皮肤科生物制剂使用监测中国专家共识（2025版）

皮肤科生物制剂使用监测中国专家共识（2025版）一、总则与背景随着生物制剂在皮肤科领域的广泛应用，靶向治疗已经彻底改变了银屑病、特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹及大疱性类天疱疮等难治性免疫炎症性皮肤病的临床治疗格局。从肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂到白介素（IL）家族抑制剂（如IL-17、IL-23、IL-4/13），再到针对IgE的生物制剂，其卓越的疗效和靶向性为患者带来了显著的临床获益。然而，随着适应症的不断扩大及真实世界数据的积累，生物制剂在长期使用过程中的安全性问题、免疫原性反应、特殊人群用药风险以及合并用药的复杂性日益凸显。为实现生物制剂治疗的疗效最大化与风险最小化，建立规范、系统、动态的监测体系至关重要。本共识基于现有循证医学证据及国内临床实践经验，旨在为皮肤科医师提供具有可操作性的生物制剂使用监测指导，涵盖用药前筛查、治疗中监测、不良反应处置及特殊人群管理等全生命周期管理流程。二、生物制剂治疗前的基线评估与筛查启动生物制剂治疗前，必须进行详尽的病史采集与体格检查，明确患者的疾病严重程度、合并症、既往治疗史及感染风险。基线评估的核心在于甄别生物制剂治疗的禁忌证及潜在高风险因素，为后续安全用药奠定基础。1.感染性疾病筛查结核病（TB）筛查是重中之重。所有拟接受生物制剂治疗的患者，均应常规进行结核潜伏感染（LTBI）筛查。推荐使用γ-干扰素释放试验（IGRA）联合胸部X线或CT检查。对于IGRA阳性且无活动性结核证据者，诊断为LTBI，须在启动生物制剂前至少1-2周开始预防性抗结核治疗，并在整个生物制剂治疗期间及停药后密切随访。不同靶点生物制剂的结核复燃风险存在差异，TNF-α抑制剂风险最高，IL-17、IL-23及IL-4/13抑制剂相对较低，但均不可忽视筛查。乙型肝炎病毒（HBV）与丙型肝炎病毒（HCV）感染筛查同样不可或缺。常规检测乙肝五项及HBV-DNA、HCV-RNA。对于HBsAg阳性及/或HBcAb阳性患者，需评估其肝炎活动状态及病毒载量。若存在高病毒复制，应先行抗病毒治疗；若为非活动性携带者，在使用生物制剂期间应联合肝病科医师给予核苷（酸）类药物预防性治疗，并每月至每三个月监测肝功能及HBV-DNA。HIV感染并非生物制剂绝对禁忌，但需评估CD4+T细胞计数，处于稳定期的HIV感染者可在严密监测下使用。2.肿瘤与心血管风险评估详细询问既往恶性肿瘤病史及家族史。对于既往有恶性肿瘤已行根治性治疗且无复发证据的患者，通常可在肿瘤科医师协助评估后谨慎使用；对于近期发生恶性肿瘤或处于治疗期者，原则上不推荐使用生物制剂。心血管评估主要针对TNF-α抑制剂，中重度心力衰竭（NYHA分级III-IV级）患者应避免使用TNF-α抑制剂；其他靶向生物制剂虽无明确心血管禁忌，但应对存在多重心血管危险因素的患者进行基线心电图及心功能评估。3.神经系统及自身免疫疾病筛查详细询问脱髓鞘疾病（如多发性硬化症、视神经脊髓炎）病史，此类患者禁用TNF-α抑制剂。虽然IL-17抑制剂在理论上存在诱发或加重炎症性肠病（IBD）的风险，但近期数据显示其风险可控，不过仍建议在使用前通过病史及必要时肠镜排查潜在的克罗恩病或溃疡性结肠炎。三、治疗期间的规范化监测指标与频率生物制剂治疗期间的监测需兼顾疗效与安全性，采取“阶梯式”与“个体化”相结合的随访策略。常规监测频率应根据药物种类、患者基线状态及治疗阶段进行调整，通常在诱导期（前3-6个月）监测应更为密集，进入维持期后可适当延长随访间隔。1.实验室常规监测血常规、肝肾功能及尿常规是基础的监测项目。建议在用药后第1个月、第3个月进行全面复查，此后若无异常可每3-6个月复查一次。部分生物制剂（如IL-17抑制剂）可能引起轻微且无症状的中性粒细胞计数下降，通常无需停药，但若中性粒细胞绝对值降至1.0×10^9/L以下，需暂停用药并请专科会诊。肝肾功能轻度异常（转氨酶低于正常上限2倍）者可在保肝治疗下继续观察，若超过3倍则需暂停用药寻找原因。2.结核与肝炎的动态监测对于基线IGRA阴性患者，建议每年复查一次IGRA；对于LTBI接受预防性抗结核治疗的患者，在生物制剂治疗期间应每3-6个月进行一次症状询问、胸部影像学及IGRA复查。对于HBV/HCV患者，应每1-3个月复查肝功能及病毒载量，一旦发现病毒载量转阳或较基线明显升高，应立即启动或调整抗病毒治疗方案，必要时暂停生物制剂。3.临床症状与体征监测每次随访应详细记录原发皮肤病皮损面积及严重程度指数（如银屑病PASI评分、特应性皮炎EASI评分、荨麻疹UAS7评分），以客观评估疗效。同时，需重点排查感染征象（如发热、咳嗽、尿路刺激征、皮肤蜂窝织炎等）、心衰症状（胸闷、气促、下肢水肿）、神经系统异常（视力模糊、感觉异常、无力）及新发自身免疫表现。四、不同作用靶点生物制剂的特异性监测策略不同靶点的生物制剂具有特异性的不良反应谱，监测策略应据此进行精准化调整。1.TNF-α抑制剂（如依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗）此类药物结核及真菌感染风险较高，需重点关注深部真菌感染（如组织胞浆菌病、曲霉菌病）的排查。此外，需警惕药物性狼疮样综合征及脱髓鞘病变，建议每半年监测一次抗核抗体（ANA）及抗双链DNA（dsDNA）抗体，若出现关节痛、皮疹及全身症状且自身抗体滴度显著升高，应考虑停药。2.IL-17抑制剂（如司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗利尤单抗）此类药物最常见的不良反应为非感染性腹泻及上呼吸道感染。此外，需密切监测念珠菌感染风险，特别是口腔及食管黏膜的白念珠菌感染。虽然诱发炎症性肠病的绝对风险较低，但对于有IBD病史的患者，应密切监测排便习惯改变及腹痛情况，必要时行肠镜检查。布罗利尤单抗说明书中带有黑框警告，有抑郁及自杀倾向风险，用药前后应进行心理健康评估与监测。3.IL-23抑制剂（如古塞奇尤单抗、Risankizumab、替拉珠单抗）整体安全性较好，感染发生率与安慰剂相当。监测重点在于长期用药是否增加恶性肿瘤风险及对脂质代谢的影响。建议每年进行常规肿瘤筛查，并定期复查血脂水平。4.IL-4/13抑制剂（如度普利尤单抗、曲罗芦单抗）此类药物安全性极高，系统性免疫抑制效应微弱。主要不良反应为注射部位反应及结膜炎。监测重点在于评估眼部并发症，结膜炎多在用药后8-12周内出现，建议轻度者使用人工泪液及冷敷，中重度者需眼科协助使用糖皮质激素或免疫抑制剂眼药水治疗。此外，极少数患者可能出现嗜酸性粒细胞增多及血管炎样表现，用药期间应定期复查血常规，注意嗜酸性粒细胞绝对值变化。5.抗IgE生物制剂（如奥马珠单抗）主要用于慢性自发性荨麻疹及特应性皮炎。由于存在诱发严重过敏反应的潜在风险，用药后需在医疗机构留观至少30分钟。此外，需动态监测凝血功能及血小板计数，特别是老年合并使用抗凝药物的患者。五、特殊人群的生物制剂监测特殊人群由于其生理特点或合并症复杂性，其监测标准需在常规基础上进一步强化。1.儿童及青少年患者儿童处于生长发育关键期，免疫系统尚未完全成熟。在使用生物制剂前，应确保疫苗接种史完整，特别是活疫苗（如麻疹、腮腺炎、风疹、水痘疫苗）应在生物制剂启动前至少4周完成。治疗期间，应每3个月监测一次身高、体重及生长发育曲线，评估药物对青春期发育的潜在影响。儿童感染风险相对较高，特别是在托幼机构或学校环境下，如出现水痘或带状疱疹病毒暴露，应尽早给予水痘-带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）预防，一旦确诊感染需暂停生物制剂并启动抗病毒治疗。2.老年患者（≥65岁）老年患者常合并高血压、糖尿病、冠心病等多种基础疾病，多重用药现象普遍。监测重点在于药物相互作用及严重感染风险。建议用药前全面评估衰弱综合征及营养状态。用药期间，除常规感染监测外，需增加对心血管事件及血糖波动的关注。建议随访频率较中青年患者缩短20%-30%，即每1-2个月进行一次全面评估。3.妊娠期及哺乳期妇女目前除培塞利珠单抗外，多数生物制剂的胎盘转运能力随妊娠周数增加而增强，尤其在中晚期妊娠后，IgG1类单抗可大量通过胎盘。原则上在计划妊娠前应停用生物制剂，但对于病情严重无法停药的患者，可考虑在妊娠早中期使用不含Fc段或对胎盘转运率低的药物。哺乳期使用生物制剂的安全性数据有限，TNF-α抑制剂分泌至母乳中的量极微，相对安全，而其他新型生物制剂需谨慎评估。监测需联合产科医师，定期进行胎儿超声及胎心监护，新生儿出生后需根据母亲分娩前最后一次用药时间，延迟接种减毒活疫苗（如卡介苗、轮状病毒疫苗）至少6个月，以避免疫苗相关感染。六、免疫原性监测与继发性失效应对生物制剂作为大分子蛋白质，不可避免地具有免疫原性，可诱导机体产生抗药物抗体。ADA可分为中和性抗体和非中和性抗体，前者直接阻断药物与靶点结合，导致药物谷浓度下降及疗效丧失；后者可形成免疫复合物，引发注射部位反应或全身超敏反应。1.免疫原性监测指征常规不推荐所有患者进行ADA检测，但在以下情况应强烈建议进行药物谷浓度及ADA检测：(1)原发性失效，即首疗程诱导期结束后未达到有效应答标准；(2)继发性失效，即初始治疗有效，但在维持期出现疗效显著衰减；(3)出现无法解释的严重注射部位反应或速发型超敏反应。2.继发性失效的应对策略一旦确认出现ADA介导的继发性失效，盲目增加药物剂量通常无效，甚至可能加重免疫反应。推荐策略为转换为不同靶点或不同分子结构的生物制剂。例如，使用阿达木单抗失效的患者，可考虑转换为乌司奴单抗或司库奇尤单抗。在转换治疗前，建议进行一定的洗脱期，特别是发生严重超敏反应者，洗脱期应涵盖4-5个药物半衰期。对于部分由于低滴度非中和性抗体导致疗效下降的患者，联合使用低剂量免疫抑制剂（如甲氨蝶呤每周7.5-15mg）可在一定程度上抑制ADA产生，恢复生物制剂疗效。七、不良反应的识别与处理原则1.感染相关不良事件轻度上呼吸道感染或局部皮肤感染，通常无需停用生物制剂，给予对症抗感染治疗即可。若出现中重度细菌感染、机会性感染（如结核病、真菌性肺炎、巨细胞病毒感染），必须立即停用生物制剂，启动针对病原体的强力抗感染治疗，待感染完全控制且复查相关指标阴性后，方可考虑是否重启生物制剂。重启原则上不建议继续使用原靶点药物，尤其是TNF-α抑制剂，可考虑换用感染风险较低的IL-23抑制剂或IL-4/13抑制剂。2.注射部位及超敏反应注射部位红肿、瘙痒是皮下注射生物制剂最常见的局部反应，可通过轮换注射部位（腹部、大腿、上臂）、局部冷敷及外用糖皮质激素缓解。全身性超敏反应如荨麻疹、呼吸困难、低血压等罕见但危急，必须立即终止给药，按过敏性休克抢救流程给予肾上腺素、糖皮质激素及抗组胺药物，且永久停用该生物制剂，后续严禁再次尝试同类药物脱敏。3.罕见严重不良事件脱髓鞘病变若在使用TNF-α抑制剂期间出现，必须永久停药并转诊神经内科。充血性心力衰竭加重的患者应立即停用TNF-α抑制剂，并启动心衰标准治疗。血液系统异常如全血细胞减少或再生障碍性贫血罕见，一旦确诊必须永久停药并转诊血液科。八、疫苗接种与生物制剂的协同管理在生物制剂治疗期间，疫苗接种是预防感染的重要手段，但其管理与普通人群存在显著差异。原则上，灭活疫苗、重组蛋白疫苗及多糖疫苗在生物制剂治疗期间均可安全接种，无需停药，但由于生物制剂的免疫抑制作用，其免疫应答可能弱于健康人群，必要时需监测抗体滴度或加强接种。关于减毒活疫苗，由于存在引发疫苗株严重感染的极高风险，在生物制剂治疗期间严格禁忌接种。若必须接种活疫苗（如计划前往黄热病疫区旅行），必须在停用生物制剂至少5个半衰期后进行，接种后需间隔至少4周方可重新启动生物制剂治疗。对于带状疱疹重组疫苗，虽然属于重组蛋白疫苗，安全可用，但建议在生物制剂治疗前或病情稳定期尽早接种，以获得最佳免疫应答。九、信息化监测体系与真实世界数据管理为提升生物制剂监测的效率与依从性，推荐建立以电子病历为核心、结合区域医联体随访平台的信息化监测体系。通过建立患者电子档案，设置自动提醒功能，在关键随访节点、检验异常值或疫苗接种窗口期向医师及患者发送提醒信息。患者端可引入移动应用程序或微信小程序，采用患者报告结局形式，每日或每周记录皮损变化、瘙痒评分、用药情况及不良反应事件，实现数据的实时动态采集。此外，鼓励各中心积极参与全国性的皮肤科生物制剂真实世界研究登记网络。真实世界数据能够有效补充随机对照试验的局限性，特别是对于罕见严重不良反应、特殊人群用药及长期安全性数据的积累具有不可替代的价值。通过大数据分析，能够进一步优化生物制剂的诊疗路径，为中国人群的精准医疗提供坚实的循证依据。十、多学科协作（MDT）监测模式的构建生物制剂的复杂性决定了单一