显著升高，易并发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）/巨噬细胞活化综合征（MAS），病情凶险，需积极干预。慢性关节型：以关节炎为主要表现，全身症状相对较轻或仅出现在病程早期。此型患者关节破坏风险高，最终可能导致类似于类风湿关节炎的关节畸形和功能丧失。三、诊断与鉴别诊断1.诊断标准目前AOSD的诊断仍属于排除性诊断。临床上常用的标准包括Yamaguchi标准、Cush标准和Fautrel标准。鉴于Yamaguchi标准具有较高的敏感性（约93.5%）而被广泛应用。Yamaguchi诊断标准（1992年）该标准包含主要条件4项，次要条件5项。主要条件：①发热≥39℃并持续1周以上；②关节痛持续2周以上；③典型皮疹；④白细胞计数≥10×10⁹/L伴中性粒细胞≥80%。次要条件：①咽痛；②淋巴结肿大和/或脾肿大；③肝功能异常；④类风湿因子（RF）和抗核抗体（ANA）阴性；⑤排除感染性疾病和恶性肿瘤。判定：排除其他疾病后，满足4项及以上主要条件，或满足3项主要条件加2项及以上次要条件即可诊断为AOSD。尽管Yamaguchi标准应用广泛，但其在早期诊断中仍存在一定滞后性。近年来，Fautrel标准因引入了糖化铁蛋白这一指标而备受关注，其特异性较高。糖化铁蛋白<20%对AOSD的诊断具有重要提示意义。此外，2026版共识特别强调，对于不典型病例，应结合血清铁蛋白水平（常>正常值上限5倍，甚至>1000μg/L或>10000μg/L）和IL-18水平进行综合判断。铁蛋白不仅作为急性期反应蛋白升高，更是AOSD高度特异的生物标志物，其升高程度与疾病活动度及MAS风险呈正相关。2.鉴别诊断AOSD的鉴别诊断范围广泛，必须严格排除感染、恶性肿瘤及其他自身免疫性疾病。感染性疾病：脓毒症、传染性单核细胞增多症、粟粒性结核、病毒性肝炎、亚急性感染性心内膜炎等。需通过详细的病史询问、体格检查、血/尿/痰培养、血清学检查（如EBV、CMV、HIV、布鲁菌凝集试验等）及影像学检查进行排除。恶性肿瘤：尤其是淋巴瘤、白血病（尤其是急性淋巴细胞白血病）等血液系统恶性肿瘤。反复进行骨髓穿刺、淋巴结活检及流式细胞术检查是必要的。其他风湿免疫病：系统性红斑狼疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、血管炎（如结节性多动脉炎）等。这些疾病通常具有特异性的自身抗体谱，而AOSD患者RF和ANA通常为阴性。药物热：某些药物（如抗生素、抗癫痫药）可引起类似AOSD的发热和皮疹，需仔细排查用药史并观察停药后反应。四、疾病活动度评估与病情监测准确评估疾病活动度对于指导治疗调整至关重要。目前临床上尚缺乏单一的“金标准”指标，通常采用综合评价体系。1.评分系统系统性评分：主要用于评估全身症状的严重程度。包括发热、皮疹、咽痛、淋巴结肿大、肝脾肿大、胸膜炎、肺炎、心包炎、肝功能异常、血清铁蛋白升高、白细胞计数升高等项目。Pouchot评分：包含12个系统症状（发热、皮疹、咽痛、体重下降、肌肉疼痛、淋巴结肿大、腹痛、胸膜炎、肺炎、心包炎、肝肿大、脾肿大），每项1分，总分0-12分，分数越高代表病情越重。RSDAI（稀有病活动指数）：包括医生和患者整体评估、关节疼痛数、关节肿胀数、背部疼痛、疲劳、发热程度、皮疹程度及炎症指标（CRP、ESR）。2.实验室指标监测常规指标：血常规（关注白细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白）、ESR、CRP。注意在疾病活动期白细胞及中性粒细胞显著升高，但在合并MAS时，白细胞和血小板可能出现下降。血清铁蛋白：必须作为常规监测项目。铁蛋白水平的急剧下降提示治疗有效，而持续高值或反弹则提示病情控制不佳或复发。值得注意的是，糖化铁蛋白的测定在鉴别诊断中优于绝对铁蛋白值，但其临床普及度受限。肝功能与凝血功能：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、胆红素、白蛋白，以及纤维蛋白原、甘油三酯、铁蛋白、sCD25（可溶性白介素-2受体）。这些指标是早期识别MAS的重要依据。细胞因子谱：IL-6、IL-18、TNF-α等水平监测有助于评估病情及指导生物制剂的选择，尤其在难治性病例中。五、治疗策略与管理AOSD的治疗目标是迅速控制全身炎症症状，缓解关节疼痛，防止关节破坏，预防和控制严重并发症（如MAS），并最大限度地减少药物不良反应，提高患者生活质量。治疗原则应遵循“早期、个体化、达标治疗”。1.非甾体抗炎药NSAIDs是AOSD的一线基础用药，主要用于发热、关节痛及皮疹较轻且无内脏受累的患者。常用的药物包括布洛芬、吲哚美辛、塞来昔布等。约20%-30%的单系统受累患者可能仅通过NSAIDs治疗即可获得缓解，但对于病情较重、有内脏受累或NSAIDs治疗1-2周无效的患者，应尽快升级治疗。2.糖皮质激素对于具有系统型表现（高热、严重皮疹、浆膜炎、肝酶升高）或NSAIDs无效的患者，糖皮质激素是首选药物。起始剂量：泼尼松0.5-1.0mg/kg/d或等效剂量的甲泼尼龙。对于病情危重、伴有重要脏器受累或MAS倾向的患者，建议使用甲泼尼龙冲击治疗（500-1000mg/d，连用3天），随后改为口服泼尼松序贯治疗。减量策略：待体温控制、皮疹消退、关节症状改善、炎症指标（ESR、CRP）下降后，可开始逐渐减量。减量初期速度可稍快，后续应缓慢减量。过快减量极易导致病情反弹，需谨慎。在减量过程中，若病情复发，应增加剂量至前一有效剂量并重新寻找最低维持量。3.传统改善病情抗风湿药对于激素依赖性患者、经足量激素治疗无效或复发频繁的患者，以及存在关节破坏风险的患者，应尽早加用csDMARDs。此类药物不仅有助于减少激素用量，还能控制病情进展。甲氨蝶呤（MTX）：是首选药物。推荐起始剂量7.5-10mg/周，每周一次，根据耐受性和疗效可逐渐增加至15-25mg/周。需注意监测肝肾功能、血常规及肺毒性。MTX对全身症状和关节炎均有效。环孢素A（CsA）：对控制全身症状尤其是预防和治疗MAS具有独特优势。推荐剂量为3-5mg/kg/d，分两次口服。主要不良反应为肾毒性、高血压、牙龈增生等。其他药物：环磷酰胺（CTX）主要用于重症AOSD合并严重血管炎或难治性病例，但由于其性腺抑制等副作用，不建议作为长期维持治疗药物。来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹等也可作为选择，但疗效相对MTX较弱或证据级别较低。4.生物制剂随着对AOSD发病机制认识的深入，生物制剂已成为难治性、复发性及重度AOSD患者的重要治疗手段，特别是针对IL-1、IL-6及TNF-α的抑制剂。IL-1抑制剂：是治疗AOSD最有效的生物制剂之一，尤其适用于系统型患者。阿那白滞素：是重组人IL-1受体拮抗剂。推荐剂量100mg/d皮下注射。对于难治性病例，可增加至300mg/d或联用csDMARDs。起效迅速，多数患者在数天内症状显著改善，也是治疗AOSD合并MAS的首选药物。卡那单抗：是人源化抗IL-1β单克隆抗体，剂量为150mg皮下注射，每8周一次，根据病情可调整至每4周一次。IL-6抑制剂：对全身症状及关节炎均显示良好疗效。托珠单抗：推荐剂量为8mg/kg静脉输注，每4周一次，或162mg皮下注射，每周一次。对于难治性或对IL-1抑制剂应答不佳的患者，托珠单抗是重要的替代选择。需注意用药前筛查结核及肝炎，并监测血脂变化及感染风险。TNF-α抑制剂：如依那西普（ETN）、英夫利西单抗（IFX）、阿达木单抗（ADA）。早期研究显示其对关节炎效果较好，但对全身症状控制不如IL-1和IL-6抑制剂，因此通常作为二线生物制剂使用，主要用于慢性关节型或对上述药物不耐受的患者。5.JAK抑制剂作为一种靶向合成改善病情抗风湿药，JAK抑制剂通过阻断JAK-STAT信号通路，抑制多种细胞因子的信号转导。托法替布：推荐剂量5mg，每日两次。临床研究表明，对于难治性AOSD患者，托法替布能快速缓解发热、皮疹及关节症状，降低炎症指标。巴瑞替尼：同样显示出良好的疗效和安全性。JAK抑制剂因其口服给药的便利性，在临床应用中的地位逐渐提升。但需警惕带状疱疹感染及静脉血栓栓塞风险，用药期间需密切监测血常规及肝肾功能。常用治疗药物对比表药物类别代表药物适应症起效时间推荐剂量主要监测指标NSAIDs吲哚美辛、塞来昔布轻症、无内脏受累数天至1周常规剂量胃肠道反应、肾功能糖皮质激素泼尼松、甲泼尼龙中重度、系统型、NSAIDs无效数小时至数天0.5-1.0mg/kg/d口服；冲击治疗500-1000mg/d血糖、血压、骨密度、感染csDMARDs甲氨蝶呤(MTX)激素减量、防止关节破坏数周至数月7.5-25mg/周肝肾功能、血常规、肺CTcsDMARDs环孢素A(CsA)合并MAS、重症数周3-5mg/kg/d血压、肾功能、血钾IL-1抑制剂阿那白滞素难治性、系统型、合并MAS数天100mg/d皮下注射注射部位反应、感染IL-6抑制剂托珠单抗难治性、系统型、关节炎数周8mg/kg静滴，q4w肝功能、血脂、结核JAK抑制剂托法替布难治性、慢性关节型数周5mgbid血常规、病毒感染、血栓风险6.巨噬细胞活化综合征（MAS）的诊治MAS是AOSD最严重的并发症，属于继发性HLH，死亡率极高。早期识别和强力干预是挽救生命的关键。诊断线索：病情急剧恶化，持续高热不退或再度高热，出现全血细胞减少（尤其是白细胞和血小板快速下降），肝功能进行性恶化（LDH显著升高），低纤维蛋白原血症，高甘油三酯血症，铁蛋白极度升高（常>10000μg/L），凝血功能障碍。诊断标准：参考2004年HLH诊断标准：①发热；②脾肿大；③外周血至少两系细胞减少（Hb<90g/L，PLT<100×10⁹/L，N<1.0×10⁹/L）；④高甘油三酯血症（≥3mmol/L）和/或低纤维蛋白原血症（≤1.5g/L）；⑤骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血细胞；⑥NK细胞活性降低或缺如；⑦铁蛋白≥500μg/L；⑧sCD25（可溶性IL-2受体）升高。满足其中5项，特别是家族性HLH或已知诱因如AOSD，即可诊断。治疗方案：一旦怀疑MAS，应立即大剂量甲泼尼龙冲击治疗（500-1000mg/d，连用3天）。一线联合治疗方案通常为甲泼尼龙联合环孢素A。对于效果不佳者，应尽早应用阿那白滞素（每日100-300mg，分次或持续皮下注射）。对于难治性MAS，可考虑联合依托泊苷（VP-16）进行化疗（参考HLH-2004方案）。同时加强支持治疗，纠正凝血功能障碍，控制感染，保护脏器功能。六、特殊人群管理与预后1.妊娠与生育管理AOSD多发于育龄期女性。妊娠期AOSD的管理需风湿免疫科与产科医生密切协作。备孕指导：病情稳定至少6个月以上方可考虑妊娠。用药方面，MTX、来氟米特、环磷酰胺具有致畸性，需停药至少半年（LEF需进行药物洗脱）后方可受孕。硫唑嘌呤、羟氯喹、大部分NSAIDs（孕早期慎用，孕后期禁用）在孕期相对安全。糖皮质激素（首选泼尼松）在孕期可使用，但需注意妊娠期糖尿病、高血压等风险。生物制剂使用：基于现有证据，TNF-α抑制剂（如依那西普、阿达木单抗）和IL-6受体抑制剂（托珠单抗）在孕早期风险较低，但通常建议孕中晚期停药。IL-1抑制剂（阿那白滞素）在孕期的数据相对有限，需权衡利弊使用。哺乳期：泼尼松、羟氯嘌呤、硫唑嘌呤通常认为可安全哺乳。MTX和LEF禁用于哺乳期。2.合并感染的管理长期使用激素和免疫抑制剂导致AOSD患者感染风险显著增加，尤其是结核、真菌、病毒（乙肝、丙肝、HIV、带状疱疹）感染。筛查与预防：治疗前必须进行乙肝五项、丙肝抗体、HIV抗体、T-SPOT/PPD、胸片等筛查。对于乙肝表面抗原阳性或核心抗体阳性且HBV-DNA拷贝数升高的患者，需在抗病毒治疗（如恩替卡韦）至少2-4周后再开始免疫抑制治疗，并持续预防性抗病毒至停药后6-12个月。对于潜伏结核感染患者，应预防性抗结核治疗（如异烟肼）1个