热疗联合免疫治疗协同抗肿瘤研究进展

热疗联合免疫治疗协同抗肿瘤研究进展【摘要】热疗是通过物理方法，如微波、射频、超声波等，升高肿瘤组织的温度，并维持足够时间，利用热能直接杀伤肿瘤细胞、破坏肿瘤微环境、增强放疗和化疗敏感性以及激活免疫系统，最终达到抗肿瘤治疗的目的。肿瘤免疫治疗飞速发展的今天，其临床应用仍面临响应率不足、免疫抑制性微环境等挑战。近年热疗与免疫治疗的联合策略显著改善了实体瘤疗效，其核心机制包括诱导免疫原性细胞死亡、逆转免疫抑制微环境、增强免疫检查点抑制剂敏感性等。【关键词】肿瘤辅助疗法；免疫疗法；肿瘤微环境；热疗热疗是一种利用物理能量将肿瘤组织加热至特定治疗温度，并通过维持高温一段时间来直接杀伤肿瘤细胞的治疗技术[1]。其基本原理在于正常组织细胞对温度的耐受能力高于肿瘤细胞，因而可以在不损伤正常组织的前提下诱导肿瘤细胞凋亡[2]。由于热疗具有非侵入性、低毒性及良好的患者耐受性，常被称为“绿色疗法”。肿瘤免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）的出现，显著改变了多种晚期癌症的治疗格局。然而，部分实体瘤呈现“冷肿瘤”特征，即肿瘤微环境中缺乏足够的效应T淋巴细胞浸润，并伴有明显的免疫抑制状态，导致这类患者对免疫治疗反应不佳[3]。因此，如何将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，已成为提升免疫治疗效果的重要方向[4]。热疗作为一种相对安全且经济的治疗方式，与放疗、化疗或免疫治疗联合时，能增强治疗效果，从而可能在一定程度上提高成本效益[5]。尽管如此，热疗协同免疫治疗的分子机制尚未完全阐明。现系统综述近年热疗联合免疫治疗在实体瘤中的协同机制、临床证据及未来研究方向。一、热疗的免疫调节机制1.诱导免疫原性细胞死亡（immunogeniccelldeath，ICD）与抗原释放：热疗可有效诱导肿瘤细胞发生ICD，此过程会释放一系列称为损伤相关分子模式（damage-associatedmolecularpattern，DAMP）的免疫刺激信号，从而激活机体抗肿瘤免疫应答[6]。研究结果表明，适宜的热疗温度是诱导ICD的关键因素，表现为内质网应激反应，活性氧生成，细胞表面钙网蛋白（CRT）和热休克蛋白（HSP）增加，CD47减少，腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）释放等[7]。在42～45℃的亚高温条件下，热疗不仅能诱导肿瘤细胞凋亡，还可同步促进CRT在细胞膜表面的暴露和HMGB1的分泌[8]。此外，热疗诱导的HSP在抗原提呈过程中扮演关键角色。HSP70、HSP90和gp96等作为“分子伴侣”，可与肿瘤抗原肽形成复合物并暴露于肿瘤细胞表面，随后被树突状细胞（DC）高效摄取，通过主要组织相容性复合体（MHC）-Ⅰ类分子交叉呈递至CD8⁺T淋巴细胞，从而启动特异性抗肿瘤免疫应答[9]。热应激诱导的HSP70不仅参与抗原提呈，还可直接激活自然杀伤细胞和巨噬细胞的肿瘤杀伤活性，促进辅助性T淋巴细胞1型细胞因子的分泌，形成正向免疫调节环路[10-11]。多种热疗方式均能诱导ICD和抗原释放。近红外光免疫疗法可选择性杀伤肿瘤细胞，导致细胞快速肿胀破裂，释放细胞内成分，并诱导ICD生物标志物（CRT、HSP70和HSP90）向细胞表面迁移，同时快速释放ATP和HMGB1等免疫信号，进而促进未成熟DC成熟，激发宿主抗肿瘤免疫[12]。调制式电高热疗法则可在结直肠癌模型中诱导半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）依赖性程序性细胞死亡和DAMP蛋白释放，吸引DC和T淋巴细胞浸润，促进肿瘤破坏；若联合绿原酸丰富的T淋巴细胞促进剂，还能在远端肿瘤部位产生全身性抗肿瘤效应[13]。非热等离子体技术同样能在小鼠结直肠癌模型中诱导ICD，引发危险信号释放和抗原提呈细胞募集[14]。2.调控免疫细胞功能与逆转抑制性微环境：肿瘤微环境（TME）中富含调节性T淋巴细胞（Treg）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSC）等免疫抑制性细胞群体。这些细胞通过分泌抑制性细胞因子，塑造免疫抑制性微环境，阻碍CD8⁺T淋巴细胞对肿瘤的识别和杀伤[15]。热疗能够显著重塑TME中的免疫细胞组成和功能，逆转免疫抑制状态。在细胞水平上，热疗可显著增加效应T淋巴细胞的浸润与活化，增强自然杀伤细胞毒性，同时减少免疫抑制细胞的活性和数量[16]。CD8⁺T淋巴细胞是适应性免疫应答中抗肿瘤免疫反应的主要效应细胞。热疗通过释放肿瘤抗原促进炎性反应的发生并启动CD8⁺T淋巴细胞应答。研究结果显示，全身热疗［（39.5±0.5）℃，6h］激活肿瘤血管中的白细胞介素（IL）-6转信号程序，增强CD8⁺效应细胞/记忆T淋巴细胞向肿瘤的运输，同时减少Treg浸润[17]。温和热疗通过促进自然杀伤细胞2族成员D受体聚集，显著提升自然杀伤细胞对肿瘤的杀伤活性[18]。此外，热疗下调肿瘤细胞MHC-Ⅰ表达，减少自然杀伤细胞抑制性受体识别，解除自我抑制状态[19]。热疗还可以促进Treg向辅助性T淋巴细胞17转化，抑制TAM以及促进MDSC分化为DC，逆转肿瘤免疫抑制性微环境[20]。另外，一些纳米材料相关的联合治疗策略也展现出良好效果。如负载吲哚菁绿、紫杉醇和survivinsiRNA的热敏纳米颗粒在近红外激光照射下，吲哚菁绿产生的热疗可触发紫杉醇在肿瘤区域的控释，联合基因治疗可以低药物剂量实现几乎完全消融肿瘤异种移植物[21]。另外，一种由透明质酸和壳聚糖负载吲哚菁绿和小金纳米簇组成的纳米胶囊，在近红外激光和/或超声照射下，小金纳米簇和吲哚菁绿可协同产生显著抗癌效果，实现光热治疗和超声光动力治疗的联合应用，且该纳米胶囊具有良好的生物稳定性、较长的吲哚菁绿保留时间以及大部分小金纳米簇可在1个月内有效从体内排出的优点[22]。吲哚菁绿和伊利司莫的葡聚糖基纳米药物，在热刺激下促进免疫激活并增强程序性死亡受体配体1（PD-L1）单抗的治疗效果[23]。此外，多种热疗相关策略都能起到类似作用。聚焦超声可通过热消融、热应激、机械扰动和组织破碎等机制调节TME，增强血管通透性，增加T淋巴细胞浸润，从而抑制肿瘤生长[24]。高强度聚焦超声治疗可导致肿瘤相关抗原的释放、减少癌细胞分泌免疫抑制因子，并诱导细胞毒性T淋巴细胞活性[25]。研究结果证实，放疗联合热疗后TME中CD11c/MHC-Ⅱ+/CD86⁺DC、CD8⁺T淋巴细胞和自然杀伤细胞的浸润增加，而Treg和MDSC的浸润减少，营造抗肿瘤免疫微环境[26]。在三阴性乳腺癌的研究中，一种基于可注射水凝胶负载二氧化锰（MnO2）纳米颗粒和Toll样受体7（TLR7）激动剂的策略，在近红外光照射下实现局部热消融，不仅显著减轻了肿瘤负荷，还促进了DC成熟，减少MDSC浸润，并在双侧模型中富集M1型巨噬细胞和活化的CD8+干扰素（IFN）-γ+细胞毒性T淋巴细胞，有效抑制了肿瘤转移[27]。二、热疗联合ICIICI作为肿瘤免疫治疗的里程碑，在临床应用中仍面临单药响应率低的问题。热疗通过多种机制增强ICI疗效，形成具有显著协同效应的联合策略。1.临床前研究证据：多项临床前研究为热疗联合ICI提供了实验基础。热疗可通过激活热休克因子1上调肿瘤细胞PD-L1的表达，使“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，提高对ICI的敏感性。Ohta等[28]对鳞状细胞癌小鼠模型给予轻度热疗（41～45℃），PDL1mRNA和表面PD-L1明显升高，且联合治疗组小鼠存活率明显高于抗PD-L1单药治疗组。在卵巢癌小鼠模型中，热疗与PD-1抗体联合治疗也显示出协同抗肿瘤效果[29]。在胸膜间皮瘤小鼠模型中，高温胸腔内化疗联合双ICI可重塑肿瘤免疫微环境，明显改善肿瘤控制和生存状况[30]。在胰腺癌动物实验中，将肿瘤靶向热疗、放疗和免疫治疗相结合的三联方案能明显抑制肿瘤生长并提高小鼠存活率，同时通过流式细胞术分析发现，该治疗方案可使TME中细胞毒性CD8+和CD4+T淋巴细胞明显增多[31]。2.临床应用与疗效：热疗与ICI的联合策略已在多种肿瘤中展现出临床价值。热疗联合免疫治疗及放疗组与热疗联合放化疗组疗效相似，但前者不良反应发生率显著降低，明显改善了患者的生命质量[32]。1例晚期三阴性乳腺癌患者给予低剂量的伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合局部热疗和IL-2诱导的全身热疗，6个月后影像学评估肺部转移灶几乎完全缓解[33]。信迪利单抗结合热放化疗有助于提高围绝经期宫颈癌患者治疗效果，且安全性良好[34]。在一项针对索拉非尼治疗失败的HCC患者的研究中，采用PD-1抗体（纳武利尤单抗或帕博利珠单抗）联合热消融治疗，较单药治疗提高2.4倍[35]。1例乳腺癌肝转移患者，接受局部热疗、新城疫病毒和DC疫苗联合治疗后，保持了较高的生命质量，从初始诊断起存活超过66个月且无复发转移，治疗后检测到持久的肿瘤反应性记忆T淋巴细胞应答[36]。在膀胱癌中，一项研究对比了膀胱内射频诱导热疗联合丝裂霉素与单纯冷丝裂霉素灌注的效果，发现射频诱导热疗可增强疗效，且肿瘤组织中的丝裂霉素浓度更高[37]。另一项随机对照试验比较了膀胱内热化疗（使用丝裂霉素）与卡介苗作为中高危非肌层浸润性膀胱癌辅助治疗的效果，结果表明热化疗是一种安全有效的治疗选择[38]。对非肌层浸润性膀胱癌患者采用区域70MHz热疗联合丝裂霉素的治疗方案，其24个月无复发生存率为78%，显示出该方案对患者预后的改善作用[39]。一种创新的同步热疗与体外自体祖细胞扩增T淋巴细胞的治疗模式应用于经过多线治疗的晚期肾细胞癌患者，使患者成功达到完全缓解，且治疗相关不良反应较少[40]。三、热疗联合过继性细胞免疫治疗（ACT）、免疫佐剂除ICI外，热疗与ACT及免疫佐剂的联合也展现出广阔前景，为实体瘤治疗提供多样化解决方案。1.增强ACT疗效：ACT是一种通过分离自体或异体免疫细胞，经过体外激活、基因修饰及扩增后回输患者体内，以增强抗肿瘤或调节免疫功能的技术[41]。它在血液肿瘤治疗中已显示出突破性进展，并逐步扩展至实体瘤治疗及自身免疫性疾病，但在实体瘤中面临细胞浸润不足和免疫抑制微环境等挑战。热疗能增加肿瘤组织血管通透性，促进过继细胞浸润至肿瘤实质，同时逆转免疫抑制微环境，增强过继细胞的活性。在一项针对多种晚期实体瘤患者的研究中，联合热疗与ACT及其他治疗（如化疗或抗PD-1抗体）后，临床应答者外周血中IL2、IL-4、TNF-α和IFN-γ水平显著增加，而疾病进展者中IL-6和IL-10升高，同时外周血CD8+/CD28+T淋巴细胞增加，CD4+/CD25+/CD127+Treg减少[42]。热疗可增强CAR-T细胞对实体瘤的定位、渗透和杀伤能力，克服实体瘤治疗中免疫抑制微环境[43]。射频消融还能增强肿瘤血管中细胞间黏附分子-1的表达，从而显著增加过继转移的体外激活CD8⁺T淋巴细胞向肿瘤的迁移[44]。有研究者开发了一种基于聚焦超声的基因控制技术，利用局部热疗激活HSP启动子，以调控肿瘤内嵌合抗原受体（CAR）-T淋巴细胞中CAR基因的表达[45]。因此，热疗联合CAR-T淋巴细胞有望成为一种新型联合抗肿瘤方式。2.免疫佐剂的协同效应：免疫佐剂通常指与疫苗共同使用，以增强机体对抗原特异性免疫应答的强度和持久性的化合物[46]。传统佐剂包括铝佐剂、乳剂佐剂、核酸佐剂、皂苷佐剂、细胞因子和Toll样受体激动剂等。免疫佐剂作为增强抗肿瘤免疫应答的关键成分，与热疗联合可产生显著协同效应。利用聚乳酸-羟基乙酸共聚物包裹Toll样受体刺激剂咪喹莫特（R837）或单磷酸脂质A，形成了稳定的纳米佐剂，对两侧均接种了结肠癌肿瘤细胞的小鼠，一侧进行射频治疗和高强度聚焦超声治疗后原位注射纳米佐剂，并联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）免疫检查点阻断剂，治疗组大部分小鼠的远端肿瘤完全消失[47]。在结直肠癌异种移植瘤的研究中，对小鼠腹腔注射经长氟链修饰的苯丁酸氮芥和钌化合物，随后进行局部热疗，能明显减少增殖性肿瘤细胞数量，展现出比单一疗法更高的协同效应[48]。在黑色素瘤的治疗中，放疗联合热疗可增强抗肿瘤免疫，同时与ICI联合使用，有望增加局部控制和远隔效应[49]。此外，纳米粒子介导的热疗与化疗或放疗联合时，也能与免疫佐剂产生协同效应。纳米粒子诱导的热疗可通过在肿瘤组织周围或内部定位并产生局部热疗，解决传统热疗影响正常组织且特异性低的问题，与化疗或放疗联合时，可作为放射增敏剂或化学增敏剂，增强治疗效果[50]。有研究将多壁碳纳米管介导的光热消融与化疗和免疫治疗相结合，多柔比星和胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）通过物理黏附加载到多壁碳纳米管上，促进了骨髓来源的DC对CpG的摄取，同时减少了TME中Treg的数量，明显延迟了小鼠肿瘤的进展[51]。四、新型协同策略与临床转化前景基于磁性纳米颗粒的磁热疗因其深部组织穿透能力和精确温控特性，成为热免疫联合治疗的重要平台。通过使用磁性纳米颗粒在交变磁场作用下产生热疗，可诱导肿瘤细胞发生ICD，释放肿瘤相关抗原，激活免疫系统。在对人表皮生长因子受体2（HER2）+乳腺癌治疗中，利用放射性标记的多功能超顺磁性氧化铁纳米粒子结合交变磁场，实现了靶向热疗、药物递送、放射免疫治疗和可控化疗的联合疗法[52]。还有研究利用具有涡旋畴的氧化铁纳米环介导的磁热疗，可导致4T1乳腺癌CRT表达，促进免疫细胞吞噬，诱导有效ICD并激活宿主免疫系统，与PD-L1检查点阻断联用后能协同抑制肿瘤转移和远端生长[53]。超顺磁性铜铁氧化物纳米颗粒（SCION）联合磁热疗通过磁热效应、铜/铁离子介导的氧化应激、ICD等机制杀伤肿瘤细胞[54]。使用化疗药物多柔比星和免疫佐剂咪喹莫特制备非金属石墨-琼脂糖凝胶药物——多柔比星-咪喹莫特植入物，磁热疗和多柔比星诱导肿瘤细胞ICD，结合免疫佐剂咪喹莫特，引发了强烈的抗肿瘤免疫反应，一方面消融了原发性肿瘤，同时抑制了远处肿瘤的生长[55]。磁热疗技术在三阴性乳腺癌小鼠模型中的应用也证实了其诱导肿瘤细胞ICD的能力[56]。在对胶质母细胞瘤的研究结果显示，局部温和磁热疗可诱导肿瘤细胞产生应激信号，增强巨噬细胞对其吞噬杀伤能力，同时调节自然杀伤细胞配体的表达，增加自然杀伤细胞的功能[57]。此外，一些研究还关注到磁热疗与ICI的联合应用。如使用纯铁纳米粒子进行磁热疗，在低功率交变磁场下即可产生足够的热量实现有效的肿瘤消融，也可产生全身治疗反应，抑制肿瘤转移，并观察到强大的免疫记忆效应，防止肿瘤复发[58]。一种磁响应性病毒模拟纳米胶囊，同时负载亲水性/疏水性抗癌药物多柔比星和紫杉醇，在施加外部高频磁场时，这种胶囊可同时实现快速药物释放和强烈加热，且从死亡细胞中释放后，可顺序感染相邻癌细胞，在组合治疗后成功消除了皮下肿瘤，为局部靶向、按需、磁响应化疗/热疗以及重复细胞感染用于肿瘤治疗提供了新的方法[59]。五、挑战与未来方向尽管热疗联合免疫治疗展现出巨大的抗肿瘤潜力，但该领域仍面临多方面挑战。在联合治疗研究中，已观察到一些免疫相关不良反应。例如，使用伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗的患者中，3～4级免疫相关不良事件发生率达59%，导致39.3%的患者停药，甚至出现2例死亡[60]。而一项使用低剂量伊匹木单抗联合纳武利尤单抗、IL-2及热疗治疗131例Ⅳ期癌症患者的回顾性研究中，免疫相关不良事件发生率有所降低，但其安全性和发生规律仍需进一步研究[61]。现有热疗技术（如超声、微波）对深部肿瘤的精准控温仍存在物理屏障，同时也需要一种方便、无创且精确的测温方法。未来开发具有更高热转换效率和肿瘤靶向性的纳米材料是突破深部肿瘤治疗瓶颈的关键，如可响应TME的智能型磁热材料。在设备层面，闭环温控系统通过实时磁共振测温实现治疗全程的精准温度监控。个体化治疗方面，通过整合单细胞测序、空间转录组和蛋白质组学技术，解析患者TME的特异性特征，指导个体化热疗免疫联合方案。对于部分患者，全身热疗与局部热疗的序贯组合可能会产生独特优势。热疗联合免疫治疗代表了肿瘤治疗方式的转变，从单纯杀伤肿瘤细胞转向重塑免疫微环境的系统治疗。随着分子机制研究的深入和工程技术的突破，这一领域正朝着精准化、个体化和微创化方向发展，有望为实体瘤患者带来新的希望。参考文献[1]中国临床肿瘤学会肿瘤热疗专家委员会,中日医学科技交流协会热疗专家委员会,中华医学会放疗分会热疗学组.肿瘤热疗中国专家共识[J].实用肿瘤杂志,2020,35(1):1-10DOI:10.13267/ki.syzlzz.2020.01.001.OncologyGWCoCSoC,AssociationSJSaT,CommitteeCMAoRBTS.Chineseexpertconsensusonclinicalapplicationoftumorhyperthermia[J].JournalofPracticalOncology,2020,35(1):1-10DOI:10.13267/ki.syzlzz.2020.01.001.[2]尹竺晟,梁新军.肿瘤热疗与抗肿瘤免疫的研究进展[J].肿瘤防治研究,2022,49(8):827-831.DOI:10.3971/j.issn.1000-8578.2022.22.0320.YinZS,LiangXJ.Researchprogressonhyperthermiaandanti-tumorimmunity[J].CancerResearchonPreventionandTreatment,2022,49(8):827-831.DOI:10.3971/j.issn.1000-8578.2022.22.0320.[3]ZhangJ,HuangD,SawPE,etal.Turningcoldtumorshot:frommolecularmechanismstoclinicalapplications[J].TrendsImmunol,2022,43(7):523-545.DOI:10.1016/j.it.2022.04.010.[4]ChuYC,SunT,JiangC.Emerginglandscapesofnanosystemsbasedonpre-metastaticmicroenvironmentforcancertheranostics[J].ChineseChemicalLetters,2022,33(9):4157-4168.DOI:10.1016/j.cclet.2022.02.051.[5]ZhuW,PanS,ZhangJ,etal.Theroleofhyperthermiainthetreatmentoftumor[J].CritRevOncolHematol,2024,204:104541.DOI:10.1016/j.critrevonc.2024.104541.[6]焦王博,戴丽君,吕毅,等.新一代热疗技术:纳米材料介导的微纳尺度热疗[J].中国科学:生命科学,2025,55(4):711-721.DOI:10.1360/SSV-2024-0078.JiaoWB,DaiLJ,LyuY,etal.Thenextgenerationofhyperthermia:nanomaterials-mediatedhyperthermiaatmicro-nanoscale[J].SciSinVitae,2025,55(4):711-721.DOI:10.1360/SSV-2024-0078.[7]AdkinsI,SadilkovaL,HradilovaN,etal.Severe,butnotmildheat-shocktreatmentinducesimmunogeniccelldeathincancercells[J].Oncoimmunology,2017,6(5):e1311433.DOI:10.1080/2162402X.2017.1311433.[8]孙巧珍,石凡,罗丹,等.热化疗诱导损伤相关分子模式表达增强口腔鳞状细胞癌细胞免疫原性的研究[J].华西口腔医学杂志,2020,38(5):502-508.DOI:10.7518/hxkq.2020.05.005.SunQZ,ShiF,LuoD,etal.Thermo-chemotherapyenhancestheimmunogenicityoforalsquamouscellcarcinomacellsbyinducingtheexpressionofdamage-associatedmolecularpatterns[J].WestChinaJournalofStomatology,2020,38(5):502-508.DOI:10.7518/hxkq.2020.05.005.[9]MurshidA,GongJ,CalderwoodSK.Theroleofheatshockproteinsinantigencrosspresentation[J].FrontImmunol,2012,3:63.DOI:10.3389/fimmu.2012.00063.[10]GuoX,ZhangM,QinJ,etal.Revealingtheeffectofphotothermaltherapyonhumanbreastcancercells:acombinedstudyfrommechanicalpropertiestomembraneHSP70[J].ACSApplMaterInterfaces,2023,15(18):21965-21973.DOI:10.1021/acsami.3c02964.[11]RegimbeauM,AbreyJ,VautrotV,etal.Heatshockproteinsandexosomesincancertheranostics[J].SeminCancerBiol,2022,86(Pt1):46-57.DOI:10.1016/j.semcancer.2021.07.014.[12]OgawaM,TomitaY,NakamuraY,etal.Immunogeniccancercelldeathselectivelyinducedbynearinfraredphotoimmunotherapyinitiateshosttumorimmunity[J].Oncotarget,2017,8(6):10425-10436.DOI:10.18632/oncotarget.14425.[13]VancsikT,KovagoC,KissE,etal.Modulatedelectro-hyperthermiainducedloco-regionalandsystemictumordestructionincolorectalcancerallografts[J].JCancer,2018,9(1):41-53.DOI:10.7150/jca.21520.[14]LinAG,XiangB,MerlinoDJ,etal.Non-thermalplasmainducesimmunogeniccelldeathinvivoinmurineCT26colorectaltumors[J].Oncoimmunology,2018,7(9):e1484978.DOI:10.1080/2162402X.2018.1484978.[15]KaoKC,VilboisS,TsaiCH,etal.Metaboliccommunicationinthetumour-immunemicroenvironment[J].NatCellBiol,2022,24(11):1574-1583.DOI:10.1038/s41556-022-01002-x.[16]PeerAJ,GrimmMJ,ZyndaER,etal.Diverseimmunemechanismsmaycontributetothesurvivalbenefitseenincancerpatientsreceivinghyperthermia[J].ImmunolRes,2010,46(1/2/3):137-154.DOI:10.1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