维生素A合成工艺

维生素A合成工艺

•概况

维生素A,也称视黄醇（retinol）,分子式C20H300,分子量286.44.

化学名称全反式3,7-二甲基-9-（2,6,6-三甲基T-环己稀）-2,4,6,8-壬

四稀T-醇。

•维生素A是一种黄色片状晶体或结晶性粉末，属脂溶性维生素，不

溶于水和甘油，能溶于醇、酸、烧、卤代燃等大多数有机溶剂。

•维生素A的合成工艺

o虽然维生素A可从动物组织中提取，但资源分散，步骤烦杂，

成本高。商品维生索A都是化学合成产品。世界上维生素A的工业

合成，主要有Roche和BASF两条合成工艺路线。

oRocheC14+C6合成工艺

1947年瑞士以0.Isler为首的研究群体实现了维生素A醋酸

酯的全合成，并于1948年由Roche公司在全世界率先实现工业生

产。

Roche合成T艺以B-紫罗兰酮为起始原料，格氏（grignard）

反应为特征，经Darzens反应，格氏反应，选择加氢，羟基澳化,

脱嗅化氢，六步反应完成了维生素A醋酸酯的合成。

Roche合成工艺的优点是技术较成熟，收率稳定，各反应中

间体的立体构形比较清晰，不必使用很特殊的原料。缺陷是使用的

原辅材料高达40余种，数量较大。该技术路线是世界上维生素A

厂商采用的主要合成方法。

oBASFC15+C5合成工艺

Ponmer等人上世纪50年代研究开发的维生素A合成方法，

为BASE技术路线奠定了基础，后经数十余年的不断改进完善，

BASF公司1971年投入工业生产。典型特征是Witting反应。以B

-紫罗兰酮为起始原料和乙焕进行格氏反应生成乙烘-B-紫罗兰醇,

选择加氢得到乙烯一B一紫罗兰醵，再经Witting反应之后：在

醇钠催化下，与C5醛缩合生成维生素A醋酸酯。

BAsF合成工艺明显的优点是反应步骤少，工艺路线短，收率

高。但工艺.中的乙快化，低温及无水等较高工艺技术要求仍不能

避免，核心技术难点是Witting反应。BASF公司对该合成工艺进

行了较长时间的改进研究，成功的解决了氯苯、金属钠、三氯化磷

在甲苯中的反应，实现了高放热的Witting缩合瞬间完成。由于三

苯瞬价格较高，Witting反应后，副产的三苯氧瞬通过与光气反应,

生成二氯三苯瞬，再与赤磷反应，还原成三苯瞬，成功的回收套

用。BASF合成工艺主要的缺陷是需使用剧毒的光气，对工艺和设

备要求高，较难实现。

在C15+C5的合成工艺中，1992年Babier等人使用亚磷酸四

乙酯与C15醛反应，成功的合成了C15醛磷酸酯。1994件田中光

孝等人将其应用于维生素A醋酸酯的合成，从而开发了利用

Witting反应制备维生素A的新方法，可避免传统BASF合成工艺

使用价格高的三苯瞬和剧毒的光气。是一条潜在工业应用前景、值

得深入研究的维生索A合成新工艺。

•Roche合成工艺进展

U我国维生素A的合成主要采用Roche合成工艺路线，对Roche

合成工艺的技术进步尤其值得关注。

o丁烯酮合成

当前丁烯酮工业合成主要采用Aldol缩合，丙酮和甲醛在碱

催化下，缩合生成丁酮醇，再经脱水得到丁烯酮。

常压下Aldol缩合制备丁烯酮，得率不高。文献报道加压下可

获得较好的收率。国外采用Mannichreaction合成丁烯酮，收率

很高，丙酮和甲醛在二乙胺盐酸盐存在下缩合。生成Mannich盐，

经中和后，在减压下Mannich盐定量裂解为丁烯酮和二乙基胺”

CH3COCHJ+H2CO+(C2H5)2NH.hCL-------------►CH3COCH2CH2.N(C2H5)2HCL

中和H

云嬴*H「从小十仁…

O这条工艺受压力影响很大，在合适压力下，总收率可超过

90%o比Aldol缩合工艺的收率成倍增加。缺陷是需使用干盐酸气

体，必须解决加压下的设备腐蚀问题。

o六碳醇合成

六碳醇是Roche合成工艺的关键中间体。乙烘和锂在低温下形

成乙快锂，再和丁烯酮反应，生成六碳醇-(3),再经硫酸转为得

到六碳醇-(1)。

硫酸催化稀丙基重排，生成顺式和反式六碳醇，顺式体在一

定条件下会发生环合生成2,3-二甲基吠喃，并大量放热。六玻醇

受热也会发生快速聚合。

由硫酸催化烯丙基转位反应动力学研究得知，以水为溶剂的

转位速度是苯作为溶剂的2-4倍，并与硫酸的浓度成正比。进行温

度，溶为种类，酸浓度等工艺条件研究，难于完全消除反式体的

生成，反式体的含量为14—18%的范围。文献也报道了采用强酸型

离子交换树脂作为烯丙基转位催化剂，可较大幅度提高得率，并

可消除酸性废水。Roche合成工艺的目标产物是全反式维生素A,

只能以顺式六碳醇为原料。反式六碳醇参与缩合反应，产物不是全

反式维生素A。因此研究开发六碳醇正、反式体的高效分离方法很

重要。

由于丁烯酮在氨碱条件下，很容易自聚合，因此得率不高。国

外曾进行了以乙醛代替液氨作为溶剂合成六碳醇的研究，避开了

碱性反应条件，可较大幅度提高收率。

许多文献披露了采用格氏反应制备六碳醇。氯甲烷制备格氏试

剂后与乙快反应，得到的乙快氯化镁，再与丁烯酮进行格氏反应,

得到六碳醇-(3),经转位得到目标产物。

CH2MQCI+CjH?—HC=CH.MgCI+

C格氏法对六碳醇的传统合成T艺作了根本改变，具有反应时

间短，不需深冷，乙怏用量也少，不存在氨回收的问题，可望获

得好的收率，是合成六碳醇很值得深入研究的新工艺。

oDarzens反应制备十四醛

B-紫罗兰酮与氯乙酸甲酯在强碱存在和低温下发生Darzens

缩合反应，生成缩水甘油酯，再经水解脱竣生成十四醛。

Darzens反应制备十四醛当前存在最大问题是B-紫罗兰酮难

于反应完全，残存于产物当中，由于十四醛与D一紫罗兰酮沸点

相差很小，依靠精储难于分离。紫罗兰酮带入下工序参与反应,

影响了缩合物质量。1980年M.Rosenberger开发了一条可取代

Darzens缩合的新工艺，可使B-紫罗兰酮反应完全，提高了十四

醛的收率和质量。M.Rosenberger最早是使用硫锚(CH3)3S+X-与P

-紫罗兰酮反应，生成环氧化物中间体，继而水解得到十四醛，并

获得高收率。

o同时，在M.Rosenberger的研究中，显示了Me3S+X-的X-对反

应的收率和反应条件影响很大。ME3S+I和Me3S+Br一般在Nail催

化的条件下，可有相当高的收率，改用KOH或NaOH收率明显下降。

而ME3S+CT可以在PTC条件下，在两相系统中可以获得好的收率。

但是Me3S+XCI的制备困难，需高压反应。经改进使用

(CH3)S0S020CH3与B-紫罗兰酮反应，同样可以得到良好结果。

□双格氏反应制备缩合物

六碳醇和十四醛进行双格氏反应构成了维生素A的主碳构架。

镁、卤代乙烷以乙醛或THF为溶剂，形成卤镁乙烷格氏试剂后与六

碳醇进行格氏反应，生成的双卤镁六碳醇再与十四醛进行格氏反

应，得到了缩合物.

。在双格氏反应中，关键是在无水条件下进行，当前国内外的

维生素A厂商，对双格氏反应工艺条件都能较好控制，也掌握了

缩合物的精制方法。影响最大的是两个中间体的质量，如果用于双

格氏反应的十四醛和六碳醇含有B-紫罗兰酮和反式六碳醇，将严

重影响缩合物的收率和质量。

o焕键选择加氢

由双格氏反应得到的缩合物侧链上含一个烘键。Roche合成工

艺采用Lindlar催化剂，选择加氢为稀键,Lindlar催化荆是Pd

负载于CaC03上并经部份毒化的选择加氢催化剂，可避免侧迹上

的双键发生加氢反应。

加氢选择性主要受催化剂性能和加氢工艺条影响。催化剂的活

性组份是负载于CaC03上的钳，需由毒化剂毒化，才可有良好选

择性。对于毒化剂的种类，已进行深入的研究，以醋酸铅为主毒化

剂效果最好，加入微量的Mn++,有助于提高选择性。加氢的工艺

条件研究表明分别以石油酸、环己烷、正己烷、苯、50%乙醇和90%

乙醇为溶剂进行加氢实验，结果以石油酸为溶剂的选择性最好。加

氢温度提高到35℃以上，选择性下降。近年对于维生素A合成的

选择加氢文献不多，但对其它物质快键的选择加氢研究很活跃，

移植用于维生素A合成中缩合物的加氢，效果不能确定。

•选择加氢之后，还有酰化、上脱滨三个反应步骤，都是对侧链的化学

改造。国内外都有较好的收率。

•结语

虽然维生素A在1948年由Roche率先实现了T'lV化生产，至今已达6G年，

但对新的合成方法的研究，仍在不断持续进行当中。对