炎症性肠病生物制剂选用中国专家共识（2025版）

炎症性肠病生物制剂选用中国专家共识（2025版）近年来，炎症性肠病（IBD）的发病率在全球范围内呈显著上升趋势，我国亦从以往的罕见病地区跃升为疾病高发区域。随着对IBD发病机制研究的不断深入，生物制剂的引入彻底改变了传统的治疗格局，使疾病的治疗目标从单纯的症状控制迈向了更为深度的“黏膜愈合”与“无激素缓解”。然而，随着多种不同作用机制的生物制剂相继获批上市，临床上如何在众多药物中为患者制定个体化、精准化的选药策略，成为了消化内科医生面临的重大挑战。基于最新的循证医学证据与国内临床实践现状，本共识旨在系统规范并优化IBD生物制剂的选用原则，以期为临床医师提供科学、可落地的决策依据。第一章生物制剂的种类与药理学机制当前应用于IBD临床治疗的生物制剂主要依据其作用靶点进行分类，不同靶点药物在疗效、安全性及给药途径上各有千秋。深入理解其药理学机制是合理选药的前提。1.1肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂抗TNF-α制剂是IBD治疗中应用最早、循证证据最为丰富的生物制剂。主要包括英夫利西单抗（IFX）、阿达木单抗（ADA）和赛妥珠单抗（CZP）。其核心机制在于中和循环及组织中可溶性跨膜TNF-α，抑制其与受体结合，从而阻断下游炎症级联反应。此外，IFX等单克隆抗体还能通过诱导补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用，诱导固有免疫中异常活化的巨噬细胞和T细胞凋亡。需要注意的是，不同抗TNF-α药物的Fc段结构差异决定了其诱导细胞凋亡的能力强弱，IFX在这一点上表现出较强的活性。1.2抗整合素类抑制剂以维得利珠单抗（VDZ）为代表，属于肠道选择性生物制剂。其通过特异性结合淋巴细胞表面的α4β7整合素，阻断其与肠道血管内皮细胞表达的黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）的结合，从而阻止记忆T淋巴细胞向肠道炎症部位的归巢。由于该机制不引起全身性的免疫抑制，极大地降低了系统性感染和恶性肿瘤的风险，尤适用于存在高危感染风险或合并关节等肠外表现需要谨慎用药的患者。1.3白介素（IL）通路抑制剂主要包括抗IL-12/23抑制剂乌司奴单抗（UST）以及选择性抗IL-23抑制剂（如利生奇珠单抗、古塞奇尤单抗等）。此类药物通过阻断IL-12和/或IL-23与T细胞及自然杀伤（NK）细胞表面的受体结合，抑制Th1和Th17免疫通路的异常活化，减少下游促炎细胞因子如IFN-γ和IL-17的释放。尤其值得一提的是，纯抗IL-23药物因不阻断IL-12，在维持抗炎效果的同时，理论上对宿主抗感染及肿瘤免疫监视功能的影响更小，具有更优的安全性预期。1.4其他新型生物制剂随着靶向治疗的精细化，针对JAK-STAT通路的口服小分子药物（如托法替布、乌帕替尼）虽非传统意义上的生物大分子，但在临床选药决策中常与生物制剂互为替代或序贯选项。此外，靶向趋化因子、坏死凋亡通路的新型单抗正在研发或审批中，未来将进一步丰富IBD的治疗武器库。第二章溃疡性结肠炎（UC）的生物制剂选用策略UC的病变主要局限于结肠黏膜与黏膜下层，病情程度差异极大。生物制剂的介入时机与药物选择需严格遵循“分级、分期、分区”的原则。2.1中重度UC的诱导缓解与药物初选对于中重度UC患者，尤其是对于传统氨基水杨酸类药物及糖皮质激素依赖或无效者，应尽早启动生物制剂治疗。在初治药物选择上，需综合评估疾病严重程度、肠外表现及患者偏好。起效速度与抗炎强度：若患者处于疾病重度活动期，急需迅速控制炎症以防范结肠切除风险，抗TNF-α药物（如IFX）因其起效快、黏膜愈合率高，常作为首选。对于起病相对缓慢、无明显中毒症状的患者，VDZ或UST亦可作为一线选择，尤其是考虑到长期使用的安全性。肠外表现的处理：若患者合并坏疽性脓皮病、结节性红斑等较严重的肠外表现，具有全身免疫调节作用的抗TNF-α药物和IL-12/23抑制剂疗效显著；而VDZ因其肠道选择性，对肠外表现疗效欠佳，此时不作为首选。2.2急性重症UC（ASUC）的挽救治疗对于静脉足量糖皮质激素治疗3-5天无效的ASUC患者，需立即启动环孢素或生物制剂挽救治疗。目前，IFX是被指南广泛推荐且循证证据最充分的挽救治疗生物制剂。在临床实践中，IFX的诱导剂量需根据患者体重及炎症负荷计算，对于炎症极其严重、存在高负荷抗原暴露的患者，可能需要缩短给药间隔（如第0、1、2周给药）以提高药物谷浓度，从而避免结肠切除。2.3UC的维持缓解与长期管理在诱导缓解后，维持黏膜愈合是UC长期管理的核心目标。所有生物制剂在维持期均需按标准方案定期给药。若患者在维持期出现原发或继发性失效，应通过治疗药物监测（TDM）指导下一步决策，而非盲目更换药物（详见第六章）。第三章克罗恩病（CD）的生物制剂选用策略CD的病理特点为全消化道透壁性炎症，易并发瘘管、狭窄及脓肿。生物制剂不仅能控制炎症，更是促进瘘管愈合、预防致残性并发症的关键。3.1依据疾病行为选择生物制剂非狭窄非穿透型（B1型）：此类患者以黏膜炎症为主，各类生物制剂均可选用。若患者年轻、疾病负荷重，倾向于早期使用抗TNF-α药物或IL-12/23抑制剂以迅速阻断疾病进展。穿透型及肛周病变型（B3与p型）：肛瘘和肠皮瘘是CD中最棘手的问题。抗TNF-α药物在促进瘘管闭合方面拥有最坚实的循证基础，是伴有症状性肛瘘的CD患者的首选。在启动生物制剂前，必须通过影像学（如盆腔MRI）充分评估有无脓肿形成，若存在脓肿，应在外科引流及抗感染治疗有效后，再启动生物制剂。VDZ在部分研究中亦显示出对肛瘘闭合的促进作用，但总体疗效弱于抗TNF-α药物，可作为备选或联合治疗方案。狭窄型（B2型）：需严格区分纤维性狭窄与炎症性狭窄。若为炎症性狭窄为主，生物制剂可有效缓解梗阻症状；若已形成不可逆的纤维性狭窄，生物制剂疗效有限，应首选内镜下扩张或外科狭窄成形术。3.2CD术后预防复发（POR）对于因并发症接受肠切除吻合术的高危CD患者，术后早期干预预防内镜下复发至关重要。术后2-4周内（切口愈合后）即应启动预防治疗。对于高危患者（如吸烟、穿透型病变、既往多次手术史），早期使用抗TNF-α药物是目前公认预防术后内镜复发最有效的策略。近年来，UST和VDZ在术后预防领域也积累了证据，对于不适用抗TNF-α药物的患者，可作为替代方案。第四章特殊人群的选药考量IBD患者群体复杂，涵盖了生育期女性、儿童、老年人及合并多种共病的患者。特殊人群的生物制剂选用需在疗效与安全性之间寻找最佳平衡点。4.1妊娠期与哺乳期女性疾病活动是导致不良妊娠结局（如早产、低出生体重儿）的最大风险。因此，孕期维持疾病缓解是首要任务。药物选择与胎盘转运：IgG1型单抗（如IFX、UST）在孕中晚期可通过新生儿Fc受体（FcRn）主动跨越胎盘，导致新生儿出生时体内存在较高浓度的药物。而ADA（IgG1）胎盘转运率相对较低，VDZ（IgG1）虽也有转运，但因肠道选择性，对新生儿全身免疫影响较小。在孕晚期（通常为孕30-32周），建议酌情停用IFX以减少新生儿药物暴露；而ADA可维持使用至孕36周左右。哺乳期用药：生物制剂分子量大，极少分泌至母乳中，且在婴儿胃肠道内会被降解破坏。因此，接受生物制剂治疗的母亲可正常哺乳，无需因用药中断母乳喂养。备孕期男性：使用抗TNF-α药物的男性患者无需停药，现有证据表明该药物不影响精子质量及妊娠结局。4.2儿童与青少年患者儿童IBD常表现为病情重、病变广、影响生长发育。治疗目标除黏膜愈合外，还需关注生长追赶。适应症与剂量：IFX和ADA已被批准用于儿童CD和UC。儿童体内药物清除率相对较高，因此按体重计算剂量时，往往需要比成人更高的公斤体重剂量（如IFX需10mg/kg或缩短给药间隔）以达到有效谷浓度。长期安全性警惕：儿童长期使用抗TNF-α药物需警惕潜在的生长发育阻碍及肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）风险（尤其是与硫唑嘌呤等嘌呤类似物联用时）。因此，儿童人群推荐生物制剂单药治疗，尽量避免与免疫抑制剂联用超过必要期限。4.3老年患者老年IBD患者常合并心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等，感染风险与肿瘤风险显著增加。肠道选择性优先：老年患者首选VDZ或UST，因其不引起全身免疫抑制，发生严重机会性感染（如结核播散、真菌感染）及诱发淋巴瘤的风险极低。抗TNF-α慎用：若老年患者必须使用抗TNF-α药物，需严格筛查潜伏结核（LTBI）及乙肝病毒（HBV）感染状态。且老年人心衰发生率高，需注意大剂量抗TNF-α药物可能加重心衰风险。4.4合并感染及肿瘤风险人群合并潜伏结核（LTBI）：所有需启动抗TNF-α治疗的患者，必须进行γ-干扰素释放试验（IGRA）及胸部CT筛查。若诊断为LTBI，需在抗结核预防性治疗启动至少3-4周后，方可使用抗TNF-α药物。而VDZ和UST对结核激活风险极低，是此类患者更安全的选择。合并乙肝（HBV）：对于HBsAg阳性者，无论使用何种生物制剂，均需联合核苷（酸）类药物进行抗病毒预防治疗，并定期监测HBV-DNA。既往恶性肿瘤史：对于有既往实体瘤已切除治愈的患者，VDZ因其肠道选择性被优先推荐。对于有血液系统肿瘤史或近期实体瘤未控制者，使用任何免疫调节性生物制剂均需联合肿瘤专科医生进行MDT评估。第五章生物制剂联合治疗与疗效评估5.1联合治疗的适用场景与风险在临床实践中，并非所有患者单用生物制剂即可达到深度缓解。对于初治即存在高危因素或生物制剂单药应答不佳者，可考虑生物制剂联合免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）治疗。获益：联合治疗可降低抗药物抗体（ADA）的产生率，提高生物制剂谷浓度，从而延长药物有效期。特别是在IFX治疗中，早期联合治疗被证实能显著提高黏膜愈合率。风险评估：联合治疗增加了免疫抑制深度，可能提升机会性感染（如EBV、CMV激活）及HSTCL等罕见并发症的风险。因此，联合治疗通常不作为常规首选，多用于具有高危复发风险、早期血清药物浓度偏低或单药继发失效的患者。若联合治疗1年后患者处于持续深度缓解状态，可考虑逐步减停免疫抑制剂，维持生物制剂单药治疗。5.2疗效评估体系定期、客观的疗效评估是调整生物制剂方案的基础。临床症状评估：采用CDAI（CD活动指数）或Mayo评分（UC），结合患者主观症状及生化指标（CRP、粪钙卫蛋白）进行动态监测。粪钙卫蛋白与内镜下炎症活动度高度相关，因其无创、便捷，已成为生物制剂疗效监测的首选生化标志物。内镜评估：治疗后6-9个月应进行内镜复查，评估是否达到黏膜愈合。CD采用SES-CD评分，UC采用Mayo内镜评分。若内镜下未见溃疡形成，即为达到内镜下缓解目标。影像学评估：对于CD患者，尤其是存在肠壁增厚或脓肿病史者，肠道超声（IUS）或腹部MRI/CTE是评估透壁炎症缓解及瘘管愈合的重要手段。第六章治疗药物监测（TDM）与药物转换策略TDM是指在生物制剂治疗过程中，通过测定血清药物谷浓度及抗药物抗体水平，指导临床优化治疗方案的过程。这是实现IBD精准医疗的核心环节。6.1主动TDM与被动TDM被动TDM：即在患者出现临床复发或生化指标异常时进行的TDM。此策略虽为临床常规应用，但往往存在滞后性，一旦抗体产生，药物失效，往往需要被动转换药物。主动TDM：在诱导期（如第14周）或维持期常规进行TDM，即使患者处于临床缓解状态。其目的在于及时发现亚治疗水平的谷浓度，在临床复发前调整给药剂量或缩短给药间隔，从而防患于未然。推荐在生物制剂治疗早期采用主动TDM策略。6.2基于TDM的干预策略当患者出现应答不良或复发时，TDM结果可指导以下决策：1.谷浓度达标且无抗体：提示疾病进展可能与药物无关，需重新评估疾病表型（如存在未发现的狭窄或感染），或考虑换用不同作用机制的药物。2.谷浓度偏低且无抗体：提示药物清除率过快，可增加单次剂量或缩短给药间隔。3.谷浓度偏低且存在抗体：提示免疫原性导致继发性失效。可在条件允许下加用免疫抑制剂以抑制抗体产生，或直接更换为另一种抗TNF-α药物。4.谷浓度高且无抗体：提示存在原发性失效，继续增加剂量无效，应果断更换作用机制不同的生物制剂。6.3生物制剂转换的时机与原则生物制剂间的转换分为同类内转换和跨类转换。同类内转换：如从IFX转换为ADA或CZP。适用于因抗药抗体导致的继发性失效，而对当前其他抗TNF-α药物尚应答可能的情况。跨类转换：如从抗TNF-α转换为VDZ或UST。适用于原发性失效、严重不良反应（如严重输液反应、感染不能控制）或多次同类内转换失败的患者。跨类转换时，应考虑不同药物起效时间差异，在过渡期可能需要桥接短期糖皮质激素以维持炎症控制。第七章生物制剂应用中的安全性监测与不良反应管理生物制剂整体安全性良好，但在实际应用中仍需警惕各类不良反应，建立完善的监测与处理流程。7.1输注反应与注射部位反应急性输注反应：主要见于IFX静脉输注，多发生在输注开始后1-2小时内，表现为发热、皮疹、胸闷、呼吸困难甚至过敏性休克。对于轻度反应，可减慢输注速度并给予抗组胺药；对于中重度反应，应立即停止输注，给予糖皮质激素及肾上腺素处理。预防方面，对于既往有轻度反应史者，可在输注前给予糖皮质激素预处理。迟发型超敏反应：在给药后数天出现，表现为关节痛、皮疹等，处理以对症抗过敏治疗为主。注射部位反应：多见于皮下注射制剂（如ADA、VDZ），通常轻微，无需停药，通过轮换注射部位、局部冷敷即可缓解。7.2感染相关性并发症感染是生物制剂治疗中最需关注的严重不良事件。结核感染：尤其是抗TNF-α药物，易导致潜伏结核复燃或继发结核播散。在治疗前必须完善IGRA及影像学筛查；治疗期间若出现疑似结核症状（如持续发热、咳嗽、盗汗），应立即停用生物制剂并启动抗结核治疗。真菌及机会性感染：组织胞浆菌、念珠菌等机会性真菌感染虽罕见但凶险。患者若出现不明原因发热或呼吸道症状，需高度警惕，必要时进行相应病原学检查并停药干预。病毒再激活：HBV与HCV感染患者用药期间需密切监测病毒载量。EBV与CMV在联合免疫抑制剂使用时易发生再激活，导致严重肠炎或淋巴增殖性疾病。7.3神经系统与恶性肿瘤风险神经系统脱髓鞘病变：抗TNF-α药物极少情况下可能诱发中枢或外周脱髓鞘病变（如多发性硬化、视神经炎、格林-巴利综合征）。若患者既往有脱髓鞘疾病史，应禁用抗TNF-α药物，改用VDZ或UST。一旦用药期间出现相关症状，应立即停药并请神经专科会诊。恶性肿瘤：总体而言，单用生物制剂增加实体瘤或淋巴瘤的证据不充分。但需警惕的是，长期联合使用抗TNF-α与嘌呤类似物可能增加HSTCL及非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的风险。因此，避免不必要的长期联合用药，并对老年及高危人群定期进行皮肤检查是必要的防范措施。第八章生物制剂的卫生经济学与个体化决策模型在追求临床疗效的同时，药物经济学及患者依从性是决定长期治疗能否落地的现实考量。8.1成本效益分析与生物类似药的应用目前，多种抗TNF-α生物类似药已在我国获批上市并进入医保目录。生物类似药在质量、安全性和有效性上与原研药具有高度相似性，大幅降低了患者的经济负担。在临床选用时，对于经济条件受限、需长期维持治疗的患者，生物类似药是合理且现实的选择。但在药物转换过程中，需注意从原研药转换为类似药可能带来的免疫原性波动，建议在转换后2-4周进行一次TDM评估，以确保疗效的连续性。8.2共同决策（SDM）模型的实施IBD生物制剂的选用不应是医生的独断，而应是医患共同参与的过程。医生需向患者清晰交代不同药物的疗效预期